NEBIVOLOL KRKA 5 MG TABLETY tbl 56x5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ktorí užívajú lieky ovplyvňujúce kardiovaskulárny systém vrátane diuretík a/alebo digoxínu a/alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a/alebo antagonistov angiotenzínu II, sa má stabilizovať dávkovanie týchto liekov počas posledných 2 týždňov pred začiatkom liečby nebivololom.

Nastavenie pacienta na optimálnu dávku lieku na začiatku liečby sa má vykonať podľa nasledovných krokov v intervale 1-2 týždňov na základe tolerancie liečby pacientom: 1,25 mg nebivololu sa má zvýšiť na 2,5 mg nebivololu jedenkrát denne, potom 5 mg nebivololu jedenkrát denne, následne 10 mg nebivololu jedenkrát denne.

Maximálna odporúčaná dávka je 10 mg nebivololu (2 tablety) jedenkrát denne.

Začiatok liečby a každé zvýšenie dávky má byť pod dohľadom skúseného lekára najmenej počas 2 hodín po podaní lieku s kontrolou stability klinického stavu (najmä tlak krvi, srdcový rytmus, poruchy vedenia vzruchu, prejavy zhoršenia zlyhávania srdca).

Výskyt nežiaducich účinkov môže zabrániť dosiahnutiu maximálnych odporúčaných dávok. V prípade potreby môže byť dosiahnutá dávka takisto znížená, a to postupne až na prijateľnú dávku.
V prípade zhoršenia zlyhávania srdca alebo intolerancie lieku počas titračnej fázy, odporúča sa najprv redukcia dávky nebivololu alebo ak je to nevyhnutné, okamžité ukončenie podávania (v prípade ťažkej hypotenzie, zhoršenia zlyhávania srdca s akútnym edémom pľúc, kardiogénneho šoku, symptomatickej bradykardie alebo atrioventrikulárnej (AV) blokády).

Liečba stabilného chronického zlyhávania srdca nebivololom je vo všeobecnosti dlhodobá.

Neodporúča sa náhle prerušenie liečby nebivololom, pretože to môže viesť k prechodnému zhoršeniu zlyhávania srdca. Ak je prerušenie nutné, dávka sa má postupne znižovať rozdelením na polovicu v týždňových intervaloch.

Porucha funkcie obličiek
Pri miernej až stredne ťažkej renálnej insuficiencii nie je nutná úprava dávky, ak bola titrácia do dosiahnutia maximálnej dávky tolerovanej pacientom vykonaná individuálne. Nie sú skúsenosti s liečbou pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (sérový kreatinín ³ 250 µmol/l), preto sa u týchto pacientov liečba nebivololom neodporúča.

Porucha funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov s insuficienciou pečene sú obmedzené. Preto je použitie nebivololu u týchto pacientov kontraindikované.

Starší pacienti
U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky lieku, keďže titrácia do dosiahnutia maximálnej tolerovanej dávky sa vykonáva individuálne.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne štúdie u detí a dospievajúcich. Preto sa jeho použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa môžu užívať s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Insuficiencia pečene alebo porucha funkcie pečene.

Akútne zlyhanie srdca, kardiogénny šok alebo epizódy dekompenzácie pri zlyhávaní srdca vyžadujúce intravenóznu inotropnú liečbu.

Tak, ako aj ostatné betablokátory aj nebivolol je kontraindikovaný v prípade:
· syndrómu chorého sínusu vrátane sinoatriálnej blokády.
· AV blokády druhého a tretieho stupňa (bez kardiostimulátora).
· bronchospazmu a bronchiálnej astmy v anamnéze.
· neliečeného feochromocytómu.
· metabolickej acidózy.
· bradykardie (pulz menej ako 60 úderov za minútu pred začiatkom liečby).
· hypotenzie (systolický krvný tlak < 90 mm Hg).
· ťažkej poruchy periférneho krvného obehu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pozri tiež časť 4.8.

Nasledujúce upozornenia platia pre skupinu b-adrenergických antagonistov všeobecne.

Anestézia
Pokračovanie blokády beta-receptorov znižuje riziko arytmií počas uvedenia do anestézie a intubácie. Ak sa blokáda beta-receptorov preruší počas prípravy na chirurgický zákrok musí sa podávanie b-adrenergických antagonistov prerušiť aspoň 24 hodín vopred.

