i pokles ich krvného tlaku. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov odporúča začať liečbu s najnižšou možnou dávkou (10 mg nitrendipínu denne) a starostlivo sledovať ich klinickú odpoveď, pretože účinky lieku sa môžu zvýšiť a/alebo predĺžiť. Ak sa napriek nízkej dávke vyskytne významný pokles krvného tlaku je potrebné zmeniť liečbu.
U pacientov s ochorením obličiek nie je potrebná žiadna špeciálna úprava dávkovania.

Deti a dospievajúci (< 18 rokov)
Nitrendipín sa neodporúča užívať u detí a dospievajúcich mladším ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania
Perorálne užívanie
Tablety sa užívajú ráno po jedle, prehĺtajú sa celé a zapijú dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Nemajú sa zapíjať grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5)! Nitrendipín reaguje na svetlo, preto sa majú tablety vybrať z blistrového balenia bezprostredne pred užívaním.

4.3 Kontraindikácie
 
Tento liek sa nesmie podávať pacientom:
- s precitlivenosťou na nitrendipínalebona ktorýkoľvek iný 1,4-dihydropyridínový antagonista vápnikových kanálov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;
- s kardiogénnym šokom;
- so závažnou stenózou aortálnej chlopne;
- s akútnym infarktom myokardu (počas prvých 4 týždňov);
- s nestabilnou angínou pektoris;
- žien počas gravidity alebo laktácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov so závažným poškodením pečeňových funkcií sa môže účinok nitrendipínu zosilniť a/alebo predĺžiť. V takých prípadoch sa odporúča začať liečbu s najnižšou možnou dávkou (pozri časť 4.2), pričom musí byť pacient počas liečby pozorne sledovaný.
U pacientov s nekompenzovanou srdcovou nedostatočnosťou a pacientov s poruchami sínusového rytmu (ak nie je upravený kardiostimuláciou) je potrebné pri podávaní Nitresanu venovať pacientovi náležitú pozornosť a pozorne ho sledovať.

Užívanie u starších pacientov
Odporúča sa opatrnosť pri zvýšenom dávkovaní lieku u starších pacientov.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nitrendipín je metabolizovaný systémom cytochrómu P-450 3A4, ktorý sa nachádza v sliznici žalúdka a v pečeni. Lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú tento enzýmový systém môžu zmeniť „first pass effect„ alebo klírens nitrendipínu.

Betablokátory a/alebo iné antihypertenzíva
Antihypertenzný účinok nitrendipínu sa môže zosilniť betablokátormi a/alebo inými antihypertenzívami.

Diuretiká
Súbežné užívanie diuretík môže viesť k počiatočnému zvýšenému vylučovaniu sodíka močom.

Myorelaxanciá
Trvanie a intenzita účinku myorelaxancií ako pankurónium alebo verkurónium sa môže počas liečby s nitrendipínom zvýšiť.

Cimetidín a ranitidín
Cimetidín a ranitidín (hoci v menšej miere) môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej hladiny nitrendipínu a tým zvýšiť jeho účinok.

Digoxín
Pri súčasnom užívaní digoxínu a nitrendipínu je potrebné očakávať zvýšenie plazmatických hladín digoxínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli možnosti predávkovania digoxínom; ak je potrebné, odporúča sa znížiť dávky digoxínu.

Rifampicín
Rifampicín výrazne indukuje systém cytochróm P-450 3A4. Ak sa rifampicín užíva spoločne s nitrendipínom, biologická dostupnosť nitrendipínu (rovnako aj iných dihydropyridínových blokátorov vstupu vápnika) sa výrazne znižuje, čo znižuje jeho antihypertenzívny účinok.

Grapefruitová šťava
Grapefruitová šťava inhibuje oxidačný metabolizmus nitrendipínu. Súbežné užívanie grapefruitovej šťavy s nitrendipínom vedie k zvýšeniu plazmatickej hladiny nitrendipínu a následne aj k zvýšeniu antihypertenzného účinku. Pri pravidelnom požívaní grapefruitovej šťavy môže tento účinok pretrvávať ešte najmenej tri dni po poslednom požití šťavy.

Teoreticky možné interakcie
Fenytoín, fenobarbital, karbamazepín
Neuskutočnili sa žiadne podrobné interakčné štúdie, ktoré by zhodnotili možné interakcie medzi nitrendipínom a antikonvulzívami. Avšak fenytoín, fenobarbital a karbamazepín sú známymi potenciálnymi induktormi systému cytochróm P-450 3A4. Ich súbežné podávanie s liekmi so štruktúrou podobnou nitrendipínu viedlo k značnému zníženiu ich biologickej dostupnosti. Možno preto očakávať klinicky zodpovedajúce zníženie biologickej dostupnosti nitrendipínu a následné zníženie jeho účinku. V prípade že sa zvýšila dávka nitrendipínu počas súbežného podávania fenytoínu, fenobarbitalu a karbamazepínu je potrebné ju po vysadení antikonvulzív znížiť.

Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol
Podrobné štúdie, ktoré by sa zaoberali potenciálnymi interakciami medzi nitrendipínom a ketokonazolom, itrakonazolom, alebo flukonazolom sa neuskutočnili. Lieky tejto skupiny sú známe tým, že inhibujú systém cytochróm P-450 3A4, u ktorého boli popísané rôzne interakcie s inými dihydropyridínovými blokátormi vstupu vápnika. Preto nie je možné vylúčiť počas ich súbežného perorálneho podávania s nitrendipínom zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti nitrendipínu z dôvodu zníženého metabolizmu počas „first pass“ efektu. Pri ich súbežnom podávaní je potrebné kontrolovať krvný tlak a ak si to situácia vyžaduje je potrebné zvážiť zníženie dávky nitrendipínu.

Nefazodon
Doteraz neboli vykonané nijaké podrobnejšie štúdie hodnotiace potenciálne interakcie medzi nefazodonom a nitrendipínom. Tento liek s antidepresívnym účinkom je veľmi výrazným inhibítorom systému cytochróm P-450 3A4, preto nemožno vylúčiť možnosť zvýšenia plazmatických hladín nitrendipínu pri súbežnom užívaní s nefazodonom.

Kyselina valproová
Neuskutočnili sa žiadne podrobnejšie štúdie, ktoré by zhodnotili možné interakcie medzi nitrendipínom a kyselinou valproovou. Kyselina valproová inhibuje enzýmovú aktivitu, čo sa prejavilo vo zvýšení plazmatickej koncentrácie štrukturálne podobného blokátora vstupu vápnika nimodipínu. Nemožno teda vylúčiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie nitrendipínu a z toho vyplývajúce zvýšenie účinku.

Erytromycín, troleandromycín, klaritromycín, roxitromycín
Neuskutočnili sa žiadne podrobné štúdie, ktoré by zhodnotili interakcie medzi nitrendipínom a uvedenými makrolidovými antibiotikami. Tieto antibiotiká sú známymi inhibítormi systému cytochróm P450 3A4, ktorý sa podieľa na metabolizme iných liekov. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možnosť zvýšenia plazmatickej koncentrácie nitrendipínu pri súbežnom podávaní s makrolidovými antibiotikami.

Amprenavir, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir
Neuskutočnili sa žiadne podrobnejšie štúdie, ktoré by posúdili možné interakcie medzi nitrendipínom a proteázovými inhibítormi. Lieky tohto typu boli popísané ako účinné inhibítory systému cytochróm P-450 3A4. Nemožno preto vylúčiť možnosť zvýšenia plazmatickej koncentrácie nitrendipínu počas jeho súbežného podávania s týmito proteázovými inhibítormi.

Quinupristin,/dalfopristin
Experiment s iným blokátorom vstupu vápnika nifedipínom ukázal, že súbežné podávanie quinupristinu/dalfopristinu môže viesť k vzostupu plazmatických koncentrácii nifedipínu. Pri podávaní týchto liekov v kombinácii s nifedipínom sa odporúča kontrolovať krvný tlak, a ak je to nutné, zvážiť zníženie dávky nitrendipínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nitresan je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Gravidita
Štúdie na zvieratách, v ktorých boli použité dávky nitrendipínu zjavne toxické pre samicu, viedli k miernym známkam malformácií mláďat.

Laktácia
Nitrendipín prechádza do materského mlieka u potkanov. Koncentrácie v materskom mlieku odrážajú plazmatické hladiny liečiva. Klinické štúdie skúmajúce vylučovanie nitrendipínu do materského mlieka ako aj možné vedľajšie účinky na dojčatá ešte neboli vykonané.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liečba hypertenzie môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje. Vzťahuje sa to hlavne na začiatok liečby, na zvýšenie dávky, na prechod na liečbu iným liekom, alebo na súbežný vplyv alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: najmä na začiatku liečby sa môžu objaviť ataky angíny pektoris alebo pri už diagnostikovanej angíne pektoris sa môže zvýšiť jej frekvencia, dĺžka trvania a závažnosť atakov
palpitácia, tachykardia
Veľmi zriedkavé: infarkt myokardu

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé: leukopénia, agranulocytóza

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby, prechodného charakteru) Menej časté: parestézie, závrat, vyčerpanosť, synkopa, nepokoj

Poruchy oka

Menej časté: abnormálne videnie, rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, zápcha
Veľmi zriedkavé: hyperplázia ďasien

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: častejšie močenie, polyúria

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: začervenanie tváre (najmä na začiatku liečby, prechodného charakteru)
Menej časté: alergické kožné prejavy ako svrbenie, žihľavka, vyrážka, precitlivenosť na svetlo
Veľmi zriedkavé: exfoliatívna dermatitída, angioneurotický edém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: myalgia, artralgia

Poruchy ciev
Veľmi časté: periférny edém (najmä na začiatku liečby, prechodného charakteru)
Menej časté: hypotenzia
Zriedkavé: leukocytoklastická vaskulitída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: prírastok hmotnosti, potenie
Veľmi zriedkavé: horúčka

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: poruchy pečeňových funkcií (zvýšené hladiny transamináz)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: poruchy erekcie, gynekomastia, menoragia

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

4.9 Predávkovanie

Príznaky akútnej intoxikácie:'
Začervenanie tváre, bolesť hlavy, hypotenzia (s cirkulačným zlyhaním), zmena pulzovej frekvencie (tachykardia alebo bradykardia).

