NORMIX 200 MG tbl flm 154x200 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

rokov neboli doteraz stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na rifaximín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Črevná obštrukcia (i parciálna) a závažnejšíe intestinálne ulcerácie.
Reakcie z precitlivenosti zahŕňajú exfoliatívnu dermatitídu, angioneurotický edém a anafylaxiu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Klinické výsledky ukázali, že rifaximín nie je účinný pri liečbe črevných infekcií spôsobených invazívnymi enterickými patogénmi ako Campylobacter jejuni, Salmonella spp. a Shighella spp., ktoré zvyčajne spôsobia hnačku, horúčku, krv v stolici a častú stolicu. Podávanie rifaximínu sa má ukončiť, ak sa symptómy hnačky zhoršia alebo pretrvávajú viac ako 48 hodín, a zvážiť alternatívnu terapiu antibiotikami.

Bol zaznamenaný prípad hnačky vyvolanej baktériami Clostridium difficile (CDAD), v ktorom sa na liečbu hnačky použili takmer všetky antibakteriálne lieky vrátane rifaximínu. Potenciálne použitie rifaximínu na liečbu CDAD a pseudomembranóznej kolitídy nemožno vylúčiť.

Pacientov treba informovať, že napriek zanedbateľnej absorpcii liečiva (menej ako 1 %) môže rifaximín podobne ako všetky deriváty rifamycínu vyvolať červené sfarbenie moču.

Farmakokinetika rifaximínu u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa neskúmala. Močom sa absorbuje a vylučuje veľmi malé percento rifaximínu (vylúčenie močom < 0,3 %).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože perorálne podávaný rifaximín sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje v zanedbateľnej miere, potenciál jeho interakcie so systémovými liekmi je nízky.
Výsledky in vitro štúdií ukázali, že rifaximín je slabý induktor izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450.
Farmakokinetické štúdie liekových interakcií uskutočnené s rifaximínom a liekmi metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P450 ukázali, že vplyv rifaximínu na farmakokinetiku midozalamu alebo na perorálne podávaný antikoncepčný prostriedok obsahujúci etinylestradiol a norgestimát nie je signifikantný. Preto sa neočakávajú klinické interakcie s liekmi metabolizovanými týmito izoenzýmami.
Avšak zmeny črevnej flóry počas liečby antibiotikami môžu ovplyvňovať enterohepatálnu cirkuláciu estrogénu. Môže dôjsť k zníženiu plazmatickej koncentrácie estrogénu a to by mohlo mať vplyv na antikoncepciu. Odporúča sa používať doplnkové antikoncepčné prostriedky, najmä ak obsah estrogénu je nižší ako 50 µg.




4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní rifaximínu tehotnými ženami. V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny priamy ani nepriamy škodlivý vplyv z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Z preventívnych dôvodov sa neodporúča užívať rifaximín počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa rifaximín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.
Treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie/zdržať sa užívania rifaximínu po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).
V dôsledku vplyvu na črevnú flóru by sa po podaní rifaximínu mohla znížiť účinnosť perorálne podávaných estrogénových antikoncepčných prostriedkov, takéto interakcie sa však nevyskytovali často. Odporúča sa však užívať doplnkové antikoncepčné prostriedky, najmä ak je obsah estrogénu nižší ako 50 µg (pozri tiež časť 4.5).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V klinicky kontrolovaných štúdiách sa zistil výskyt závratu a somnolencie ako nežiaduceho účinku, ale rifaximín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické skúšky: V dvojito zaslepených, kontrolovaných klinických skúškach a klinických farmakologických skúškach sa účinky rifaximínu porovnávali s placebom a inými antibiotikami, preto sú k dispozícii kvantitatívne údaje o bezpečnosti.
Poznámka: Väčšina uvádzaných nežiaducich účinkov (najmä v prípade gastrointestinálnych porúch) sa môže pripísať aj liečeným chorobám a bola počas klinických skúšok zistená s rovnakou početnosťou výskytu aj u pacientov užívajúcich placebo.

Nežiaduce účinky považované za súvisiace s rifaximínom boli kategorizované podľa systémových orgánov a konvencie frekvencie výskytu.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté	Menej časté
	(≥ l/100 až < l/10)	(≥ 1/1000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy		kandidóza,
		herpes simplex,
		nazofaryngitída, faryngitída,
		infekcia horných dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		lymfocytóza,
		monocytóza,
		neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla,
		dehydratácia
Psychické poruchy		abnormálne sny,
		depresívna nálada,
		nespavosť,
		nervozita
Poruchy nervového systému	závrat,	hypestézia,
	bolesť hlavy	migréna,
		parestézia,
		bolesť hlavy,
		somnolencia
Poruchy oka		dvojité videnie
Poruchy ucha a labyrintu		bolesť ucha,
		závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		palpitácie
Poruchy ciev		zvýšený tlak krvi,
		návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ,
		suché hrdlo,
		dyspnoe,
		upchatie nosa spôsobené zápalom,
		orofaryngeálna bolesť,
		rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha,	bolesť v hornej časti brucha,
	zápcha,	ascites,
	nutkanie na stolicu,	suché pery,
	hnačka,	dyspepsia,
	flatulencia,	porucha gastrointestinálnej motility
	nadúvanie a distenzia
		tvrdá stolica,
	nevoľnosť a vracania	hematochézia,
		hlienovitá stolica

