NUCALA 100 MG INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 3 (3x1)x1 ml/100 mg (striek.inj.napl.skl. - multibal.)

Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri EGPA

V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa
vyskytli systémové (alergické a nealergické) reakcie 6 % v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a 1 % v skupine s placebom. Systémové alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 4 % pacientov v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u 1 % pacientov v skupine s placebom. Systémové nealergické reakcie (angioedém) boli hlásené u 1 (1 %) pacienta v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u žiadneho z pacientov v skupine s placebom.

Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri HES

V 32-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bola u 1 pacienta (2 %) hlásená systémová (iná) reakcia
v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg (multifokálna kožná reakcia) a u žiadneho z pacientov
v skupine s placebom.

Lokálne reakcie v mieste vpichu

Ťažká eozinofílnáastma

V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu 8 %
pri subkutánnej 100 mg dávke mepolizumabu a 3 % pri placebe. Všetky tieto nežiaduce udalosti boli nezávažné, mali miernu až stredne závažnú intenzitu a väčšina z nich odznela v priebehu niekoľkých dní. Lokálne reakcie v mieste vpichu sa vyskytovali hlavne na začiatku liečby a v období, v ktorom sa podali prvé 3 injekcie, pričom pri ďalších injekciách bol ich výskyt nižší. Najčastejšie prejavy hlásené pri týchto nežiaducich udalostiach zahŕňali bolesť, erytém, opuch, svrbenie a pocit pálenia.

CRSwNP

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. erytém, pruritus)
u 2 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 100 mg v porovnaní s < 1 % u pacientov dostávajúcich placebo.

EGPA

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. bolesť, erytém,
opuch) v miere 15 % u pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní s 13 % u pacientov dostávajúcich placebo.

HES

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. pálenie, svrbenie)
v miere 7 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní so 4 % u pacientov dostávajúcich placebo.

Pediatrická populácia

Ťažkáeozinofilnáastma

Tridsaťsedem dospievajúcich (12- až 17-ročných) bolo zaradených do štyroch placebom
kontrolovaných štúdií (25 z nich bolo liečených intravenózne alebo subkutánne podávaným mepolizumabom) trvajúcich 24 až 52 týždňov. Tridsiatimšiestim pediatrickým pacientom
(6- až 11-ročným) bol mepolizumab podávaný subkutánne v otvorenej štúdii počas 12 týždňov.
Po prerušení liečby trvajúcom 8 týždňov bol 30 z týchto pacientov mepolizumab podávaný počas ďalších 52 týždňov. Bezpečnostný profil bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých. Nezistili sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

HE S

Štyria dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov boli zaradení do placebom kontrolovanej štúdie 200622,
počas 32 týždňov jeden dospievajúci dostával 300 mg mepolizumabu a 3 dospievajúci dostávali placebo. Všetci 4 dospievajúci pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203 (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinickom skúšaní boli pacientom s eozinofilným ochorením intravenózne podané jednorazové dávky do 1 500 mg bez toho, že by spôsobili prejavy toxicity súvisiacej s dávkou.

Špecifická liečba predávkovania mepolizumabom nie je k dispozícii. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové lieky
na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, ATC kód: R03DX09.

Mechanizmus účinku

Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG1, kappa), ktorá s vysokou afinitou
a špecificitou cielene pôsobí na ľudský interleukín-5 (IL-5). IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za rast a diferenciáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie eozinofilov. Mepolizumab v nanomolárnej koncentrácii účinne inhibuje biologickú aktivitu IL-5 blokovaním väzby IL-5 na alfa reťazec receptorového komplexu pre IL-5 exprimovaný na bunkovom povrchu eozinofilov, a tým inhibuje signalizáciu IL-5, znižuje produkciu eozinofilov a skracuje ich prežívanie.

Farmakodynamické účinky

Ťažkáeozinofilnáastma

U pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (dospelí/dospievajúci) sa po 100 mg dávke,
podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov, počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 290 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 40 buniek/µl v 32. týždni
(n = 182), čo predstavuje 84 % zníženie v porovnaní s placebom.
Takáto miera zníženia počtu eozinofilov v krvi sa udržala u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka)
v otvorených predĺžených štúdiách.

U detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov, sa počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 306 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 16) na 48 buniek/µl
v 52. týždni (n = 15), po podávaní 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), čo predstavuje
85 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom, a z geometrického priemeru počtu
331 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 44 buniek/µl v 52. týždni (n = 10), po podávaní 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg), čo predstavuje 87 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom. U dospelých, dospievajúcich a u detí sa takáto miera zníženia pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

CRSwNP

U pacientov s CRSwNP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za
4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu
390 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 206) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 126), čo predstavuje
83 % zníženie geometrického priemeru v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby a udržala sa počas celého 52-týždňového obdobia liečby.

EGPA

U pacientov s EGPA sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne
počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 177 pri zaradení do štúdie (n = 68) na 38 buniek/µl v 52. týždni (n = 64). V porovnaní s placebom bolo pozorované
zníženie geometrického priemeru o 83 % a takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

HES

U pacientov s HES (dospelých/dospievajúcich) sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej
subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov počet eozinofilov v krvi znižoval v priebehu
2 týždňov od začiatku liečby. V 32. týždni bol počet eozinofilov v krvi znížený z geometrického priemeru počtu 1 460 pri zaradení do štúdie (n = 54) na 70 buniek/µl (n = 48) a v porovnaní
s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 92 %. Takáto miera zníženia sa udržala počas ďalších 20 týždňov u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v otvorenej predĺženej štúdii.

Imunogenicita

Ťažkáeozinofilnáastma,CRSwNP,EGPA aHES

U pacientov sa môžu po liečbe vytvoriť protilátky proti mepolizumabu, čo je v zhode s potenciálne
imunogénnymi vlastnosťami terapeutických proteínov a peptidov. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 15 z 260 (6 %) dospelých a dospievajúcich s ťažkou eozinofilnou astmou
liečených subkutánne podávanou 100 mg dávkou, u 6 zo 196 (3 %) dospelých s CRSwNP liečených
subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 1 zo 68 (< 2 %) dospelých s EGPA liečených subkutánne
podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu a u 1 z 53 (2 %) dospelých a dospievajúcich s HES liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu.
Profil imunogenicity mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998)
liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) alebo u pacientov s HES (n = 102)
liečených počas 20 týždňov v otvorených predĺžených štúdiách bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval
v placebom kontrolovaných štúdiách.
U 2 z 35 (6 %) detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa
po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky
(pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu počas úvodnej krátkodobej fázy štúdie. U žiadnych detí sa nezistili protilátky proti mepolizumabu počas dlhodobej fázy štúdie.

Neutralizačné protilátky sa zistili u jedného dospelého pacienta s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a u žiadneho z pacientov s CRSwNP, EGPA alebo HES. U väčšiny pacientov nemali protilátky proti mepolizumabu rozpoznateľný vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku mepolizumabu a nepreukázala sa korelácia medzi titrami protilátok a zmenou hladiny eozinofilov
v krvi.

Klinická účinnosť

Ťažkáeozinofilnáastma

Účinnosť mepolizumabu v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou
astmou sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s paralelným usporiadaním skupín, ktoré trvali 24 až 52 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších. Boli to
pacienti, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (aspoň dve závažné exacerbácie v predchádzajúcich
12 mesiacoch) počas súčasnej štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov (ICS) s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti odkázaní na užívanie
systémových kortikosteroidov. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty
beta2-adrenergných receptorov (LABA), modifikátory leukotriénov, dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy (OCS).

Do dvoch štúdií zameraných na exacerbácie, MEA112997 a MEA115588, bolo zaradených celkovo
1 192 pacientov, 60 % z nich tvorili ženy, pričom priemerný vek pacientov bol 49 rokov (rozmedzie
12 - 82 rokov). Percentuálny podiel pacientov na udržiavacej liečbe OCS bol 31 % v prvej
z uvedených štúdií a 24 % v druhej. Pacienti museli prekonať dve alebo viacej závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi v predchádzajúcich
12 mesiacoch, a pri zaradení do štúdie museli mať znížené pľúcne funkcie (hodnota FEV1
pred podaním bronchodilatancia < 80 % referenčnej hodnoty u dospelých a < 90 % referenčnej
hodnoty u dospievajúcich). Priemerný počet exacerbácii v prechádzajúcom roku bol 3,6 a priemerná hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia bola 60 % referenčnej hodnoty. Počas týchto štúdií pacienti pokračovali v užívaní už nasadených liekov proti astme.

Do štúdie MEA115575 overujúcej možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov
(tzv. kortikosteroidy šetriaci efekt) bolo zaradených celkovo 135 pacientov (55 % z nich tvorili ženy; priemerný vek pacientov bol 50 rokov), ktorí boli denne liečení OCS (5 - 35 mg denne) a vysokými dávkami ICS s ďalším liekom na udržiavaciu liečbu.

Štúdia MEA112997 (DREAM) stanovujúca optimálnu účinnúdávku

V štúdii MEA112997, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná,
multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá trvala 52 týždňov u 616 pacientov
s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, liečba mepolizumabom v porovnaní s placebom významne znížila výskyt klinicky závažných exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti), keď sa podával intravenózne v dávkach 75 mg, 250 mg alebo 750 mg (pozri tabuľku 1).

T abuľka 1: Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií v 52. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT)

	Intravenózne podávaný mepolizumab			Placebo
	75 mg n = 153	250 mg n = 152	750 mg n = 156	n = 155
Výskyt exacerbácií/rok	1,24	1,46	1,15	2,40
Percentuálne zníženie	48 %	39 %	52 %
Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61(0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
p-hodnota	< 0,001	< 0,001	< 0,001	-

Štúdia M EA 115588 (M E N SA) zameraná n a zníženie výskytu exacerbácií

Štúdia MEA115588 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická
štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť mepolizumabu ako prídavnej liečby u 576 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom
eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii
alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov.

Pacientom bol podávaný mepolizumab v dávke 100 mg subkutánne, mepolizumab v dávke 75 mg intravenózne alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií astmy. Zníženie frekvencie ich výskytu v oboch liečebných skupinách s mepolizumabom v porovnaní s placebom bolo štatisticky významné (p < 0,001). V tabuľke 2 sú uvedené výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný buď mepolizumab, alebo placebo.

Tabuľka 2: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v 32. týždni
v populácii všetkých randomizovaných pacientov (MEA115588)

	Mepolizumab (100 mg s.c.) N = 194	Placebo N = 191
Primárny cieľový ukazovateľ
Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií
Výskyt exacerbácií za rok	0,83	1,74
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	53 % 0,47 (0,35; 0,64)	-
p-hodnota	< 0,001
Sekundárne cieľové ukazovatele
Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizácie/návštevy pohotovosti
Výskyt exacerbácií za rok	0,08	0,20
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	61 % 0,39 (0,18; 0,83)	-
p-hodnota	0,015
Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu
Výskyt exacerbácií za rok	0,03	0,10
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	69 % 0,31 (0,11; 0,91)	-
p-hodnota	0,034

	Mepolizumab (100 mg s.c.) N = 194	Placebo N = 191
H odnota FEV 1 ( m l ) pred podaním bronchodilatancia v 32. týždni
Východisková hodnota (štandardná odchýlka [standard deviation, SD])	1 730 (659)	1 860 (631)
Priemerná zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou (štandardná chyba [standard error, SE])	183 (31)	86 (31)
Rozdiel (mepolizumab vs. placebo)	98
95 % IS	(11; 184)
p-hodnota	0,028
D otazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) v 32. týždni
Východiskové skóre (SD)	47,9 (19,5)	46,9 (19,8)
Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Rozdiel (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95 % IS	(-10,2; -3,8)
p-hodnota	< 0,001

Z níženie výskytu exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi

V tabuľke 3 sú uvedené výsledky kombinovanej analýzy dvoch štúdií zameraných na exacerbácie
(MEA112997 a MEA115588) podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi. Výskyt exacerbácií
v skupine s placebom sa zvyšoval so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi. Zníženie výskytu exacerbácií pri liečbe mepolizumabom bolo väčšie u pacientov s vyšším počtom eozinofilov v krvi.