Opatrnosť je nutná pri podávaní anestetík, ktoré spôsobujú útlm činnosti myokardu. Pacienta možno chrániť pred vágovými reakciami intravenóznym podávaním atropínu.

Kardiovaskulárne ochorenia
Pacientom s neliečeným chronickým zlyhávaním srdca (CHZS) sa až do stabilizácie ich zdravotného stavu nemajú vo všeobecnosti podávať b-adrenergické antagonisty.

Prerušenie liečby b-adrenergickými antagonistami u pacientov s ischemickou chorobou srdca sa má vykonať postupne, v priebehu 1-2 týždňov. Ak je to potrebné, má sa začať s náhradnou liečbou v rovnakom čase, aby sa predišlo exacerbácii angíny pektoris.

b-adrenergické antagonisty môžu indukovať bradykardiu: ak rýchlosť srdcového tepu klesne pod 50-55 úderov za minútu v pokoji a/alebo pacient pociťuje symptómy bradykardie, dávku je potrebné znížiť.

b-adrenergické antagonisty sa majú používať s opatrnosťou:
· u pacientov s periférnymi cirkulačnými poruchami (Raynaudova choroba alebo syndróm, intermitentné klaudikácie), keďže môže dôjsť k zhoršeniu týchto ochorení;
· u pacientov s prvým stupňom srdcovej blokády vzhľadom na negatívny vplyv betablokátorov na dobu vedenia,
· u pacientov s Prinzmetalovou angínou vzhľadom na alfa-receptormi navodenú vazokonstrikciu koronárnych artérií: b-adrenergické antagonisty môžu zvýšiť frekvenciu a predĺžiť trvanie atakov angíny.

Kombinácia nebivololu s blokátormi vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmikami I. triedy, s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa neodporúča, pozri časť 4.5.

Metabolické/endokrinné poruchy
Nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy u pacientov s diabetom. U týchto pacientov je však potrebné postupovať opatrne, lebo nebivolol môže maskovať niektoré príznaky hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).

b-adrenergické antagonisty môžu maskovať príznaky tachykardie aj pri hypertyreóze. Náhle prerušenie liečby môže tieto príznaky zintenzívniť.

Poruchy dýchacej sústavy
Opatrnosť je nutná pri užívaní b-adrenergických antagonistov u pacientov s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc, pretože tieto lieky môžu zhoršiť konstrikciu dýchacích ciest.

Iné ochorenia
Pacientom, ktorí majú v anamnéze psoriázu, by sa mali b-adrenergické antagonisty podávať len po starostlivom zvážení.

b-adrenergické antagonisty môžu zvýšiť citlivosť na alergény a zhoršiť závažnosť anafylaktických reakcií.

Začatie liečby chronického zlyhávania srdca nebivololom vyžaduje pravidelné monitorovanie pacienta. Dávkovanie a spôsob podávania pozri v časti 4.2. Prerušenie liečby nemá byť náhle bez jasnej indikácie. Ďalšie informácie, pozrite časť 4.2.

Nebivolol Krka obsahuje laktózu a sodík
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie:
Nasledujúce interakcie sú vo všeobecnosti rovnaké pre všetky b-adrenergické antagonisty.

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Antiarytmiká I. triedy (chinidín, hydrochinidín, cibenzolín, flekainid, dizopyramid, lidokaín, mexiletín, propafenón): účinok na dobu atrioventrikulárneho vedenia môže byť zosilnený a negatívny inotropný účinok zvýšený (pozri časť 4.4.).

Antagonisty vápnikového kanála typu verapamil/diltiazem: negatívne ovplyvňujú kontraktilitu a atrioventrikulárne vedenie. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným betablokátormi môže viesť k prehĺbeniu hypotenzie a atrioventrikulárnej blokády (pozri časť 4.4.).

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): súbežné používanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže zhoršiť zlyhávanie srdca znížením centrálneho sympatického tonusu (spomalenie srdcového rytmu a srdcového výdaja, vazodilatácia) (pozri časť 4.4). Náhle ukončenie liečby, najmä po prerušení podávania betablokátorov, môže zvýšiť riziko „rebound hypertenzie“.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť
Antiarytmiká III. triedy (amiodarón): môžu zosilniť účinok na dobu atrioventrikulárneho vedenia.