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté (≥ l/100 až < l/10)	Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
	tenezmus	poruchy chuti
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšená hladina aminotransferázy derivátov kyseliny asparágovej
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážky, erupcie a exantémy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť chrbta, kŕče svalov, svalová slabosť, myalgia, bolesť krku
Poruchy obličiek a močovej sústavy		krv v moči, glykozúria, polakizúria, polyúria, proteinúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		polymenorea
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka	stavy slabosti, pocit chladu, studený pot, hyperhidróza, ochorenie podobné chrípke, periférny edém, bolesť a diskomfort

Skúsenosti po uvedení na trh
V období po uvedení rifaximínu na trh sa zistili ďalšie nežiaduce účinky.
Frekvencia výskytu týchto nežiaducich účinkov nie je známa (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Frekvencia neznáma
Infekcie a zamorenie parazitmi	klostrídiové infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	anafylaktická reakcia, angioedémy, precitlivenosť
Poruchy nervového systému	presynkopa, synkopa
Poruchy pečene a žlčových ciest	abnormálne hodnoty testov pečeňových funkcií
Poruchy kože a podkožného tkaniva	dermatitída, ekzém, erytémy, svrbenie, purpura, žihľavka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	abnormálne hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru (INR - jednotka na meranie protrombínového času)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne prípady predávkovania.
V klinických skúškach s pacientmi trpiacimi cestovateľskou hnačkou boli dávky až do 1800 mg/deň znášané bez závažných klinických príznakov. Ani u pacientov/osôb s normálnou bakteriálnou flórou rifaximín v dávkach až do 2400 mg/deň podávaných po dobu 7 dní nevyvolal žiadne relevantné klinické symptómy spájané s vysokou dávkou.'
V prípade náhodného predávkovania sa odporúča symptomatická liečba a podporná starostlivosť.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: črevné antiinfektíva, antibiotiká
ATC skupina: A07AA11 rifaximín.
Liečivom v lieku Normix 200 mg je rifaximín [4-desoxy-4’metylpyrido-(1’,2’-1,2)-imidazo-(5,4-c)-rifamicin SV], v polymorfnej forme a, originálne antibiotikum vyvinuté vo výskumných laboratóriách firmy ASW. Rifaximín vykazuje antibakteriálnu aktivitu na rad grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, aeróbov i anaeróbov, vrátane:
Gramnegatívne aeróby: Salmonella sp., Shigella sp., Escherichia coli, vrátane enteropatogénnych kmeňov, Proteus sp., Campylobacter sp., Pseudomonas sp., Yersinia sp., Enterobacter sp., Klebsiella sp., Helicobacter pylori
Gramnegatívne anaeróby: Bacteroides sp., vrátane Bacteroides fragilis
Grampozitívne aeróby: Streptococcus sp., Enterococcus sp., vrátane Enterococcus faecalis, Staphylococcus sp.
Grampozitívne anaeróby: Clostridium sp. vrátane Clostridium difficile a Clostridium perfringens, Peptostreptococcus sp.

Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku spočíva v inhibícii DNA dependentnej RNA polymerázy vedúcej k potlačeniu syntézy RNA. RNA-polymeráza eukaryotických buniek sa na rifaximín neviaže, čím je zachovaná selektívna toxicita lieku na mikroorganizmy. Absorpcia rifaximínu z gastrointestinálneho traktu je minimálna, čím dochádza ku koncentrovaniu antibiotika v črevnom lúmene a jeho prítomnosti v aktívnej forme i v stolici. Vysoká koncentrácia v gastrointestinálnom trakte predurčuje rifaximín na použitie pre účinnú eradikáciu patogénov. Citlivosť voči rifaximínu vykazujú zvlášť Streptococcus, Proteus, Clostridium, Peptococcus, Bacteroides, Campylobacter. Antibakteriálna aktivita rifaximínu umožňuje funkčnú normalizáciu črevného traktu a vyhojenie zápalových procesov s ústupom pridružených symptómov. Na rozdiel od iných širokospektrálnych antibiotík nedochádza po podávaní rifaximínu ku vzniku pseudomembranóznej kolitídy. Takmer nulová absorpcia eliminuje riziko nežiaducich účinkov a umožňuje jeho podanie i starším ľuďom, deťom a pacientom s poruchou renálnej a hepatálnej funkcie a s porušenou imunitou. V množstve klinických štúdií s uvedeným liekom bola preukázaná jeho výborná tolerancia. Liek má minimálny vplyv na vznik rezistencie.
Rifaximín v polymorfnej forme alfa (α) sa zanedbateľne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, je to lokálne pôsobiaca látka s výrazným antimikrobiálnym účinkom používaná proti patogénom a v klinických stavoch vyžadujúcich zníženie endogénnej bakteriálnej záťaže v zažívacom trakte.