Mepolizumab 75 mg i.v./100 mg s.c. N = 538 Placebo N = 346 MEA112997 + MEA115588 < 150 buniek/µl n 123 66 Výskyt exacerbácií za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150 až < 300 buniek/µl n 139 86 Výskyt exacerbácií za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300 až < 500 buniek/µl n 109 76 Výskyt exacerbácií za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,62 (0,41; 0,93) --- ≥ 500 buniek/µl n 162 116 Výskyt exacerbácií za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,27 (0,19; 0,37) ---

T abuľka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky závažných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou

































Štúdia M EA 115575 ( SIRIUS) overujúca m ožnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov

Štúdia MEA115575 hodnotila vplyv mepolizumabu v dávke 100 mg subkutánne na zníženie potreby
perorálnych kortikosteroidov (OCS) užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy
u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Pacienti mali počet eozinofilov v periférnej krvi ≥ 150 buniek/μl pri zaradení do štúdie alebo mali počet eozinofilov v periférnej
krvi ≥ 300 buniek/μl v priebehu 12 mesiacov pred skríningom. Pacientom sa podával buď
mepolizumab, alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas obdobia liečby. Počas tejto štúdie pacienti pokračovali v užívaní nasadených liekov na astmu s výnimkou dávky OCS, ktorá im bola znížená každé 4 týždne počas fázy znižovania dávky OCS (4. - 20. týždeň), pokiaľ bola zachovaná kontrola astmy.

Do štúdie bolo zaradených celkovo 135 pacientov: priemerný vek bol 50 rokov, 55 % pacientov tvorili ženy a 48 % pacientov bolo liečených perorálnymi kortikosteroidmi aspoň 5 rokov. Priemerná dávka ekvivalentu prednizónu užívaná pri zaradení do štúdie bola približne 13 mg denne.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percentuálne zníženie dennej dávky OCS (20. - 24. týždeň)
za súčasného udržania kontroly astmy podľa definovaných kategórií znižovania dávky (pozri tabuľku 4). Vopred definované kategórie zahŕňali percentuálne zníženia pohybujúce sa
od 90 % až 100 % zníženia po žiadne zníženie dávky prednizónu od skončenia fázy optimalizácie dávky. Rozdiel zistený pri porovnaní mepolizumabu a placeba bol štatisticky významný (p = 0,008).

T abuľka 4: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v MEA115575

	ITT populácia
	Mepolizumab 100 mg (subkutánne) N = 69	Placebo N = 66
P rimárny cieľový ukazovateľ
P ercentuálne zníženie dávky OCS v porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (20. - 24. týždeň)
90 % - 100 % 75 % - < 90 % 50 % - < 75 % > 0 % - < 50 % Bez zníženia dávky OCS/ nedostatočná kontrola astmy/predčasné ukončenie liečby	16 (23 %) 12 (17 %) 9 (13 %) 7 (10 %) 25 (36 %)	7 (11 %) 5 (8 %) 10 (15 %) 7 (11 %) 37 (56 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	2,39 (1,25; 4,56)
p-hodnota	0,008
Sekundárne cieľové ukazovatele (20. - 24. týždeň)
Zníženie dennej dávky OCS na 0 mg/deň	10 (14 %)	5 (8 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	1,67 (0,49; 5,75)
p-hodnota	0,414
Zníženie dennej dávky OCS na ≤ 5 mg/deň	37 (54 %)	21 (32 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	2,45 (1,12; 5,37)
p-hodnota	0,025
Medián % zníženia dennej dávky v porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (95 % IS)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Medián rozdielu (95 % IS)	-30,0 (-66,7; 0,0)
p-hodnota	0,007

O t vorené p r edĺžené š t údie u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou MEA115666
( COLU M BA ) , MEA115661(COSMOS)a201312(COSMEX)

Profil dlhodobej účinnosti mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou
(n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených predĺžených štúdiách MEA115666, MEA115661 a 201312 sa vo všeobecnosti zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v 3 placebom kontrolovaných štúdiách.

Chronická rinosinusitídasnazálnymipolypmi(CRSwNP)

Štúdia 205687 (SYNAPSE) bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 407 pacientov vo veku 18 rokov a starších s CRSwNP. Pacienti zaradení do štúdie museli mať skóre príznakov nazálnej obštrukcie VAS (vizuálnej analógovej stupnice) > 5 z maximálneho skóre 10, celkové skóre príznakov VAS > 7 z maximálneho skóre 10 a endoskopické skóre bilaterálnych NP ≥ 5 z maximálneho skóre 8 (s minimálnym skóre 2
v každej nosovej dutine). Pacienti museli tiež mať v anamnéze aspoň jeden predošlý chirurgický zákrok pre nazálne polypy v predchádzajúcich 10 rokoch.

Kľúčové východiskové charakteristiky zahŕňali priemer celkového endoskopického skóre NP (SD) 5,5 (1,29), priemer skóre nazálnej obštrukcie VAS (SD) 9,0 (0,83), priemer celkového skóre VAS príznakov (SD) 9,1 (0,74), priemer skóre straty čuchu VAS (SD) 9,7 (0,72) a priemer sino-nazálneho záverečného testu (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) (SD) 64,1 (18,32). Geometrický priemer počtu eozinofilov bol 390 buniek/µl (95 % IS: 360;420). Navyše 27 % pacientov malo kyselinou acetylsalicylovou exacerbované respiračné ochorenie (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) s 48 % pacientov malo najmenej 1 cyklus liečby OCS na CRSwNP v predchádzajúcich 12 mesiacoch.

Pacienti dostávali dávku 100 mg mepolizumabu alebo placeba, podávanú subkutánne jedenkrát za
4 týždne navyše k základnej intranazálnej liečbe kortikosteroidmi.

Spoločnými primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena celkového endoskopického skóre NP v 52. týždni oproti východiskovým hodnotám a zmena priemerného skóre nazálnej obštrukcie VAS oproti východiskovým hodnotám v 49.-52. týždni. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého chirurgického zákroku pre NP do 52. týždňa (chirurgický zákrok bol definovaný ako akýkoľvek postup zahŕňajúci použitie nástrojov, ktorého výsledkom je rez a odstránenie tkaniva
[napr. polypektómia] v nosovej dutine). Pacienti, ktorí dostávali mepolizumab, mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie (pokles) v celkovom endoskopickom skóre NP v 52. týždni
a v skóre nazálnej obštrukcie VAS v 49.-52. týždni a všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné v prospech mepolizumabu (pozri tabuľku 5 a obrázok 1).

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov (v populácii všetkých randomizovaných pacientov)

	Placebo (N = 201)	Mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206)
Spoločný primárny cieľový ukazovateľ
Celkové endoskopické skóre v 52. týždni a
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 1-bodové zlepšenie, n (%)	6,0 (0; 8) 0,0 57 (28)	5,0 (2; 8) -1,0 < 0,001 -0,73 (-1,11; -0;34) 104 (50)
≥ 2-bodové zlepšenie, n (%)	26 (13)	74 (36)
Skóre nazálnej obštrukcie VAS (49. až 52. týždeň) a
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c > 1-bodové zlepšenie, n (%) ≥ 3-bodové zlepšenie, n (%) d	9,14 (5,31; 10,00) -0,82 100 (50) 73 (36)	9,01 (6,54; 10,00) -4,41 < 0,001 -3,14 (-4,09; -2,18) 146 (71) 124 (60)
Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ
Čas do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy
Osoby podstupujúce chirurgický zákrok	46 (23)	18 (9)
Pomer rizika (mepolizumab/placebo) (95 % IS) e		0,43 (0,25; 0,76)
p-hodnota e		0,003
Iné sekundárne cieľové ukazovatele
Celkové skóre VAS (49.-52. týždeň) a
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 2,5-bodové zlepšenie (%) f	9,20 (7,21; 10,00) -0,90 40	9,12 (7,17; 10,00) -4,48 < 0,001 -3,18 (-4,10; -2,26) 64

SNOT-22 celkové skóre v 52. týždni a, g
n Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 28-bodové zlepšenie (%) f	198 64,0 (19; 110) -14,0 32	205 64,0 (17; 105) -30,0 < 0,001 -16,49 (-23,57; -9,42) 54
Pacienti vyžadujúci systémové kortikosteroidy na nazálne polypy do 52. týždňa
Počet pacientov s ≥ 1 cyklom liečby Pomer šancí oproti placebu (95 % IS) h p-hodnota h	74 (37)	52 (25) 0,58 (0,36; 0,92) 0,020
K ombinované skóre VAS – nazálne príznaky (49.-52. týždeň) a, i
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 2-bodové zlepšenie (%) f	9,18 (6,03; 10,00) -0,89 40	9,11 (4,91; 10,00) -3,96 < 0,001 -2,68 (-3,44; -1,91) 66
Skóre straty čuchu VAS (49.-52. týždeň) a
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 3-bodové zlepšenie (%) f	9,97 (6,69; 10,00) 0,00 19	9,97 (0,94; 10,00) -0,53 < 0,001 -0,37 (-0,65; -0,08) 36

a Pacientom s nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou pred prehliadkou bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou. Tím, ktorí odstúpili
od štúdie bez nazálneho chirurgického zákroku/sinuplastiky, bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred vyradením zo štúdie.
b Na základe Wilcoxonovho rank-sum testu.
c Kvantil regresie s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového skóre a log(e)
východiskového počtu eozinofilov v krvi.
d V tomto hodnotení bolo ako významná zmena stanovené trojbodové zlepšenie nazálnej obštrukcie
VAS u individuálneho pacienta.
e Odhad podľa Coxovho modelu proporcionálnych rizík s kovariantmi liečebnej skupiny,
geografickej oblasti, východiskového celkového endoskopického skóre (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS, log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi a počtu predošlých chirurgických zákrokov (1, 2, > 2 podľa poradia).
f V tomto hodnotení bola hranica zlepšenia stanovená ako významná zmena uindividuálneho pacienta.
g Zlepšenie pozorované vo všetkých 6 oblastiach príznakov a vplyvu spojených s CRSwNP.
h Analýza pomocou logistického regresného modelu s kovariantmi liečebnej skupiny,
geografickej oblasti, počtu liečebných cyklov OCS na NP v predchádzajúcich 12 mesiacoch (0, 1,
> 1 podľa poradia), východiskového celkového endoskopického skóre nazálnych polypov (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi.
i Kombinované skóre nazálnej obštrukcie VAS, exsudácie z nosa, zahlienenia v hrdle a straty čuchu.

Čas do prvéhochirurgickéhozákrokupreNP

Počas 52-týždňového liečebného obdobia mali pacienti v skupine s mepolizumabom nižšiu
pravdepodobnosť podstúpenia chirurgického zákroku pre NP ako pacienti v skupine s placebom. Riziko chirurgického zákroku počas liečebného obdobia bolo významne nižšie o 57 % u pacientov
liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (pomer rizika: 0,43; 95 % IS 0,25; 0,76;
p = 0,003).

O brázok 1: Kaplanova Meierova krivka času do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy

Pra vde pod obn osť uda lost i (%)

placebo (N = 201)
mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206)

Number at risk





Čas do udalosti (týždne)

Post-hoc analýza podielu pacientov s chirurgickým zákrokom ukázala 61 % zníženie šance na chirurgický zákrok oproti placebu (OR: 0,39; 95% IS: 0,21; 0,72; p = 0,003).

Pacienti s CRSwNP s komorbidnou astmou


Placebo
100 mg s.c.

U 289 (71 %) pacientov s komorbidnou astmou vopred špecifikované analýzy ukázali zlepšenie
v spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii u pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg v porovnaní s placebom. Okrem toho bolo
u týchto pacientov, ktorým bol podávaný mepolizumab 100 mg, pomocou dotazníka o kontrole astmy
(the Asthma Control Questionnaire, ACQ 5), pozorované výraznejšie zlepšenie v kontrole astmy
v porovnaní s placebom v 52. týždni oproti východiskovému stavu (medián zmeny [Q1, Q3] -0,80 [-
2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20], v uvedenom poradí).

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)

MEA115921 bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia,
ktorá hodnotila 136 dospelých pacientov s EGPA, ktorí mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie v
anamnéze a ktorí dostávali stabilnú perorálnu liečbu kortikosteroidmi (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu) so stabilnou imunosupresívnou liečbou alebo bez nej (okrem cyklofosfamidu). Ďalšia základná štandardná liečebná starostlivosť bola počas štúdie dovolená. Päťdesiattri percent (n = 72) dostávalo súbežne aj stabilnú imunosupresívnu liečbu. Pacienti s EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli vylúčení zo štúdie MEA115921.
Pacienti dostávali buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávanú subkutánne jedenkrát za 4 týždne navyše k ich základnej liečbe prednizolónom/prednizónom s imunosupresívnou liečbou alebo bez nej. Dávka OCS bola postupne znižovaná podľa uváženia skúšajúceho.

