PERINDOPRIL RATIOPHARM 8 MG tbl 7x8 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

cie obličiek). Dávka sa má zvyšovať iba vtedy, ak pacient predošlú (nižšiu) dávku dobre toleroval.

Úprava dávky pri poškodení funkcie obličiek
Dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má upraviť podľa klírensu kreatinínu (Cl_CR) (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1. Odporúčané dávkovanie pri poškodení funkcie obličiek.

Klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka
ClCR ≥ 60	4 mg/deň
30 < ClCR < 60	2 mg/deň
15 < ClCR < 30	2 mg každý druhý deň
Hemodialyzovaní pacienti, ClCR < 15*	2 mg v deň dialýzy

* Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Hemodialyzovaným pacientom sa má
dávka podávať po dialýze.

Úprava dávkovania pri poškodení funkcie pečene
U pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.4. a 5.2).

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)
Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov nebola stanovená a preto sa perindopril u tejto vekovej skupiny pacientov neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na perindopril, na ktorúkoľvek zložku alebo na akýkoľvek iný ACE inhibítor;
- angioedém v súvislosti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE v anamnéze;
- dedičný alebo idiopatický angioedém;
- druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilná choroba koronárnej artérie
Ak s v priebehu prvého mesiaca liečby perindoprilom objaví epizóda nestabilnej anginy pectoris (závažná alebo nie), pred pokračovaním v liečbe sa má starostlivo zvážiť miera úžitku voči riziku.

Hypotenzia
ACE inhibítory môžu spôsobiť náhly pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá
u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u
pacientov so zníženým objemom, napr. po liečbe diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave,
dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov, so závažnou renín-dependentnou hypertenziou
(pozri časť 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť jej vzniku je u pacientov s vážnejšími stupňami srdcového zlyhania, teda liečených vysokými dávkami slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek.
U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa začiatok liečby a úprava dávkovania majú starostlivo monitorovať (pozri časť 4.2 a 4.8). Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by výrazný pokles tlaku krvi mohol vyústiť do infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré sa dajú podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi zvýši po zväčšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, môže pri liečbe perindoprilom nastať ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky, alebo vysadenie perindoprilu.

Aortálna a mitrálna stenóza/hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so
stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory (ako je aortálna stenóza alebo
hypertrofická kardiomyopatia).

Poškodenie obličiek
V prípade poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má počiatočné
dávkovanie perindoprilu upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2) a následne podľa pacientovej odpovede na liečbu. U týchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí terapie ACE
inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V takejto situácii bolo zaznamenané
akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie
solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny hodnôt urey
v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je zvlášť
pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia,
je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov je potrebné liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a opatrne titrovať dávky. Vzhľadom na to, že liečba diuretikami môže napomáhať vzniku vyššie uvedených prejavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom sa má monitorovať funkcia obličiek.

U niektorých hypertonikov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo
k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak
bol perindopril podávaný súčasne s diuretikom. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo
vysadenie diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti

Boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie u pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných
membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu
dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva inej triedy.

Transplantácia obličiek
Nie sú skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek.

Precitlivenosť/angioedém
Boli hlásené zriedkavé prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu (pozri časť 4.8). Toto sa môže prejaviť kedykoľvek počas liečby. V takomto prípade sa musí perindopril okamžite vysadiť a má sa začať príslušné monitorovanie a pokračovať v ňom až do úplného vymiznutia symptómov.
V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upraví bez liečby, hoci sa antihistaminiká ukázali byť pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan
s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, okamžite treba poskytnúť akútnu liečbu. Tá môže
zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zachovanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod
starostlivým lekárskym dohľadom až do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyššie percento výskytu angioedému
u pacientov čiernej rasy než u príslušníkov iných rás.
Pacienti s anamnézou angioedému, nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi, môžu mať zvýšené
riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

Anafylaktické reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL) so síranom dextránu, vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa
predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie
Pacienti užívajúci ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. Hymenoptera venom) zažili anafylaktoidnéreakcie. U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným
vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto objavili znova.

Zlyhanie pečene
Užívanie ACE inhibítorov zriedkavo súviselo so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou
žltačkou a progredoval do fulminantnej pečeňovej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto
syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, je potrebné ukončiť podávanie ACE inhibítora a majú byť pod vhodným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia
Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich
ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa
neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou
u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu,
u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známe už existujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie. U pacientov s G-6PDH deficienciou sa sporadicky objavila hemolytická anémia.

Rasa
ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy než u iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný na zníženie tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov
s nízkou hladinou renínu u černošskej hypertenznej populácie.

Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je charakteristicky neproduktívny, trvalý a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa má brať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia
U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami
vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po
kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečbu treba vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa
vyskytne hypotenzia, považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné korigovať ju
zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia
Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi,
vrátane perindoprilu. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s poškodením funkcie obličiek, nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti užívajúci súbežne draslík šetriace
diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky, súvisiace so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súčasné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, odporúča sa pravidelne monitorovať hladiny draslíka v sére.

Diabetickí pacienti
U diabetických pacientov, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, sa musí počas
prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Lítium
Všeobecne sa kombinácia lítia a perindoprilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka
Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných
náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita a laktácia
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za esenciálne, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a pokiaľ je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká
U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže po
začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením príjmu tekutín a soli pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka
Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov
liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr.
spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka
môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa neodporúča kombinácia
perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.

Lítium
Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových
koncentrácii lítia a jeho toxicity. Súčasné použitie tiazidových diuretík môže zvyšovať riziko toxicity lítia a ešte viac zväčšiť už zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, je potrebné starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Nesteroidné antiflogistiká (NSA) vrátane kyseliny acetylsalycilovej ≥ 3 g/deň
Podávanie nesteroidných antiflogistík môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Okrem
toho NSA a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie renálnych funkcii. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže
vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, a to najmä u pacientov so zníženou renálnou funkciou (ako sú
starší alebo dehydratovaní pacienti).

Antihypertenzíva a vazodilatanciá
Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu,
perorálnych hypoglykemík) môže vyvolať zvýšenie účinku na zníženie glukózy v krvi s rizikom
hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa objavuje väčšinou počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, beta-blokátory, nitráty
Perindopril sa môže užívať spolu s acetylsalicylovou kyselinou (ak sa používa ako trombolytikum),
s trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.

Tricyklické antidepresíva/Antipsychotiká/Anestetiká
Súbežné podávanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie ACE inhibítorov sa v prvom trimestri gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je v druhom a tretom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, ale malé zvýšenie rizika aj tak nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri vyvoláva
fetotoxicitu (zníženie renálnych funkcií, oligohydramnion, spomalenie osifikácie lebky) a
neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii perindoprilom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory treba bedlivo pozorovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do materského mlieka. Preto sa dojčiacim ženám neodporúča
perindopril užívať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov je potrebné pamätať na to, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa nasledovnej frekvencie:
veľmi časté (³1/10);
časté (³1/100, <1/10);
menej časté (³1/1000, <1/100);
zriedkavé (³1/10000, <1/1000);
veľmi zriedkavé (<1/10000),
neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Môžu sa vyskytnúť zvýšené hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére a hyperkaliémia, ktoré sú
reverzibilné po prerušení liečby, najmä u pacientov s renálnou insuficienciou, závažným srdcovým
zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zriedkavo bolo zaznamenané zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a sérového bilirubínu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou.
Veľmi zriedkavé: arytmia, angina pectoris, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda,
pravdepodobne sekundárne v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri
časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé: zníženie hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia/neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie. U pacientov s vrodenou deficienciou G-6PDH boli zaznamenané sporadické prípady hemolytickej anémie (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesti hlavy, závraty, vertigo, parestézie.
Veľmi zriedkavé: zmätenosť.

Poruchy oka:
Časté: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:
Časté: tinnitus.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: kašeľ, dýchavičnosť.
Menej časté: bronchospazmus.
Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, dyspepsia, hnačka a zápcha.
Menej časté: sucho v ústach.
Veľmi zriedkavé: pankreatitída.

Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté: renálna insuficiencia'
Veľmi zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážka, pruritus.
Menej časté: angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri
časť 4.4).
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: svalové kŕče.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: asténia.
Menej časté: diaforéza.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: impotencia.

Psychické poruchy:
Menej časté: poruchy nálady alebo spánku.

Klinické štúdie
Počas náhodne vybranej časti štúdie EUROPA sa zaznamenávali iba závažné nežiaduce účinky. Niekoľko pacientov malo skúsenosť so závažným nežiaducim účinkom: 16 (0,3 %) z 6 122 pacientov, ktorým bol podávaný perindopril a 12 (0,2 %) z 6 107 pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
U pacientov liečených perindoprilom sa hypotenzia vyskytla u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhla srdcová zástava u 1 pacienta. Viacero pacientov bolo vyradených zo štúdie pre kašeľ, hypotenziu alebo intoleranciu na perindopril ako tomu bolo v skupine s placebom (6,0 % vs. 2,1 %, n=366 vs. n=129).