Pediatrická populácia
Účinnosť, dávkovanie a bezpečnosť rifaximínu u detí mladších ako 12 rokov ešte nebola stanovená.
Literárny prehľad uvádza 9 štúdií účinnosti na pediatrickej populácii, na ktorých sa zúčastnilo 371detí,
pričom 233 z nich dostávalo rifaximín. Veľká väčšina detí zaradených do štúdií bola staršia ako 2 roky. Ako charakteristické ochorenie sa vo všetkých štúdiách sledovala diarea bakteriálneho pôvodu (preukázaná pred, počas alebo po liečbe).
Získané údaje (zo samotných štúdií a z metaanalýzy výsledkov) ukazujú, že preukazovanie účinnosti
rifaximínu pre špeciálnu chorobu má pozitívny trend (akútne diarey (hlavne rekurentné alebo
recidivujúce), o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú spôsobené neinvazívnymi baktériami
citlivými na rifaximín ako Escherichia coli).
Dávkovanie u detí vo veku 2 - 12 rokov v týchto štúdiách malého rozsahu s niekoľkými pacientmi sa
pohybovalo v rozsahu 20 - 30 mg/kg/deň rozdelené na 2 až 4 dávky.
(Pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Farmakokinetické štúdie na potkanoch, psoch a ľuďoch ukázali, že rifaximín v polymorfnej forme α sa po perorálnom podaní prakticky neabsorbuje (menej ako 1 %). Po opakovanom podaní terapeutických dávok rifaximínu je u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s poškodenou črevnou sliznicou (zápalové ochorenia čriev) hladina rifaximínu v krvnej plazme zanedbateľná (menej ako 10 ng/ml). Klinicky nerelevantný nárast systémovej absorpcie rifaximínu sa pozoroval, keď sa podal v priebehu 30 minút po raňajkách s vysokým obsahom tukov.

Distribúcia
Štúdia s látkou značenou rádioaktívnym izotopom ukázala, že rifaximín sa takmer výlučne vylučuje stolicou (96,9 % podanej dávky).

Rifaximín sa nachádza v stolici v nezmenenom stave, čo znamená, že pri prechode cez gastrointestinálny trakt sa ani nedegraduje ani nemetabolizuje. Koncentrácia rifaximínu v stolici pri trojdňovom podávaní 400 mg dávky jedenkrát za deň bola v priemere 670 μg/ml.

Eliminácia
Množstvo rifaximínu vylúčeného močom je menšie ako 0,4 % podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov
Žiadne klinické údaje nie sú k dispozícii pre použitie rifaximínu u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek.
U pacientov s hepatálnou encefalopatiou sa po podávaní 800 mg trikrát denne po dobu 7 dní zistila priemerná maximálna koncentrácia rifaximínu v krvnej plazme 13,7 ng/ml. Po 7 dňoch sa izolovalo menej než 0,1 % podanej dávky. Z dôvodu limitovanej systémovej absorpcie rifaximínu sa pre pacientov s hepatálnou insuficienciou neuvádza žiadna špecifická úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štandardných farmakologických štúdií zameraných na farmakologickú bezpečnosť lieku, toxicitu opakovane podávaných dávok, genotoxicitu, karcinogénny potenciál a reprodukčnú a vývojovú toxicitu zistili, že rifaximín nepredstavuje pre človeka žiadne vážne nebezpečenstvo.
Malé morfologické zmeny plodov králikov po perorálnom podávaní rifaximínu počas gravidity sa nepovažujú za zmeny, ktoré by znamenali nebezpečenstvo pre človeka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok


Jadro tablety:
sodná soľ karboxymetylškrobu
glycerol-distearát
koloidný oxid kremičitý bezvodý
mastenec
mikrokryštalická celulóza

Filmový obal:
hydroxypropylmetylcelulóza
oxid titaničitý (E171)
dihydrát dinátriumedetátu
propylénglykol
oxid železitý červený (E172)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale pri teplote do 25 ºC na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-ALU blister.
Veľkosť balenia: 12, 28, 56, 120, 132, 140, 154 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek je určený na vnútorné použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna (BO)
Taliansko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0273/03-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. september 2003
Dátum predĺženia registrácie: 23. október 2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2020