Remisia

Spoločné primárne cieľové ukazovatele boli celková indukcia remisie definovaná ako Birminghamovo
skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 a dávka

prednizolónu/prednizónu ≤ 4 mg/deň a pomer pacientov v remisii v oboch 36. aj 48. týždni liečby. BVAS = 0 predstavuje stav bez aktívnej vaskulitídy.

V porovnaní s placebom, pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie. Navyše, v porovnaní s placebom, významne vyšší pomer pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg dosiahol remisiu v oboch 36. aj 48. týždni (tabuľka 6).

Pre oba spoločné primárne cieľové ukazovatele v porovnaní s placebom bol priaznivý účinok pozorovaný po liečbe mepolizumabom v dávke 300 mg prítomný bez ohľadu na to, či pacient dostával okrem základnej liečby kortikosteroidom imunosupresívnu liečbu.

Použitím definície remisie pre účely sekundárneho cieľového ukazovateľa BVAS = 0
a prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg tiež dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie (p < 0,001) a vyšší pomer pacientov bol v remisii
v oboch 36. aj 48. týždni (p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Tabuľka 6: Analýza spoločných primárnych cieľových ukazovateľov

	Počet (%) pacientov
	Placebo N = 68	Mepolizumab 300 mg N = 68
Kumulatívne trvanie remisie viac ako 52 týždňov
0 > 0 až < 12 týždňov 12 až < 24 týždňov 24 až < 36 týždňov ≥ 36 týždňov	55 (81) 8 (12) 3 (4) 0 2 (3)	32 (47) 8 (12) 9 (13) 10 (15) 9 (13)
Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 95 % IS p-value	--- ---	5,91 2,68; 13,03 < 0,001
Pacienti v remisii v 36. a 48. týždni	2 (3)	22 (32)
Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 95 % IS p-hodnota	--- ---	16,74 3,61; 77,56 < 0,001

Pomer šancí > 1 v prospech mepolizumabu. Remisia: BVAS = 0 a dávka OCS ≤ 4mg/deň.

Relaps

V porovnaní s placebom bol čas do prvého relapsu významne dlhší u pacientov dostávajúcich
mepolizumab 300 mg (p < 0,001). Navyše pacienti dostávajúci mepolizumab mali 50 % zníženie ročnej miery relapsov v porovnaní s placebom: 1,14 vs 2,27 v uvedenom poradí.

Zníženie dávok perorálnych kortikosteroidov

Pacienti liečení mepolizumabom mali významne nižší denný priemer OCS počas 48. - 52. týždňa
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Počas 48. až 52. týždňa dosiahlo 59 % pacientov liečených mepolizumabom priemernú dennú dávku OCS ≤ 7,5 mg a 44 % dávku ≤ 4 mg, v porovnaní
s 33 % a 7 % v skupine s placebom. 18 % pacientov v skupine s mepolizumabom bolo schopných
postupne úplne vysadiť OCS v porovnaní s 3 % v skupine s placebom.

Dotazník okontroleastmy– 6(AsthmaControlQuestionnaire  – 6,ACQ– 6)

Pacienti liečení mepolizumabom mali významné zlepšenia v priemernom skóre ACQ 6 počas týždňov
49 – 52 v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

H ypereozinofilný   syndróm   ( HE S)

Štúdia 200622 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 32-týždňová štúdia,
ktorá hodnotila 108 pacientov≥ 12 rokov s HES. Pacienti dostávali ako doplnkovú terapiu k liečbe HES buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávané subkutánne jedenkrát za 4 týždne. V štúdii 200622 HES liečba zahŕňala OCS, imunosupresívnu, cytotoxickú liečbu alebo iné symptomatické liečby v súvislosti s HES, ako napríklad omeprazol, a ďalšie.
U pacientov zaradených do štúdie sa vyskytli najmenej dve vzplanutia HES v predchádzajúcich
12 mesiacoch a mali počas skríningu počet eozinofilov v krvi ≥ 1 000 buniek/µl. Pacienti s pozitivitou kinázy FIP1L1-PDGFRα boli vylúčení zo štúdie.
Primárny cieľový ukazovateľ štúdie 200622 bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 32-týždňového liečebného obdobia. Vzplanutie HES bolo definované ako zhoršenie klinických prejavov a príznakov HES, ktoré viedli k potrebe zvýšiť OCS alebo zvýšiť/pridať
cytotoxickú alebo imunosupresívnu liečbu HES, alebo dostať zaslepený aktívny OCS kvôli zvýšeným eozinofilom v krvi (vo ≥ 2 prípadoch).
Primárna analýza porovnávala pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES alebo boli vyradení zo štúdie v liečebných skupinách s mepolizumabom a placebom. Počas 32-týždňového liečebného obdobia sa u o 50 % menej pacientov vyskytlo vzplanutie HES alebo vyradenie zo štúdie, ak boli
liečení 300 mg mepolizumabu v porovnaní s placebom, 28 % oproti 56 % v uvedenom poradí (OR
0,28; 95 % IS: 0,12; 0,64) (pozri tabuľku 7).
Sekundárne cieľové ukazovatele boli čas do prvého vzplanutia HES, podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 20. až 32. týždňa, miera vzplanutí HES a zmena v závažnosti únavy oproti východiskovému stavu. Všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné a podporili primárny cieľový ukazovateľ (pozri obrázok 2 a tabuľku 8).

Mepolizumab 300 mg N = 54 Placebo N = 54 Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%) 15 (28) 30 (56) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) 14 (26) 28 (52) Pacienti bez vzplanutia HES, ktorí boli vyradení (%) 1 (2) 2 (4) Pomer šancí (95 % IS) 0,28 (0,12; 0,64) CMH p-hodnota 0,002

Tabuľka 7: Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa/analýzy v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622)
















CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Čas do prvéhovzplanutia

Pacienti, ktorí dostávali 300 mg mepolizumabu, mali významne predĺžený čas do prvého
vzplanutia HES v porovnaní s placebom. Riziko prvého vzplanutia HES počas liečebného obdobia bolo o 66 % nižšie u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,34; 95 % IS 0,18; 0,67; p = 0,002).

O b r ázok 2: Kaplanova Meierova krivka času do prvého vzplanutia HES

Pra vde pod obn osť uda lost i (%)

Placebo (N = 54)
Mepolizumab 300 mg s.c. (N = 54)

Počet osôb s rizikom


Placebo
300 mg s.c.

Čas do udalosti (týždne)


Tabuľka 8: Výsledky ďalších sekundárnych cieľových ukazovateľov v populácii všetkých
randomizovaných pacientov (štúdia 200622)

	Mepolizumab 300 mg N = 54	Placebo N = 54
Vzplanutia HES počas 20. až 32. týždňa vrátane
Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%)	9 (17)	19 (35)
Pomer šancí (95 % IS)	0,33 (0,13; 0,85)
CMH p-hodnota	0,02
Miera vzplanutí HES
Odhadovaný priemerný výskyt za rok	0,50	1,46
Pomer výskytu (95 % IS)a	0,34 (0,19; 0,63)
p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu	0,002
Zmena závažnosti únavy oproti východiskovému stavu podľa stupnice na meranie únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) bod 3 (najhorší stupeň únavy počas predošlých 24 hodín) v 32. týždnib
Medián zmeny podľa BFI bod 3	-0,66	0,32
Porovnanie (mepolizumab vs. placebo) p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu	0,036

a pomer výskytu < 1 v prospech mepolizumabu.

b  u pacientov s chýbajúcimi údajmi bola použitá najhoršia zaznamenaná hodnota. Stupnica BFI
bod 3: 0 = žiadna únava až 10 = maximálnna únava, akú si dokážete predstaviť
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel test

Otvorené predĺženie (Open-label extension, OLE)

Štúdia 205203 bola 20-týždňové otvorené predĺženie štúdie 200622. Liečbu HES bolo možné upraviť
podľa miestnej štandardnej starostlivosti pri zachovaní liečby mepolizumabom v dávke 300 mg
začínajúcej v 4. týždni. V tejto štúdii bol účinok liečby mepolizumabom na zníženie vzplanutí HES hlásených počas štúdie 200622 zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v štúdii 205203, v ktorej sa u 94 % (47/50) pacientov nevyskytlo žiadne vzplanutie.
72 pacientov vyžadovalo OCS počas 0. až 4. týždňa OLE, 28 % pacientov dosiahlo priemerné zníženie dennej dávky OCS o ≥ 50 % počas 16. až 20. týždňa.

Pediatrická populácia

Ťažká refraktérna eozinofilná astma

V štúdii MEA115588 a v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii 200862 bolo
34 dospievajúcich (12- až 17-ročných). U týchto 34 osôb bolo 12 osobám podávané placebo, 9 osobám bol mepolizumab podávaný intravenózne v dávke 75 mg a 13 osobám bol podávaný subkutánne
v dávke 100 mg. V kombinovanej analýze týchto štúdií sa u dospievajúcich, ktorí boli liečení
mepolizumabom, v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo, pozorovalo 40 % zníženie výskytu klinicky závažných exacerbácií (pomer výskytu (rate ratio) 0,60; 95 % IS: 0,17; 2,10).

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)

Nie sú dostupné klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.

HES

Štyria dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov) boli zaradení do štúdie 200622; jeden dospievajúci dostával mepolizumab 300 mg a 3 dospievajúci dostávali placebo počas 32 týždňov. U jedného dospievajúceho liečeného mepolizumabom sa v 32-týždňovej štúdii 200622 nevyskytlo žiadne vzplanutie HES. Všetci 4 dospievajúci, ktorí ukončili štúdiu 200622, pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203, v ktorej sa u jedného zo 4 dospievajúcich vyskytlo vzplanutie HES.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po subkutánnom podávaní pacientom s astmou a CRSwNP vykazoval mepolizumab približne dávkovo úmernú farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 12,5 mg do 250 mg. Subkutánne podaný mepolizumab
v dávke 300 mg mal približne trojnásobnú systémovú expozíciu ako mepolizumab v dávke 100 mg. Po podaní jednorazovej 100 mg subkutánnej dávky zdravým osobám bola systémová expozícia mepolizumabu medzi liekovými formami porovnateľná.

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní zdravým osobám alebo pacientom s astmou sa mepolizumab absorboval
pomaly, s mediánom času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax), pohybujúcim sa od 4 do 8 dní.
Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky do brucha, stehna alebo ramena zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu 64 %, 71 % a 75 %, v uvedenom poradí. U pacientov
s astmou sa absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu podaného subkutánne do ramena
pohybovala v rozmedzí od 74 do 80 %. Po opakovanom subkutánnom podávaní dávky jedenkrát za
4 týždne dochádza približne k dvojnásobnej kumulácii mepolizumabu v rovnovážnom stave.

D is t ri b úcia

Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa mepolizumab distribuuje
s priemerným distribučným objemom 55 až 85 ml/kg.

Biotransformácia

Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG1 degradovaná proteolytickými
enzýmami, ktoré sa v tele vyskytujú v hojnej miere a ich výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene.

Eliminácia

Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa priemerný systémový klírens
(CL) pohyboval v rozmedzí od 1,9 do 3,3 ml/deň/kg, s priemerným terminálnym polčasom približne
20 dní. Po subkutánnom podaní mepolizumabu sa priemerný terminálny polčas (t1/2) pohyboval
v rozmedzí od 16 do 22 dní. V populačnej farmakokinetickej analýze bol odhadovaný systémový klírens mepolizumabu 3,1 ml/deň/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) naprieč všetkými klinickými štúdiami (N = 90). V populačnej farmakokinetickej analýze sa však nepreukázal vplyv veku na farmakokinetiku mepolizumabu pri vekovom rozmedzí 12 až 82 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek
na farmakokinetiku mepolizumabu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 50 - 80 ml/min.
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov získaných u pacientov s hodnotami klírensu
kreatinínu < 50 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku mepolizumabu. Keďže mepolizumab je degradovaný hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene, zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu mepolizumabu.