Liečba:
Na začiatku je potrebné vykonať výplach žalúdka s následnou instiláciou aktívneho uhlia. Je potrebné monitorovať základné životné funkcie. V prípade výrazného poklesu krvného tlaku je indikované podanie dopamínu alebo noradrenalínu. Po ich aplikácii je však potrebné venovať pozornosť vzniku možných negatívnych nežiaducich účinkov katecholamínov (hlavne arytmiam).

V prípade bradykardie je potrebné podať atropín alebo orciprenalín (podobne ako u iných blokátorov vápnikových kanálov).

Na základe skúseností pri intoxikáciach s inými blokátormi vápnikových kanálov nastane zvyčajne rýchle zlepšenie príznakov po opakovanom intravenóznom podaní 10 ml 10 % kalciumglukonátu alebo 10 % chloridu vápenatého a ich následnej infúzii (pozor môže vzniknúť hyperkalcémia). V takýchto prípadoch sa osvedčili aj katecholamíny, ale iba vo vyšších dávkach. Následná liečba musí byť zameraná na korekciu najvýraznejších príznakov. Nitrendipín nemožno dialyzovať. Je pravdepodobné, že hemoperfúzia a plazmaferéza tiež nemajú žiadny účinok (pozri časť 5.2)

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
Selektívny blokátor vstupu vápnika s prevažným účinkom na cievy.
Deriváty dihydropyridínu.
ATC kód:C08 CA08

Nitrendipín je 1,4-dihydropyridínový blokátor vápnikových kanálov s antihypertenzným účinkom. Podobne ako iné blokátory vápnikových kanálov, nitrendipín inhibuje transmembránový prestup kalciových iónov do buniek svalstva ciev.
To vedie k nasledovným účinkom:
 - chráni bunky pred nadmerným vstupom vápnika
- inhibuje myogénnu kalcium-dependentnú kontrakciu hladkých svalov ciev
- znižuje periférnu vaskulárnu rezistenciu
- znižuje patologicky zvýšené hodnoty arteriálneho tlaku krvi
- má mierny nátriuretický účinok, najmä na začiatku liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa nitrendipín rýchlo a takmer úplne absorbuje. Rýchlosť absorpcie je okolo 88 %. Biologický polčas absorpcie je 30 - 60 minút. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne počas 1 až 3 hodín po podaní, priemerná maximálna koncentrácia je asi 6,1-19 mg/l.
Vzhľadom na značný „first pass“ efekt je systémová dostupnosť nitrendipínu 20 – 30 %.

Distribúcia
Približne 96 – 98 % nitrendipínu sa viaže na plazmatický proteín (albumín), preto sa nemôže dialyzovať. Nitrendipín sa nemôže odstrániť z krvi hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 5 – 9 l/kg.

Metabolizmus / eliminácia
Po perorálnom podaní podlieha nitrendipín výraznému „first pass“ efektu; je takmer úplne metabolizovaný oxidačnými procesmi v pečeni. Metabolity sú z farmakodynamického hľadiska neúčinné. Menej než 0,1 % perorálnej dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme. Nitrendipín sa vo forme metabolitov vylučuje hlavne obličkami (asi 77 % perorálne podaného lieku), zostávajúce množstvo sa vylučuje stolicou a žlčou.

Finálny eliminačný polčas nitrendipínu, podaného vo forme tabliet, je asi 8 –12 hodín. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu sa nepozorovala žiadna akumulácia liečiva ani jej metabolitov.

Keďže sa nitrendipín vylučuje hlavne metabolickými procesmi v pečeni, je potrebné si uvedomiť, že pacienti s chronickým ochorením pečene majú predĺžený čas vylučovania a 2–3-krát dlhší biologický polčas. U pacientov s poruchami funkcie obličiek nie je potrebná špeciálna úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity , karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčná toxicita
Reprodukčné a toxikologické štúdie na potkanoch neodhalili žiadne škodlivé účinky na plodnosť alebo peri/postnatálny vývoj v dávkach až do 10 mg/kg hmotnosti tela. Boli zistené defekty pri diferenciácii článkov prstov u embryí králikov. Zdá sa však, že tieto abnormality sú dôsledkom zníženého prietoku krvi placentou.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy,
Kukuričný škrob,
Mikrokryštalická celulóza,
Povidón K 25,
Dokusat sodný,
Magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale (papierovej škatuľke), na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z oranžového PVC a hliníkovej fólie.
Veľkosti balenia: 20, 30, 50, 60 a 100 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s.,
Telčská 1, 140 00 Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Nitresan 10 mg: 58/0389/07-S
Nitresan 20 mg: 58/0390/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.10.2007

 
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2012