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii len obmedzené údaje. Potenciálne symptómy súvisiace
s predávkovaním ACE inhibítormi zahŕňajú hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie
obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závraty, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania: podanie fyziologického roztoku intravenóznou infúziou. Ak sa objaví hypotenzia, pacienta treba dať do polohy ležmo s podoprenými dolnými končatinami (protišoková poloha). Ak sú dostupné, treba zvážiť liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril a perindoprilát je možné odstrániť zo systémového krvného obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4.). Liečba kardiostimulátorom sa odporúča pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite sa majú monitorovať životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácia kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, samotné.
ATC skupina: C09AA04.

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II ako aj degradáciu vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II
v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby
uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE
zvyšuje aktivitu obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému v tkanivách (a tým aj k
aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE
inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ).
Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie (miernej, stredne ťažkej, ťažkej). Spôsobuje
zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji. Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez účinku na srdcovú frekvenciu.
Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne
nemení.
Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednej dávky a pretrváva
najmenej 24 hodín: zostatkový účinok predstavuje približne 87 – 100 % účinku v čase
maximálnej účinnosti.
K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne
v priebehu jedného mesiaca. Antihypertenzívna účinnosť pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.
U ľudí boli potvrdené vazodilačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média/lúmen malých artérií.
Kombinovaná liečba dosahuje aditívny synergizmus antihypertenzívnych účinkov tiazidových diuretík a perindoprilu. Táto kombinácia znižuje riziko hypokaliémie objavujúcej sa ako nežiaduci účinok diuretickej liečby.

Pacienti so stabilnou chorobou koronárnej artérie
Štúdia EUROPA bola multicentrálna, medzinárodná, randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná klinická skúška trvajúca 4 roky.
Dvanásťtisíc dvesto osemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo náhodne rozdelených, aby užívali perindopril 8 mg (n = 6110) alebo placebo (n = 6108).
U skúmanej populácie sa potvrdila choroba koronárnej artérie bez dôkazu klinického zlyhania srdca. Celkovo 90 % pacientov prekonalo infarkt myokardu a/alebo revaskularizáciu. Väčšina pacientov počas štúdie bola liečená aj konvenčnou terapiou, vrátane antiagregačných látok, hypolipidemík a beta-blokátorov. Hlavným kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej úmrtnosti, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zástava srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg raz denne viedla k výraznému zníženiu absolútneho rizika s výsledným ukazovateľom 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).
U pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie bola v primárnom koncovom bode v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie o 2,2 %, zodpovedajúce RRR 22,4 % (95 %CI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa perindopril absorbuje rýchlo. Maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne
v priebehu 1 hodiny. Biologická dostupnosť je v priemere 65 až 70 %.
Približne 20 % celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na aktívny metabolit perindoprilát. Okrem neho sa formuje ďalších päť neaktívnych metabolitov perindoprilu. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna koncentrácia perindoprilátu v plazme sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Požitie jedla znižuje premenu perindoprilu na perindoprilát a tým aj biologickú dostupnosť. Preto sa musí denná dávka perindoprilu užiť jednorazovo, pred ranným jedlom. Distribučný objem je približne 0,2 l/kg pre nenaviazaný perindoprilát. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín-konvertujúci enzým je menšia než 30 %), avšak závisí od koncentrácie. Perindoprilát sa vylučuje močom. Polčas nenaviazanej cirkulujúcej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na angiotenzín-konvertujúci enzým vedie k „efektívnemu” eliminačnému polčasu 25 hodín. Počas opakovaného dávkovania sa dosiahnu farmakokinetické podmienky rovnovážneho stavu počas 4 dní.
Po opakovanom podaní sa nezistila kumulácia perindoprilu v organizme.
Eliminácia perindoprilátu je u starších pacientov znížená, rovnako ako u pacientov so srdcovým
zlyhaním alebo zlyhaním obličiek. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii je vhodná v závislosti
od stupňa poškodenia (podľa klírensu kreatinínu).
Perindoprilát možno z cirkulácie odstrániť dialýzou; jeho klírens je 70 ml/min. Farmakokinetické vlastnosti perindoprilu sú modifikované pri cirhóze pečene: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného aktívneho perindoprilátu sa nemení a preto nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky
s reverzibilným poškodením.
Mutagenita sa v in vitro alebo in vivo štúdiách nepozorovala.
Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nezistili žiadne
známky embryotoxicity alebo teratogenity. Napriek tomu sa pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupiny potvrdilo, že majú nežiaduci vplyv na neskoré štádiá vývoja plodu. U hlodavcov a králikov vedú tieto účinky k úmrtiu plodu a dedičným abnormalitám (renálne lézie), ako aj k zvýšeniu perinatálnej a postnatálnej mortality.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hydrogénuhličitan sodný
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC/Al) so 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0613/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2008