Pediatrická populácia

Ťažká eozinofilná astma a HES

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané v pediatrickej populácii (59 pacientov
s eozinofilnou ezofagitídou, 55 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a 1 pacient
s HES). Farmakokinetika intravenózne podávaného mepolizumabu sa hodnotila pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy v pediatrickej štúdii vykonanej u pacientov vo veku 2 - 17 rokov
s eozinofilnou ezofagitídou. Farmakokinetiku v pediatrickej populácii bolo možné z veľkej miery
odvodiť od farmakokinetiky u dospelých, po zohľadnení telesnej hmotnosti. Farmakokinetika mepolizumabu u dospievajúcich pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou alebo HES zahrnutých v štúdiách fázy 3 sa zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika v pediatrickej populácii po subkutánnom podávaní u pacientov vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa skúmala v otvorenej, nekontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov. Farmakokinetika v pediatrickej populácii sa vo

všeobecnosti zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých a dospievajúcich, po zohľadnení telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti. Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je zrejme úplná v porovnaní so 76 % absolútnou biologickou dostupnosťou pozorovanou u dospelých a dospievajúcich. Expozícia po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej
hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) bola 1,32-násobne
a 1,97-násobne vyššia ako expozícia pozorovaná u dospelých pri 100 mg dávke.
Na základe farmakokinetického (FK) modelovania a simulácie, ktoré skúmali dávkovací režim
so 40 mg dávkou podávanou subkutánne jedenkrát za 4 týždne u 6- až 11-ročných detí s telesnou hmotnosťou v širokom rozmedzí od 15 do 70 kg, sa predpokladá, že expozícia dosiahnutá pri tomto dávkovacom režime sa udrží na hodnote v priemere do 38 % vyššej ako je expozícia dosiahnutá
u dospelých pri 100 mg dávke. Tento dávkovací režim sa považuje za prijateľný vzhľadom na široký terapeutický index mepolizumabu.

EGPA

Farmakokinetika mepolizumabu u detí (vo veku 6 až 17 rokov) s EGPA bola stanovená pomocou
modelovania a simulácie na základe farmakokinetiky u iných eozinofilných ochorení a predpokladá sa, že bude zhodná s farmakokinetikou sledovanou u detí s ťažkou eozinofilnou astmou. Na základe odporúčaného dávkovania u detí vo veku 6 až 11 rokov v širokom hmotnostnom rozmedzí 15 – 70 kg sa predpokladá, že expozícia zostane na priemerne do 26 % expozície u dospelých s dávkou 300 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Keďže mepolizumab je monoklonálna protilátka, neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity ani
karcinogenity.

Toxikologické a/alebo farmakologickéštúdienazvieratách

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo štúdií
toxicity po opakovanom podávaní opiciam, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Intravenózne
a subkutánne podávanie opiciam sa spájalo so znížením počtu eozinofilov v periférnej krvi
a v pľúcach, pričom sa nezistili žiadne toxikologické nálezy.

Predpokladá sa, že eozinofily sú zapojené do reakcií imunitného systému na niektoré parazitárne infekcie. Štúdie vykonané na myšiach, ktoré boli liečené protilátkami proti IL-5 alebo ktoré mali geneticky podmienený deficit IL-5 alebo eozinofilov, nepreukázali zhoršenú schopnosť zbaviť sa parazitárnych infekcií. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Fertilita

V štúdii fertility a celkovej reprodukčnej toxicity na myšiach, vykonanej s analogickou protilátkou,
ktorá inhibuje IL-5 u myší, sa nepozorovalo narušenie fertility. Táto štúdia nezahŕňala hodnotenie vplyvu na vrh alebo funkčnosť potomkov.

Gravidita

U opíc nemal mepolizumab žiadny vplyv na graviditu alebo na embryonálny/fetálny a postnatálny
vývoj (vrátane imunitnej funkcie) potomkov. Skúšky overujúce malformácie vnútorných orgánov
alebo kostry sa nevykonali. Údaje získané u opíc rodu Cynomolgus preukazujú, že mepolizumab prechádza placentou. Koncentrácie mepolizumabu boli približne 1,2- až 2,4-násobne vyššie u mláďat ako u matiek počas niekoľkých mesiacov po pôrode a neovplyvnili imunitný systém mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného monohydrát kyseliny citrónovej
polysorbát 80
edetan disodný voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom.

V prípade potreby sa naplnené pero a naplnená injekčná striekačka (naplnené injekčné striekačky)
môžu vybrať z chladničky a uchovávať v neotvorenom balení najviac 7 dní pri izbovej teplote (do
30 °C), keď sa chránia pred svetlom. Balenie sa má zlikvidovať, ak bolo uchovávané mimo chladničky viac ako 7 dní.

Naplnené pero alebo naplnená injekčná striekačka (naplnené injekčné striekačky) sa musia použiť do
8 hodín po otvorení balenia. Balenie sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije do 8 hodín.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenompere

1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ)
v naplnenom pere.

Veľkosti balenia:
1 naplnené pero
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené perá
Multibalenie obsahujúce 9 (9 balení po 1) naplnených pier

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnejstriekačke

1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ)
a s pasívnym ochranným krytom ihly.

Veľkosti balenia:
1 naplnená injekčná striekačka
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky
Multibalenie obsahujúce 9 (9 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nucala 40 mg injekčnýroztokv naplnenej injekčnejstriekačke

0,4 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s objemom 1 ml s integrovanou ihlou
(nehrdzavejúca oceľ) a s pasívnym ochranným krytom ihly.

Veľkosti balenia:
1 naplnená injekčná striekačka
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať. Tekutina má byť číra až opalescenčná, bezfarebná až svetložltá až svetlohnedá. Ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo obsahuje častice, roztok sa nemá použiť.
Po vybratí naplneného pera alebo naplnenej injekčnej striekačky (naplnených injekčných striekačiek)
z chladničky nechajte pero alebo injekčnú striekačku (injekčné striekačky) dosiahnuť izbovú teplotu počas aspoň 30 minút pred podaním injekcie Nucaly.

Podrobné pokyny na subkutánne podanie Nucaly v naplnenom pere alebo v naplnenej injekčnej striekačke (naplnených injekčných striekačkách) sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Nucala 100 mg injekčný roztok vnaplnenompere

EU/1/15/1043/003 1 naplnené pero
EU/1/15/1043/004 3 (3 x 1) naplnené perá (multibalenie) EU/1/15/1043/007 9 (9 x 1) naplnených pier (multibalenie)

Nucala 100 mg injekčný roztok vnaplnenejinjekčnejstriekačke

EU/1/15/1043/005 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/15/1043/006 3 (3 x 1) naplnené injekčné striekačky (multibalenie)
EU/1/15/1043/008 9 (9 x 1) naplnených injekčných striekačiek (multibalenie)

N ucala 40 mg injekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke

EU/1/15/1043/009 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/15/1043/010 3 (3 x 1) naplnené injekčné striekačky (multibalenie)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. decembra 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10. augusta 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nucala 100 mg prášok na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg mepolizumabu. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku
100 mg mepolizumabu.

Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka vyrobená technológiou rekombinantnej DNA
v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Prášok na injekčný roztok Lyofilizovaný biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ťažká eozinofilná astma

Nucala je indikovaná dospelým, dospievajúcim a deťom vo veku 6 rokov a starším ako prídavná
liečba ťažkej refraktérnej eozinofilnej astmy (pozri časť 5.1).

Chronická rinosinusitída s nazálnymi polypmi (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)

Nucala je indikovaná ako prídavná liečba s intranazálnymi kortikosteroidmi na liečbu dospelých
pacientov s ťažkou CRSwNP, u ktorých liečba systémovými kortikosteroidmi a/alebo chirurgický zákrok neposkytujú primeranú kontrolu ochorenia.

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA)

Nucala je indikovaná ako prídavná liečba pacientom vo veku 6 rokov a starším s relaps-remitujúcou
alebo refraktérnou eozinofilnou granulomatózou s polyangiitídou (EGPA).

Hypereozinofilný syndróm (Hypereosinophilic syndrome, HES)

Nucala je indikovaná ako prídavná liečba dospelým pacientom s nedostatočne kontrolovaným
hypereozinofilným syndrómom bez identifikovateľnej nehematologickej sekundárnej príčiny (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Nucalu majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ťažkej refraktérnej eozinofilnej astmy, CRSwNP, EGPA alebo HES.

D ávkovanie

Ťažká eozinofilná astma

D ospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Deti vo veku od 6 do 11 rokov

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 40 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe sa má prehodnocovať minimálne
v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly exacerbácií.

CRSwNP

Dospelí

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Nucala je určená na dlhodobú liečbu. U pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby CRSwNP nedostavila žiadna odpoveď, je možné zvážiť alternatívnu liečbu. Niektorí pacienti s úvodnou čiastočnou odpoveďou sa môžu následne zlepšiť pokračovaním liečby po 24 týždňoch.

EGPA

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 300 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne. Dávkovanie mepolizumabu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov s EGPA bolo podporené
údajmi z modelovania a simulácie (pozri časť 5.2).

Deti vo veku od 6 do 11 rokov s hmotnosťou ≥ 40 kg

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 200 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Deti vo veku od 6 do 11 rokov s hmotnosťou < 40 kg

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe sa má prehodnocovať minimálne
v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta
a zlepšenia kontroly príznakov.
Potreba pokračovať v liečbe sa má prehodnotiť u pacientov, u ktorých sa vyvinú život ohrozujúce prejavy EPGA, pretože Nucala sa v tejto populácii neskúmala.

HES

Dospelí

Odporúčaná dávka mepolizumabu je 300 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.

Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe sa má prehodnocovať minimálne
v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly príznakov.
Potreba pokračovať v liečbe sa má prehodnotiť u pacientov, u ktorých sa vyvinú život ohrozujúce prejavy HES, pretože Nucala sa v tejto populácii neskúmala.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek a pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Ťažká eozinofilnáastma

Deti mladšie ako 6 rokov

Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí mladších ako 6 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Deti vo veku od 6 do 17 rokov
Dávkovanie mepolizumabu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou bolo stanovené na základe obmedzených štúdií účinnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky a podporujú ho údaje z modelovania a simulácie (pozri časti 5.1 a 5.2).

CRSwNP u detímladšíchako18rokov

Bezpečnosť a účinnosť u detí s CRSwNP vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

EGPA u detímladšíchako6rokov

Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí mladších ako 6 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

HES u detívovekumenejako18rokov

Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli
doteraz stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Nucala je určená len na subkutánne injekčné podanie a má ju podať zdravotnícky pracovník. Môže sa
vpichnúť do hornej časti ramena, do stehna alebo do brucha.
Pri dávkach, ktoré vyžadujú viac ako jednu injekciu, sa odporúča podanie každej injekcie v najmenej
5 cm vzdialenosti od seba.

Prášok sa má pred podaním rekonštituovať a rekonštituovaný roztok sa má použiť ihneď. Pokyny
na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Každá injekčná liekovka s mepolizumabom sa má použiť pre jedného pacienta a všetok zvyšný obsah injekčnej liekovky sa má zlikvidovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Exacerbácie astmy

Mepolizumab sa nemá používať na liečbu akútnych exacerbácií astmy.

Počas liečby sa môžu vyskytnúť nežiaduce príznaky súvisiace s astmou alebo exacerbácie astmy. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak ich astma zostáva nekontrolovaná alebo sa zhorší po začatí liečby.

Kortikosteroidy

Náhle vysadenie kortikosteroidov po začatí liečby mepolizumabom sa neodporúča. Dávky
kortikosteroidov sa majú v prípade potreby znižovať postupne a pod dohľadom lekára.

Precitlivenosť a reakcie súvisiace s podaním

Po podaní mepolizumabu sa vyskytli akútne a oneskorené systémové reakcie zahŕňajúce reakcie
z precitlivenosti (napr. anafylaxiu, urtikáriu, angioedém, vyrážku, bronchospazmus, hypotenziu). Tieto reakcie sa zvyčajne objavia v priebehu niekoľkých hodín po podaní, ale v niektorých prípadoch majú
oneskorený nástup (t. j. typicky v priebehu niekoľkých dní). Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť
po prvýkrát až po dlhšom trvaní liečby (pozri časť 4.8). V prípade reakcie z precitlivenosti sa má začať vhodná liečba podľa klinickej indikácie.

Parazitárne infekcie

Eozinofily môžu byť zapojené do imunologickej odpovede na infekcie spôsobené niektorými
črevnými parazitmi. Pacienti s už existujúcimi infekciami spôsobenými črevnými parazitmi majú byť vyliečení predtým, ako začnú liečbu mepolizumabom. Ak sa pacient infikuje v období, v ktorom podstupuje liečbu mepolizumabom, a nereaguje na liečbu antihelmintikami, má sa uvažovať
o dočasnom prerušení liečby mepolizumabom.

EGPA ohrozujúca orgány aleboživotohrozujúcaEGPA

Nucala nebola skúmaná u pacientov s prejavmi EGPA ohrozujúcimi orgány alebo život (pozri časť
4.2).

Život ohrozujúci HES

Nucala nebola skúmaná u pacientov so život ohrozujúcimi prejavmi HES (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 100 mg dávke, to znamená v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Enzýmy cytochrómu P450, efluxné pumpy a mechanizmy väzby na bielkoviny sa nepodieľajú
na klírense mepolizumabu. Preukázalo sa, že zvýšené hladiny prozápalových cytokínov (napr. IL-6), prostredníctvom ich interakcie s príbuznými receptormi na hepatocytoch, potláčajú tvorbu enzýmov CYP450 a transportérov liečiv, avšak vzostup systémových prozápalových markerov je pri ťažkej refraktérnej eozinofilnej astme minimálny a nepreukázala sa expresia alfa podjednotky receptora
pre IL-5 na hepatocytoch. Potenciál pre interakcie s mepolizumabom sa preto považuje za nízky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití
mepolizumabu u gravidných žien.
U opíc prechádza mepolizumab placentárnou bariérou. Štúdie na zvieratách nepoukazujú
na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciál na poškodenie ľudského plodu nie je známy.

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Nucaly počas gravidity. O podávaní Nucaly gravidným ženám sa má uvažovať len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako možné riziko pre plod.

Dojčenie

K dispozícii nie sú údaje o vylučovaní mepolizumabu do ľudského mlieka. Mepolizumab sa však
vylučoval do mlieka opíc rodu Cynomolgus v koncentráciách nižších ako 0,5 % koncentrácií zistených v plazme.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu Nucalou, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú údaje o fertilite získané u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce
účinky liečby protilátkami proti IL-5 na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nucala nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Ťažkáeozinofilnáastma

V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých a dospievajúcich pacientov s ťažkou refraktérnou
eozinofilnou astmou boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy
(20 %), reakcie v mieste vpichu (8 %) a bolesť chrbta (6 %).

C RSwNP

V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s CRSwNP boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi
reakciami počas liečby bolesť hlavy (18 %) a bolesť chrbta (7 %).

EGPA

V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s EGPA boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi
reakciami počas liečby bolesť hlavy (32 %), reakcie v mieste vpichu (15 %) a bolesť chrbta (13 %). Systémové reakcie/reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 4 % pacientov.

HES

V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s HES boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami
počas liečby bolesť hlavy (13 %), infekcia močových ciest (9 %), reakcie v mieste vpichu a pyrexia
(obidve po 7 %).

Tabuľkový prehľadnežiaducichreakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie z placebom kontrolovaných štúdií ťažkej
eozinofilnej astmy zaznamenané u pacientov, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne (s.c.)
v dávke 100 mg (n = 263), z 52-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom
kontrolovanej štúdie u pacientov s CRSwNP, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 100 mg
(n = 206), u pacientov s EGPA, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 300 mg (n = 68), z 32-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie u pacientov s HES, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 300 mg (n = 54), a zo spontánnych hlásení získaných po uvedení lieku na trh. Údaje o bezpečnosti sú tiež dostupné z otvorených predĺžených štúdií u pacientov
s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie
4 týždne až 4,5 roka).

Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u pacientov s HES (n = 102) zaradených do 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie bola podobná ako bezpečnostný profil pacientov v pivotnej placebom kontrolovanej štúdii.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia dolných dýchacích ciest Infekcia močových ciest Faryngitída	Časté
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti (systémové alergické)* Anafylaxia**	Časté Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kongescia nosovej sliznice	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť v hornej časti brucha	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Ekzém	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	Časté

T rieda orgánových systémov	N ežiaduce reakcie	Frekvencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie súvisiace s podaním (systémové nealergické)*** Lokálne reakcie v mieste vpichu Pyrexia	Časté

* Systémové reakcie zahŕňajúce precitlivenosť boli hlásené s porovnateľným celkovým výskytom ako pri placebe v štúdiách s ťažkou eozinofilnou astmou. Príklady hlásených prejavov, ktoré s nimi
súviseli, a opis času do ich nástupu, pozri časť 4.4.
** Spontánne hlásená v období po uvedení lieku na trh.
*** Najčastejšie prejavy uvádzané v hláseniach systémových nealergických reakcií súvisiacich
s podaním u pacientov v štúdiách s ťažkou eozinofilnou astmou boli vyrážka, návaly tepla a myalgia;
tieto prejavy boli hlásené ojedinele a u < 1 % pacientov, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne v dávke 100 mg.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti u CRSwNP

V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii boli hlásené systémové alergické (precitlivenosť typu I)
reakcie u 2 pacientov (< 1 %) v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg a u žiadneho z pacientov v skupine s placebom. Iné systémové reakcie neboli hlásené u žiadneho pacienta v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg a u 1 pacienta (< 1 %) v skupine s placebom.

Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti u EGPA

V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa
vyskytli systémové (alergické a nealergické) reakcie 6 % v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a 1 % v skupine s placebom. Systémové alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 4 % pacientov v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u 1 % pacientov v skupine s placebom. Systémové nealergické reakcie (angioedém) boli hlásené u 1 (1 %) pacienta v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u žiadneho z pacientov v skupine s placebom.

Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti s HES

V 32-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bola u 1 pacienta (2 %) hlásená systémová (iná) reakcia
v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg (multifokálna kožná reakcia) a u žiadneho z pacientov
v skupine s placebom.

Lokálne reakcie v mieste vpichu

Ťažká eozinofílnáastma

V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu 8 %
pri subkutánnej 100 mg dávke mepolizumabu a 3 % pri placebe. Všetky tieto nežiaduce udalosti boli nezávažné, mali miernu až stredne závažnú intenzitu a väčšina z nich odznela v priebehu niekoľkých dní. Lokálne reakcie v mieste vpichu sa vyskytovali hlavne na začiatku liečby a v období, v ktorom sa podali prvé 3 injekcie, pričom pri ďalších injekciách bol ich výskyt nižší. Najčastejšie prejavy hlásené pri týchto nežiaducich udalostiach zahŕňali bolesť, erytém, opuch, svrbenie a pocit pálenia.

CRSwNP

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. erytém, pruritus)
u 2 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 100 mg v porovnaní s < 1 % u pacientov dostávajúcich placebo.

EGPA

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. bolesť, erytém,
opuch) v miere 15 % u pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní s 13 % u pacientov dostávajúcich placebo.

HES

V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. pálenie, svrbenie)
v miere 7 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní so 4 % u pacientov dostávajúcich placebo.

Pediatrická populácia

Ťažkáeozinofilnáastma

Tridsaťsedem dospievajúcich (12- až 17-ročných) bolo zaradených do štyroch placebom
kontrolovaných štúdií (25 z nich bolo liečených intravenózne alebo subkutánne podávaným mepolizumabom) trvajúcich 24 až 52 týždňov. Tridsiatimšiestim pediatrickým pacientom
(6- až 11-ročným) bol mepolizumab podávaný subkutánne v otvorenej štúdii počas 12 týždňov.
Po prerušení liečby trvajúcom 8 týždňov bol 30 z týchto pacientov mepolizumab podávaný počas ďalších 52 týždňov. Bezpečnostný profil bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých. Nezistili sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

HES

Štyria dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov boli zaradení do placebom kontrolovanej štúdie 200622,
počas 32 týždňov jeden dospievajúci dostával 300 mg mepolizumabu a 3 dospievajúci dostávali placebo. Všetci 4 dospievajúci pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203 (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinickom skúšaní boli pacientom s eozinofilným ochorením intravenózne podané jednorazové dávky do 1 500 mg bez toho, že by spôsobili prejavy toxicity súvisiacej s dávkou.

Špecifická liečba predávkovania mepolizumabom nie je k dispozícii. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové lieky
na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, ATC kód: R03DX09.

Mechanizmus účinku

Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG1, kappa), ktorá s vysokou afinitou
a špecificitou cielene pôsobí na ľudský interleukín-5 (IL-5). IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za rast a diferenciáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie eozinofilov. Mepolizumab v nanomolárnej koncentrácii účinne inhibuje biologickú aktivitu IL-5 blokovaním väzby IL-5 na alfa reťazec receptorového komplexu pre IL-5 exprimovaný na bunkovom povrchu eozinofilov, a tým inhibuje signalizáciu IL-5, znižuje produkciu eozinofilov a skracuje ich prežívanie.

Farmakodynamické účinky

Ťažká eozinofilná astma

U pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (dospelí/dospievajúci) sa po 100 mg dávke,
podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov, počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 290 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 40 buniek/µl v 32. týždni
(n = 182), čo predstavuje 84 % zníženie v porovnaní s placebom.
Takáto miera zníženia počtu eozinofilov v krvi sa udržala u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka)
v otvorených predĺžených štúdiách.
U detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov, sa počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 306 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 16) na 48 buniek/µl
v 52. týždni (n = 15), po podávaní 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), čo predstavuje
85 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom, a z geometrického priemeru počtu
331 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 44 buniek/µl v 52. týždni (n = 10), po podávaní 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg), čo predstavuje 87 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom. U dospelých, dospievajúcich a u detí sa takáto miera zníženia pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

CRSwNP

U pacientov s CRSwNP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za
4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu
390 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 206) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 126), čo predstavuje
83 % zníženie geometrického priemeru v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby a udržala sa počas celého 52-týždňového obdobia liečby.

EGPA

U pacientov s EGPA sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 177 pri zaradení do štúdie (n = 68) na 38 buniek/µl v 52. týždni (n = 64). V porovnaní s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 83 % a takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

HES

U pacientov s HES (dospelých/dospievajúcich) sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov počet eozinofilov v krvi znižoval v priebehu
2 týždňov od začiatku liečby. V 32. týždni bol počet eozinofilov v krvi znížený z geometrického priemeru počtu 1 460 pri zaradení do štúdie (n = 54) na 70 buniek/µl (n = 48) a v porovnaní
s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 92 %. Takáto miera zníženia sa udržala počas ďalších 20 týždňov u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v otvorenej
predĺženej štúdii.

Imunogenicita

Ťažká  eozinofilnáastma,CRSwNP,EGPA aHES

U pacientov sa môžu po liečbe vytvoriť protilátky proti mepolizumabu, čo je v zhode s potenciálne
imunogénnymi vlastnosťami terapeutických proteínov a peptidov. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 15 z 260 (6 %) dospelých a dospievajúcich s ťažkou eozinofilnou astmou
liečených subkutánne podávanou 100 mg dávkou, u 6 zo 196 (3 %) dospelých s CRSwNP liečených
subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 1 zo 68 (< 2 %) dospelých s EGPA liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu a u 1 z 53 (2 %) dospelých a dospievajúcich s HES
liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu zistili protilátky proti mepolizumabu
po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu.
Profil imunogenicity mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998)
liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) alebo u pacientov s HES (n = 102)
liečených počas 20 týždňov v otvorených predĺžených štúdiách bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval
v placebom kontrolovaných štúdiách.
U 2 z 35 (6 %) detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa
po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky
(pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu počas úvodnej krátkodobej fázy štúdie. U žiadnych detí sa nezistili
protilátky proti mepolizumabu počas dlhodobej fázy štúdie.
Neutralizačné protilátky sa zistili u jedného dospelého pacienta s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a u žiadneho z pacientov s CRSwNP, EGPA alebo HES. U väčšiny pacientov nemali protilátky proti mepolizumabu rozpoznateľný vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku mepolizumabu a nepreukázala sa korelácia medzi titrami protilátok a zmenou hladiny eozinofilov
v krvi.

Klinická účinnosť

Ťažkáeozinofilnáastma

Účinnosť mepolizumabu v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou
astmou sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s paralelným
usporiadaním skupín, ktoré trvali 24 až 52 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších. Boli to pacienti, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (aspoň dve závažné exacerbácie v predchádzajúcich
12 mesiacoch) počas súčasnej štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky
inhalačných kortikosteroidov (ICS) s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti odkázaní na užívanie systémových kortikosteroidov. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty
beta2-adrenergných receptorov (LABA), modifikátory leukotriénov, dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy (OCS).

Do dvoch štúdií zameraných na exacerbácie, MEA112997 a MEA115588, bolo zaradených celkovo
1 192 pacientov, 60 % z nich tvorili ženy, pričom priemerný vek pacientov bol 49 rokov (rozmedzie
12 - 82 rokov). Percentuálny podiel pacientov na udržiavacej liečbe OCS bol 31 % v prvej
z uvedených štúdií a 24 % v druhej. Pacienti museli prekonať dve alebo viacej závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi v predchádzajúcich
12 mesiacoch, a pri zaradení do štúdie museli mať znížené pľúcne funkcie (hodnota FEV1
pred podaním bronchodilatancia < 80 % referenčnej hodnoty u dospelých a < 90 % referenčnej
hodnoty u dospievajúcich). Priemerný počet exacerbácii v prechádzajúcom roku bol 3,6 a priemerná hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia bola 60 % referenčnej hodnoty. Počas týchto štúdií pacienti pokračovali v užívaní už nasadených liekov proti astme.

Do štúdie MEA115575 overujúcej možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov
(tzv. kortikosteroidy šetriaci efekt) bolo zaradených celkovo 135 pacientov (55 % z nich tvorili ženy; priemerný vek pacientov bol 50 rokov), ktorí boli denne liečení OCS (5 - 35 mg denne) a vysokými dávkami ICS s ďalším liekom na udržiavaciu liečbu.

Štúdia MEA112997 (DREAM) stanovujúca optimálnu účinnúdávku

V štúdii MEA112997, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná,
multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá trvala 52 týždňov u 616 pacientov
s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, liečba mepolizumabom v porovnaní s placebom významne znížila výskyt klinicky závažných exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce
užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevy
pohotovosti), keď sa podával intravenózne v dávkach 75 mg, 250 mg alebo 750 mg (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1: Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií v 52. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT)

	Intravenózne podávaný mepolizumab			Placebo
	75 mg n = 153	250 mg n = 152	750 mg n = 156	n = 155
Výskyt exacerbácií/rok	1,24	1,46	1,15	2,40
Percentuálne zníženie	48 %	39 %	52 %
Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61(0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
p-hodnota	< 0,001	< 0,001	< 0,001	-

ŠtúdiaMEA115588(MENSA)zameranánazníženievýskytuexacerbácií

Štúdia MEA115588 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická
štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť mepolizumabu ako prídavnej liečby u 576 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii
alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov.

Pacientom bol podávaný mepolizumab v dávke 100 mg subkutánne, mepolizumab v dávke 75 mg intravenózne alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií astmy. Zníženie frekvencie ich výskytu v oboch liečebných skupinách s mepolizumabom v porovnaní s placebom bolo štatisticky významné (p < 0,001). V tabuľke 2 sú uvedené výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný buď mepolizumab, alebo placebo.

T abuľka 2: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v 32. týždni
v populácii všetkých randomizovaných pacientov (MEA115588)

	Mepolizumab (100 mg s.c.) N = 194	Placebo N = 191
Primárny cieľový ukazovateľ
F rekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií
Výskyt exacerbácií za rok	0,83	1,74
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	53 % 0,47 (0,35; 0,64)	-
p-hodnota	< 0,001
Sekundárne cieľové ukazovatele
Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizácie/návštevy pohotovosti
Výskyt exacerbácií za rok	0,08	0,20
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	61 % 0,39 (0,18; 0,83)	-
p-hodnota'	0,015
F rekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu
Výskyt exacerbácií za rok	0,03	0,10
Percentuálne zníženie Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS)	69 % 0,31 (0,11; 0,91)	-
p-hodnota	0,034
H odnota FEV 1 ( m l ) pred podaním bronchodilatancia v 32. týždni
Východisková hodnota (štandardná odchýlka [standard deviation, SD])	1 730 (659)	1 860 (631)
Priemerná zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou (štandardná chyba [standard error, SE])	183 (31)	86 (31)
Rozdiel (mepolizumab vs. placebo)	98
95 % IS	(11; 184)
p-hodnota	0,028
D otazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) v 32. týždni
Východiskové skóre (SD)	47,9 (19,5)	46,9 (19,8)
Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Rozdiel (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95 % IS	(-10,2; -3,8)
p-hodnota	< 0,001

Z níženie výskytu exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi

V tabuľke 3 sú uvedené výsledky kombinovanej analýzy dvoch štúdií zameraných na exacerbácie
(MEA112997 a MEA115588) podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi. Výskyt exacerbácií v skupine s placebom sa zvyšoval so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi. Zníženie výskytu exacerbácií pri liečbe mepolizumabom bolo väčšie u pacientov s vyšším počtom eozinofilov v krvi.

Mepolizumab 75 mg i.v./100 mg s.c. N = 538 Placebo N = 346 MEA112997 + MEA115588 < 150 buniek/µl n 123 66 Výskyt exacerbácií za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150 až < 300 buniek/µl n 139 86 Výskyt exacerbácií za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300 až < 500 buniek/µl n 109 76 Výskyt exacerbácií za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,62 (0,41; 0,93) --- ≥ 500 buniek/µl n 162 116 Výskyt exacerbácií za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) 0,27 (0,19; 0,37) ---

T abuľka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky závažných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou

































Štúdia MEA115575 (SIRIUS) overujúca možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov

Štúdia MEA115575 hodnotila vplyv mepolizumabu v dávke 100 mg subkutánne na zníženie potreby
perorálnych kortikosteroidov (OCS) užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy
u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Pacienti mali počet eozinofilov v periférnej krvi ≥ 150 buniek/μl pri zaradení do štúdie alebo mali počet eozinofilov v periférnej
krvi ≥ 300 buniek/μl v priebehu 12 mesiacov pred skríningom. Pacientom sa podával buď
mepolizumab, alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas obdobia liečby. Počas tejto štúdie pacienti pokračovali v užívaní nasadených liekov na astmu s výnimkou dávky OCS, ktorá im bola znížená každé 4 týždne počas fázy znižovania dávky OCS (4. - 20. týždeň), pokiaľ bola zachovaná kontrola astmy.

Do štúdie bolo zaradených celkovo 135 pacientov: priemerný vek bol 50 rokov, 55 % pacientov tvorili ženy a 48 % pacientov bolo liečených perorálnymi kortikosteroidmi aspoň 5 rokov. Priemerná dávka ekvivalentu prednizónu užívaná pri zaradení do štúdie bola približne 13 mg denne.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percentuálne zníženie dennej dávky OCS (20. - 24. týždeň)
za súčasného udržania kontroly astmy podľa definovaných kategórií znižovania dávky (pozri tabuľku 4). Vopred definované kategórie zahŕňali percentuálne zníženia pohybujúce sa
od 90 % až 100 % zníženia po žiadne zníženie dávky prednizónu od skončenia fázy optimalizácie dávky. Rozdiel zistený pri porovnaní mepolizumabu a placeba bol štatisticky významný (p = 0,008).

T abuľka 4: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v MEA115575

	ITT populácia
	Mepolizumab 100 mg (subkutánne) N = 69	Placebo N = 66
P rimárny cieľový ukazovateľ
P ercentuálne zníženie dávky OCS v porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (20. - 24. týždeň)
90 % - 100 % 75 % - < 90 % 50 % - < 75 % > 0 % - < 50 % Bez zníženia dávky OCS/ nedostatočná kontrola astmy/predčasné ukončenie liečby	16 (23 %) 12 (17 %) 9 (13 %) 7 (10 %) 25 (36 %)	7 (11 %) 5 (8 %) 10 (15 %) 7 (11 %) 37 (56 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	2,39 (1,25; 4,56)
p-hodnota	0,008
Sekundárne cieľové ukazovatele (20. - 24. týždeň)
Zníženie dennej dávky OCS na 0 mg/deň	10 (14 %)	5 (8 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	1,67 (0,49; 5,75)
p-hodnota	0,414
Zníženie dennej dávky OCS na ≤ 5 mg/deň	37 (54 %)	21 (32 %)
Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS)	2,45 (1,12; 5,37)
p-hodnota	0,025
Medián % zníženia dennej dávky v porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (95 % IS)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Medián rozdielu (95 % IS)	-30,0 (-66,7; 0,0)
p-hodnota	0,007

O t vorené p r edĺžené š t údie u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou MEA115666
( CO LUMBA), MEA115661(COSMOS)a201312(COSMEX)

Profil dlhodobej účinnosti mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou
(n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených predĺžených štúdiách MEA115666, MEA115661 a 201312 sa vo všeobecnosti zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v 3 placebom kontrolovaných štúdiách.

Chronická rinosinusitídasnazálnymipolypmi(CRSwNP)

Štúdia 205687 (SYNAPSE) bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 407 pacientov vo veku 18 rokov a starších s CRSwNP. Pacienti zaradení do štúdie museli mať skóre príznakov nazálnej obštrukcie VAS (vizuálnej analógovej stupnice) > 5 z maximálneho skóre 10, celkové skóre príznakov VAS > 7 z maximálneho skóre 10 a endoskopické skóre bilaterálnych NP ≥ 5 z maximálneho skóre 8 (s minimálnym skóre 2
v každej nosovej dutine). Pacienti museli tiež mať v anamnéze aspoň jeden predošlý chirurgický zákrok pre nazálne polypy v predchádzajúcich 10 rokoch.

Kľúčové východiskové charakteristiky zahŕňali priemer celkového endoskopického skóre NP (SD) 5,5 (1,29), priemer skóre nazálnej obštrukcie VAS (SD) 9,0 (0,83), priemer celkového skóre VAS príznakov (SD) 9,1 (0,74), priemer skóre straty čuchu VAS (SD) 9,7 (0,72) a priemer sino-nazálneho záverečného testu (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) priemerne (SD) 64,1 (18,32). Geometrický priemer počtu eozinofilov bol 390 buniek/µl (95 % IS: 360; 420). Navyše 27 % pacientov malo kyselinou acetylsalicylovou exacerbované respiračné ochorenie (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) s 48 % pacientov malo najmenej 1 cyklus liečby OCS na CRSwNP
v predchádzajúcich 12 mesiacoch.

Pacienti dostávali dávku 100 mg mepolizumabu alebo placeba, podávanú subkutánne jedenkrát za
4 týždne navyše k základnej intranazálnej liečbe kortikosteroidmi.

Spoločnými primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena celkového endoskopického skóre NP v 52. týždni oproti východiskovým hodnotám a zmena priemerného skóre nazálnej obštrukcie VAS oproti východiskovým hodnotám v 49.-52. týždni. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého chirurgického zákroku pre NP do 52. týždňa (chirurgický zákrok bol definovaný ako akýkoľvek postup zahŕňajúci použitie nástrojov, ktorého výsledkom je rez a odstránenie tkaniva
[napr. polypektómia] v nosovej dutine). Pacienti, ktorí dostávali mepolizumab, mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie (poklesy) v celkovom endoskopickom skóre NP v
52. týždni a v skóre nazálnej obštrukcie VAS v 49.-52. týždni a všetky sekundárne cieľové
ukazovatele boli štatisticky významné v prospech mepolizumabu (pozri tabuľku 5 a obrázok 1).

Placebo (N = 201) Mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206) Spoločný primárny cieľový ukazovateľ Celkové endoskopické skóre v 52. týždni a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 1-bodové zlepšenie, n (%) 6,0 (0; 8) 0,0 57 (28) 5,0 (2; 8) -1,0 < 0,001 -0,73 (-1,11; -0;34) 104 (50) ≥ 2-bodové zlepšenie, n (%) 26 (13) 74 (36) Skóre nazálnej obštrukcie VAS (49. až 52. týždeň) a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c > 1-bodové zlepšenie, n (%) ≥ 3-bodové zlepšenie, n (%) d 9,14 (5,31; 10,00) -0,82 100 (50) 73 (36) 9,01 (6,54; 10,00) -4,41 < 0,001 -3,14 (-4,09; -2,18) 146 (71) 124 (60) Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ Čas do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy Osoby podstupujúce chirurgický zákrok 46 (23) 18 (9) Pomer rizika (mepolizumab/placebo) (95 % IS) e 0,43 (0,25; 0,76) p-hodnota e 0,003 Iné sekundárne cieľové ukazovatele Celkové skóre VAS (49.-52. týždeň) a Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 2,5-bodové zlepšenie (%) f 9,20 (7,21; 10,00) -0,90 40 9,12 (7,17; 10,00) -4,48 < 0,001 -3,18 (-4,10; -2,26) 64

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov (v populácii všetkých randomizovaných pacientov)

SNOT-22 celkové skóre v 52. týždni a, g
n Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 28-bodové zlepšenie (%) f	198 64,0 (19; 110) -14,0 32	205 64,0 (17; 105) -30,0 < 0,001 -16,49 (-23,57; -9,42) 54
P acienti vyžadujúci systémové kortikosteroidy na nazálne polypy do 52. týždňa
Počet pacientov s ≥ 1 cyklom liečby Pomer šancí oproti placebu (95 % IS) h p-hodnota h	74 (37)	52 (25) 0,58 (0,36; 0,92) 0,020
K ombinované skóre VAS – nazálne príznaky (49.-52. týždeň) a, i
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 2-bodové zlepšenie (%) f	9,18 (6,03; 10,00) -0,89 40	9,11 (4,91; 10,00) -3,96 < 0,001 -2,68 (-3,44; -1,91) 66
Skóre straty čuchu VAS (49.-52. týždeň) a
Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) Medián zmeny oproti východiskovej hodnote p-hodnota b Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c ≥ 3-bodové zlepšenie (%) f	9,97 (6,69; 10,00) 0,00 19	9,97 (0,94; 10,00) -0,53 < 0,001 -0,37 (-0,65; -0,08) 36

a Pacientom s nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou pred prehliadkou bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou. Tím, ktorí odstúpili
od štúdie bez nazálneho chirurgického zákroku/sinuplastiky, bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred vyradením zo štúdie.
b Na základe Wilcoxonovho rank-sum testu.
c Kvantil regresie s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového skóre a log(e)
východiskového počtu eozinofilov v krvi.
d V tomto hodnotení bolo ako významná zmena stanovené trojbodové zlepšenie nazálnej obštrukcie
VAS u individuálneho pacienta.
e Odhad podľa Coxovho modelu proporcionálnych rizík s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového celkového endoskopického skóre (zisteného centrálne),
východiskovej nazálnej obštrukcie VAS, log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi a počtu
predošlých chirurgických zákrokov (1, 2, > 2 podľa poradia).
f V tomto hodnotení bola hranica zlepšenia stanovená ako významná zmena individuálneho pacienta.
g Zlepšenie pozorované vo všetkých 6 oblastiach príznakov a vplyvu spojených s CRSwNP.
h Analýza pomocou logistického regresného modelu s kovariantmi liečebnej skupiny,
geografickej oblasti, počtu liečebných cyklov OCS na NP v predchádzajúcich 12 mesiacoch (0, 1,
> 1 podľa poradia), východiskového celkového endoskopického skóre nazálnych polypov (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi.
i Kombinované skóre nazálnej obštrukcie VAS, exsudácie z nosa, zahlienenia v hrdle a straty čuchu.

Čas do prvéhochirurgickéhozákrokupre NP

Počas 52-týždňového liečebného obdobia mali pacienti v skupine s mepolizumabom nižšiu
pravdepodobnosť podstúpenia chirurgického zákroku pre NP ako pacienti v skupine s placebom. Riziko chirurgického zákroku počas liečebného obdobia bolo významne nižšie o 57 % u pacientov
liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (pomer rizika: 0,43; 95 % IS 0,25; 0,76;
p = 0,003).

O brázok 1: Kaplanova Meierova krivka času do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy

Pra vde pod obn osť uda lost i (%)

placebo (N = 201)
mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206)

Number at risk





Čas do udalosti (týždne)

Post-hoc analýza podielu pacientov s chirurgickým zákrokom ukázala 61 % zníženie šance na chirurgický zákrok oproti placebu (OR: 0,39; 95% IS: 0,21; 0,72; p = 0,003).

Pacienti s CRSwNP s komorbidnou astmou


Placebo
100 mg s.c.

U 289 (71 %) pacientov s komorbidnou astmou vopred špecifikované analýzy ukázali zlepšenie
v spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii u pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg v porovnaní s placebom. Okrem toho bolo
u týchto pacientov, ktorým bol podávaný mepolizumab 100 mg, pomocou dotazníka o kontrole astmy
(the Asthma Control Questionnaire, ACQ 5), pozorované výraznejšie zlepšenie v kontrole astmy
v porovnaní s placebom v 52. týždni oproti východiskovému stavu (medián zmeny [Q1, Q3] -0,80 [-
2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20], v uvedenom poradí).

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)

MEA115921 bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia,
ktorá hodnotila 136 dospelých pacientov s EGPA, ktorí mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie v
anamnéze a ktorí dostávali stabilnú perorálnu liečbu kortikosteroidmi (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu) so stabilnou imunosupresívnou liečbou alebo bez nej (okrem cyklofosfamidu). Ďalšia základná štandardná liečebná starostlivosť bola počas štúdie dovolená. Päťdesiattri percent (n = 72) dostávalo súbežne aj stabilnú imunosupresívnu liečbu. Pacienti s EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli vylúčení zo štúdie MEA115921.
Pacienti dostávali buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávanú subkutánne jedenkrát za 4 týždne navyše k ich základnej liečbe prednizolónom/prednizónom s imunosupresívnou liečbou alebo bez nej. Dávka OCS bola postupne znižovaná podľa uváženia skúšajúceho.

Remisia

Spoločné primárne cieľové ukazovatele boli celková indukcia remisie definovaná ako Birminghamovo
skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 a dávka

prednizolónu/prednizónu ≤ 4 mg/deň a pomer pacientov v remisii v oboch 36. aj 48. týždni liečby. BVAS = 0 predstavuje stav bez aktívnej vaskulitídy.

V porovnaní s placebom, pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie. Navyše, v porovnaní s placebom, významne vyšší pomer pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg dosiahol remisiu v oboch 36. aj 48. týždni (tabuľka 6).

Pre oba spoločné primárne cieľové ukazovatele v porovnaní s placebom bol priaznivý účinok pozorovaný po liečbe mepolizumabom v dávke 300 mg prítomný bez ohľadu na to, či pacient dostával okrem základnej liečby kortikosteroidom imunosupresívnu liečbu.

Použitím definície remisie pre účely sekundárneho cieľového ukazovateľa BVAS = 0
a prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg tiež dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie (p < 0,001) a vyšší pomer pacientov bol v remisii
v oboch 36. aj 48. týždni (p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Tabuľka 6: Analýza spoločných primárnych cieľových ukazovateľov

	Počet (%) pacientov
	Placebo N = 68	Mepolizumab 300 mg N = 68
Kumulatívne trvanie remisie viac ako 52 týždňov
0 > 0 až < 12 týždňov 12 až < 24 týždňov 24 až < 36 týždňov ≥ 36 týždňov	55 (81) 8 (12) 3 (4) 0 2 (3)	32 (47) 8 (12) 9 (13) 10 (15) 9 (13)
Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 95 % IS p-value	--- ---	5,91 2,68; 13,03 < 0,001
Pacienti v remisii v 36. a 48. týždni	2 (3)	22 (32)
Pomer šancí (mepolizumab/placebo) 95 % IS p-hodnota	--- ---	16,74 3,61; 77,56 < 0,001

Pomer šancí > 1 v prospech mepolizumabu. Remisia: BVAS = 0 a dávka OCS ≤ 4mg/deň.

Relaps

V porovnaní s placebom bol čas do prvého relapsu významne dlhší u pacientov dostávajúcich
mepolizumab 300 mg (p < 0,001). Navyše pacienti dostávajúci mepolizumab mali 50 % zníženie ročnej miery relapsov v porovnaní s placebom: 1,14 vs 2,27 v uvedenom poradí.

Zníženie dávok perorálnych kortikosteroidov

Pacienti liečení mepolizumabom mali významne nižší denný priemer OCS počas 48. - 52. týždňa
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Počas 48. až 52. týždňa dosiahlo 59 % pacientov liečených mepolizumabom priemernú dennú dávku OCS ≤ 7,5 mg a 44 % dávku ≤ 4 mg, v porovnaní
s 33 % a 7 % v skupine s placebom. 18 % pacientov v skupine s mepolizumabom bolo schopných
postupne úplne vysadiť OCS v porovnaní s 3 % v skupine s placebom.

Dotazník okontroleastmy– 6(AsthmaControlQuestionnaire  – 6,ACQ– 6)

Pacienti liečení mepolizumabom mali významné zlepšenia v priemernom skóre ACQ 6 počas týždňov
49 – 52 v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

H ypereozinofilný   syndróm   ( HE S)

Štúdia 200622 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 32-týždňová štúdia,
ktorá hodnotila 108 pacientov ≥ 12 rokov s HES. Pacienti dostávali ako doplnkovú terapiu k liečbe HES buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávané subkutánne jedenkrát za 4 týždne. V štúdii 200622 HES liečba zahŕňala OCS, imunosupresívnu, cytotoxickú liečbu alebo iné symptomatické liečby v súvislosti s HES, ako napríklad omeprazol, a ďalšie.
U pacientov zaradených do štúdie sa vyskytli najmenej dve vzplanutia HES v predchádzajúcich
12 mesiacoch a mali počas skríningu počet eozinofilov v krvi ≥ 1000 buniek/µl. Pacienti s pozitivitou kinázy FIP1L1-PDGFRα boli vylúčení zo štúdie.
Primárny cieľový ukazovateľ štúdie 200622 bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 32-týždňového liečebného obdobia. Vzplanutie HES bolo definované ako zhoršenie klinických prejavov a príznakov HES, ktoré viedli k potrebe zvýšiť OCS alebo zvýšiť/pridať
cytotoxickú alebo imunosupresívnu liečbu HES, alebo dostať zaslepený aktívny OCS kvôli zvýšeným eozinofilom v krvi (vo ≥ 2 prípadoch).
Primárna analýza porovnávala pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES alebo boli vyradení zo štúdie v liečebných skupinách s mepolizumabom a placebom. Počas 32-týždňového liečebného obdobia sa u o 50 % menej pacientov vyskytlo vzplanutie HES alebo vyradenie zo štúdie, ak boli
liečení 300 mg mepolizumabu v porovnaní s placebom, 28 % oproti 56 % v uvedenom poradí (OR
0,28; 95 % IS: 0,12; 0,64) (pozri tabuľku 7).
Sekundárne cieľové ukazovatele boli čas do prvého vzplanutia HES, podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 20. až 32. týždňa, miera vzplanutí HES a zmena v závažnosti únavy oproti východiskovému stavu. Všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné a podporili primárny cieľový ukazovateľ (pozri obrázok 2 a tabuľku 8).

Mepolizumab 300 mg N = 54 Placebo N = 54 Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%) 15 (28) 30 (56) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) 14 (26) 28 (52) Pacienti bez vzplanutia HES, ktorí boli vyradení (%) 1 (2) 2 (4) Pomer šancí (95 % IS) 0,28 (0,12; 0,64) CMH p-hodnota 0,002

Tabuľka 7: Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa/analýzy v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622)
















CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Čas do prvéhovzplanutia

Pacienti, ktorí dostávali 300 mg mepolizumabu, mali významne predĺžený čas do prvého
vzplanutia HES v porovnaní s placebom. Riziko prvého vzplanutia HES počas liečebného obdobia bolo o 66 % nižšie u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,34; 95 % IS 0,18; 0,67; p = 0,002).

O b r ázok 2: Kaplanova Meierova krivka času do prvého vzplanutia HES

Pra vde pod obn osť uda lost i (%)

Placebo (N = 54)
Mepolizumab 300 mg s.c. (N = 54)

Počet osôb s rizikom


Placebo
300 mg s.c.

Čas do udalosti (týždne)


Tabuľka 8: Výsledky ďalších sekundárnych cieľových ukazovateľov v populácii všetkých
randomizovaných pacientov (štúdia 200622)

	Mepolizumab 300 mg N = 54	Placebo N = 54
Vzplanutia HES počas 20. až 32. týždňa vrátane
Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%)	9 (17)	19 (35)
Pomer šancí (95 % IS)	0,33 (0,13; 0,85)
CMH p-hodnota	0,02
Miera vzplanutí HES
Odhadovaný priemerný výskyt za rok	0,50	1,46
Pomer výskytu (95 % IS)a	0,34 (0,19; 0,63)
p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu	0,002
Zmena závažnosti únavy oproti východiskovému stavu podľa stupnice na meranie únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) bod 3 (najhorší stupeň únavy počas predošlých 24 hodín) v 32. týždnib
Medián zmeny podľa BFI bod 3	-0,66	0,32
Porovnanie (mepolizumab vs. placebo) p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu	0,036

a pomer výskytu < 1 v prospech mepolizumabu.

b u pacientov s chýbajúcimi údajmi bola použitá najhoršia zaznamenaná hodnota. Stupnica BFI
bod 3: 0 = žiadna únava až 10 = maximálna únava akú si dokážete predstaviť
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel test

Otvorené predĺženie (Open-label extension, OLE)

Štúdia 205203 bola 20-týždňové otvorené predĺženie štúdie 200622. Liečbu HES bolo možné upraviť
podľa miestnej štandardnej starostlivosti pri zachovaní liečby mepolizumabom v dávke 300 mg
začínajúcej v 4. týždni. V tejto štúdii bol účinok liečby mepolizumabom na zníženie vzplanutí HES hlásených počas štúdie 200622 zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v štúdii 205203, v ktorej sa u 94 % (47/50) pacientov nevyskytlo žiadne vzplanutie.
72 pacientov vyžadovalo OCS počas 0. až 4. týždňa OLE, 28 % pacientov dosiahlo priemerné zníženie dennej dávky OCS o ≥ 50 % počas 16. až 20. týždňa.

Pediatrická populácia

Ťažká refraktérna eozinofilná astma

V štúdii MEA115588 a v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii 200862 bolo
34 dospievajúcich (12- až 17-ročných). U týchto 34 osôb bolo 12 osobám podávané placebo, 9 osobám bol mepolizumab podávaný intravenózne v dávke 75 mg a 13 osobám bol podávaný subkutánne
v dávke 100 mg. V kombinovanej analýze týchto štúdií sa u dospievajúcich, ktorí boli liečení
mepolizumabom, v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo, pozorovalo 40 % zníženie výskytu klinicky závažných exacerbácií (pomer výskytu (rate ratio) 0,60; 95 % IS: 0,17; 2,10).

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)

Nie sú dostupné klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.

HES

Štyria dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov) boli zaradení do štúdie 200622; jeden dospievajúci dostával mepolizumab 300 mg a 3 dospievajúci dostávali placebo počas 32 týždňov. U jedného dospievajúceho liečeného mepolizumabom sa v 32-týždňovej štúdii 200622 nevyskytlo žiadne vzplanutie HES. Všetci 4 dospievajúci, ktorí ukončili štúdiu 200622, pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203, v ktorej sa u jedného zo 4 dospievajúcich vyskytlo vzplanutie HES.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po subkutánnom podávaní pacientom s astmou a CRSwNP vykazoval mepolizumab približne dávkovo úmernú farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 12,5 mg do 250 mg. Subkutánne podaný mepolizumab
v dávke 300 mg mal približne trojnásobnú systémovú expozíciu ako mepolizumab v dávke 100 mg.

Absorpcia

Po subkutánnom podávaní zdravým osobám alebo pacientom s astmou sa mepolizumab absorboval
pomaly, s mediánom času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax), pohybujúcim
sa od 4 do 8 dní.
Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky do brucha, stehna alebo ramena zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu 64 %, 71 % a 75 %, v uvedenom poradí. U pacientov
s astmou sa absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu podaného subkutánne do ramena
pohybovala v rozmedzí od 74 do 80 %. Po opakovanom subkutánnom podávaní dávky jedenkrát za
4 týždne dochádza približne k dvojnásobnej kumulácii mepolizumabu v rovnovážnom stave.

D is t ri b úcia

Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa mepolizumab distribuuje
s priemerným distribučným objemom 55 až 85 ml/kg.

Biotransformácia

Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG1 degradovaná proteolytickými
enzýmami, ktoré sa v tele vyskytujú v hojnej miere a ich výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene.

Eliminácia

Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa priemerný systémový klírens
(CL) pohyboval v rozmedzí od 1,9 do 3,3 ml/deň/kg, s priemerným terminálnym polčasom približne
20 dní. Po subkutánnom podaní mepolizumabu sa priemerný terminálny polčas (t1/2) pohyboval
v rozmedzí od 16 do 22 dní. V populačnej farmakokinetickej analýze bol odhadovaný systémový klírens mepolizumabu 3,1 ml/deň/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) naprieč všetkými klinickými štúdiami (N = 90). V populačnej farmakokinetickej analýze sa však nepreukázal vplyv veku na farmakokinetiku mepolizumabu pri vekovom rozmedzí 12 až 82 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek
na farmakokinetiku mepolizumabu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 50 - 80 ml/min.
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov získaných u pacientov s hodnotami klírensu
kreatinínu < 50 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku mepolizumabu. Keďže mepolizumab je degradovaný hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene, zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu mepolizumabu.

Pediatrická populácia

Ťažká eozinofilná astma a HES

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané v pediatrickej populácii (59 pacientov
s eozinofilnou ezofagitídou, 55 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a 1 pacient
s HES). Farmakokinetika intravenózne podávaného mepolizumabu sa hodnotila pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy v pediatrickej štúdii vykonanej u pacientov vo veku 2 - 17 rokov
s eozinofilnou ezofagitídou. Farmakokinetiku v pediatrickej populácii bolo možné z veľkej miery
odvodiť od farmakokinetiky u dospelých, po zohľadnení telesnej hmotnosti. Farmakokinetika mepolizumabu u dospievajúcich pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou alebo HES zahrnutých v štúdiách fázy 3 sa zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika v pediatrickej populácii po subkutánnom podávaní u pacientov vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa skúmala v otvorenej, nekontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov. Farmakokinetika v pediatrickej populácii sa vo

všeobecnosti zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých a dospievajúcich, po zohľadnení telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti. Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je zrejme úplná v porovnaní so 76 % absolútnou biologickou dostupnosťou pozorovanou u dospelých a dospievajúcich. Expozícia po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej
hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) bola 1,32-násobne
a 1,97-násobne vyššia ako expozícia pozorovaná u dospelých pri 100 mg dávke.
Na základe farmakokinetického (FK) modelovania a simulácie, ktoré skúmali dávkovací režim
so 40 mg dávkou podávanou subkutánne jedenkrát za 4 týždne u 6- až 11-ročných detí s telesnou hmotnosťou v širokom rozmedzí od 15 do 70 kg, sa predpokladá, že expozícia dosiahnutá pri tomto dávkovacom režime sa udrží na hodnote v priemere do 38 % vyššej ako je expozícia dosiahnutá
u dospelých pri 100 mg dávke. Tento dávkovací režim sa považuje za prijateľný vzhľadom na široký terapeutický index mepolizumabu.

EGPA

Farmakokinetika mepolizumabu u detí (vo veku 6 až 17 rokov) s EGPA bola stanovená pomocou
modelovania a simulácie na základe farmakokinetiky u iných eozinofilných ochorení a predpokladá sa, že bude zhodná s farmakokinetikou sledovanou u detí s ťažkou eozinofilnou astmou. Na základe odporúčaného dávkovania u detí vo veku 6 až 11 rokov v širokom hmotnostnom rozmedzí 15 – 70 kg sa predpokladá, že expozícia zostane na priemerne do 26 % expozície u dospelých s dávkou 300 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Keďže mepolizumab je monoklonálna protilátka, neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity ani
karcinogenity.

Toxikologické a/alebo farmakologickéštúdienazvieratách

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo štúdií
toxicity po opakovanom podávaní opiciam, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Intravenózne
a subkutánne podávanie opiciam sa spájalo so znížením počtu eozinofilov v periférnej krvi
a v pľúcach, pričom sa nezistili žiadne toxikologické nálezy.

Predpokladá sa, že eozinofily sú zapojené do reakcií imunitného systému na niektoré parazitárne infekcie. Štúdie vykonané na myšiach, ktoré boli liečené protilátkami proti IL-5 alebo ktoré mali geneticky podmienený deficit IL-5 alebo eozinofilov, nepreukázali zhoršenú schopnosť zbaviť sa parazitárnych infekcií. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Fertilita

V štúdii fertility a celkovej reprodukčnej toxicity na myšiach, vykonanej s analogickou protilátkou,
ktorá inhibuje IL-5 u myší, sa nepozorovalo narušenie fertility. Táto štúdia nezahŕňala hodnotenie vplyvu na vrh alebo funkčnosť potomkov.

Gravidita

U opíc nemal mepolizumab žiadny vplyv na graviditu alebo na embryonálny/fetálny a postnatálny
vývoj (vrátane imunitnej funkcie) potomkov. Skúšky overujúce malformácie vnútorných orgánov alebo kostry sa nevykonali. Údaje získané u opíc rodu Cynomolgus preukazujú, že mepolizumab
prechádza placentou. Koncentrácie mepolizumabu boli približne 1,2- až 2,4-násobne vyššie u mláďat
ako u matiek počas niekoľkých mesiacov po pôrode a neovplyvnili imunitný systém mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku je preukázaná na 8 hodín pri uchovávaní do
30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčná liekovka z číreho, bezfarebného skla typu I, s brómbutylovou gumovou zátkou a šedou hliníkovou obrubou s umelohmotným vyklápacím viečkom, obsahujúca 100 mg prášku na injekčný roztok.

Veľkosti balenia:
1 injekčná liekovka
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) injekčné liekovky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia sa musí uskutočniť v aseptických podmienkach.

Pokyny narekonštitúciutýkajúcesakaždejinjekčnejliekovky

1.  Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky pridaním 1,2 ml sterilnej vody na injekcie, pričom
prednostne použite 2 až 3 ml injekčnú striekačku s injekčnou ihlou veľkosti 21G. Prúd sterilnej vody má smerovať kolmo do stredu lyofilizovanej pórovitej hmoty. Počas rekonštitúcie nechajte injekčnú liekovku postáť pri izbovej teplote, obsah injekčnej liekovky 10 sekúnd jemne premiešavajte krúživým pohybom, potom ho nechajte 15 sekúnd stáť a tento postup opakujte, kým sa prášok nerozpustí.

Poznámka: Rekonštituovaný roztok sa počas prípravy nesmie pretrepávať, pretože môže dôjsť k speneniu alebo vyzrážaniu lieku. Rekonštitúcia je zvyčajne ukončená v priebehu 5 minút
po pridaní sterilnej vody, ale môže trvať aj dlhšie.

2.  Ak sa na rekonštitúciu Nucaly použije mechanická pomôcka na rekonštitúciu (miešadlo), rekonštitúcia sa môže vykonať premiešavaním pri rýchlosti 450 otáčok za minútu (rpm) trvajúcim najviac 10 minút. Prípadne je prijateľné premiešavanie pri rýchlosti 1 000 rpm trvajúce najviac
5 minút.
3.  Po rekonštitúcii a pred použitím sa má Nucala zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a čírosť. Roztok má byť číry až opalescentný a bezfarebný až svetložltý alebo svetlohnedý,
bez viditeľných častíc. Malé vzduchové bublinky sa však očakávajú a sú prijateľné. Ak v roztoku
zostanú cudzorodé častice alebo ak roztok vyzerá zakalený alebo mliečny, nesmie sa použiť.
4.  Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije ihneď, musí sa:
• chrániť pred slnečným žiarením,
• uchovávať pri teplote do 30 °C, chrániť pred mrazom,
• zlikvidovať, ak sa nepoužije do 8 hodín od rekonštitúcie.

Pokyny napodávanie  100 mgdávky

1.  Na subkutánne podanie sa má prednostne použiť 1 ml polypropylénová injekčná striekačka
s nasadenou jednorazovou injekčnou ihlou veľkosti 21G až 27G x 0,5 palca (13 mm).
2.  Tesne pred podaním odoberte 1 ml rekonštituovanej Nucaly. Rekonštituovaný roztok nepretrepávajte, pretože by mohlo dôjsť k speneniu alebo vyzrážaniu lieku.
3.  Podajte 1 ml injekčného roztoku (čo zodpovedá 100 mg mepolizumabu) subkutánne do hornej
časti ramena, do stehna alebo do brucha.

Ak je na podanie predpísanej dávky potrebná viac ako jedna injekčná liekovka, opakujte kroky 1 až 3. Odporúča sa, aby jednotlivé miesta vpichu boli vzdialené najmenej 5 cm od seba.

Pokyny napodávanie40mgdávky

1.  Na subkutánne podanie sa má prednostne použiť 1 ml polypropylénová injekčná striekačka
s nasadenou jednorazovou injekčnou ihlou veľkosti 21G až 27G x 0,5 palca (13 mm).
2.  Tesne pred podaním odoberte 0,4 ml rekonštituovanej Nucaly. Rekonštituovaný roztok nepretrepávajte, pretože by mohlo dôjsť k speneniu alebo vyzrážaniu lieku. Zvyšný roztok
zlikvidujte.
3.  Podajte 0,4 ml injekčného roztoku (čo zodpovedá 40 mg mepolizumabu) subkutánne do hornej časti ramena, do stehna alebo do brucha.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1043/001
EU/1/15/1043/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. decembra 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10. augusta 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.