Anestetiká - inhalačné halogénové deriváty: súbežné používanie betablokátorov a anestetík môže oslabiť reflexnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Všeobecne platí, že sa mávyhýbať náhlemu ukončeniu liečby betablokátorom. Anesteziológa je nutné informovať, že pacient užíva nebivolol.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: napriek tomu, že nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy, súbežné používanie môže maskovať niektoré symptómy hypoglykémie (palpitácie, tachykardia).

Baklofén (centrálne pôsobiace myorelaxans), amifostín (antineoplastická doplnková liečba): súbežné používanie s antihypertenzívami pravdepodobne zvyšuje pokles krvného tlaku, preto sa má dávkovanie antihypertenzív primerane upraviť.

Kombinácie, ktoré sa majú zvážiť
Srdcové glykozidy: súbežné používanie môže predĺžiť dobu atrioventrikulárneho vedenia. V klinických skúšaniach s nebivololom sa nedokázal klinický význam tejto interakcie. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.

Antagonisty vápnika dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín): súbežné používanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a nie je vylúčené riziko ďalšieho zhoršenia funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so zlyhávaním srdca.

Antipsychotiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty a fenotiazíny): súbežné používanie môže zvýšiť hypotenzívny účinok betablokátorov (aditívny účinok).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): nemajú vplyv na hypotenzívny účinok nebivololu.

Sympatomimetiká: súbežné používanie môže narušovať účinok beta-adrenergických antagonistov. Beta-adrenergiká môžu viesť k alfa-adrenergickému pôsobeniu sympatomimetík s alfa- aj beta- adrenergickou aktivitou (riziko hypertenzie, závažná bradykardia a blokáda srdca).

Farmakokinetické interakcie:
Vzhľadom na to, že nebivolol je metabolizovaný izoenzýmom CYP2D6, súbežné podávanie liečiv inhibujúcich tento enzým, najmä paroxetínu, fluoxetínu, tioridazínu a chinidínu, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií nebivololu spojených so zvýšeným rizikom výraznej bradykardie a nežiaducich účinkov.

Súbežné podávanie s cimetidínom zvyšuje plazmatické koncentrácie nebivololu bez zmeny klinického účinku. Súbežné podávanie s ranitidínom neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Súbežné užívanie s antacidami je možné za predpokladu, že nebivolol sa užíva s jedlom a antacidum medzi jedlami.

Kombinácia nebivololu a nikardipínu mierne zvyšuje plazmatické koncentrácie obidvoch liečiv bez zmeny klinického účinku. Súbežné podávanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlórtiazidu neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nebivolol má farmakologické účinky, ktoré môžu mať škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Blokátory beta-adrenoceptorov vo všeobecnosti znižujú perfúziu placenty, ktorá je spojená s retardáciou rastu, vnútromaternicovou smrťou, potratom alebo predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je nutná liečba blokátormi beta-adrenoceptorov, uprednostňujú sa beta₁-selektívne blokátory adrenoceptorov.

Nebivolol sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak sa liečba nebivololom považuje za nevyhnutnú, má sa monitorovať uteroplacentárny prietok krvi a rast plodu. V prípade škodlivých účinkov na tehotenstvo alebo na plod by sa mala zvážiť alternatívna liečba. Novorodenec sa musí dôkladne sledovať. Príznaky hypoglykémie a bradykardie sa zvyčajne očakávajú v priebehu prvých 3 dní.

Dojčenie
Štúdie na zvieratách ukázali, že nebivolol sa vylučoval do materského mlieka. Nie je známe, či sa tento liek vylučuje do ľudského materského mlieka. Väčšina betablokátorov, najmä lipofilné liečivá ako nebivolol a jeho aktívne metabolity, prechádzajú do materského mlieka v rôznom množstve, preto sa jeho podávanie počas dojčenia neodporúča.

Fertilita
Údaje o účinku nebivololu na fertilitu sú obmedzené.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Farmakodynamické štúdie potvrdili, že nebivolol neovplyvňuje psychomotorické funkcie.
Počas vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov treba vziať do úvahy možnosť vzniku závratov a únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené samostatne pre hypertenziu a pre chronické zlyhávanie srdca vzhľadom na odlišnú podstatu obidvoch ochorení.

Hypertenzia
Zaznamenané nežiaduce účinky, ktoré majú väčšinou miernu alebo stredne závažnú intenzitu sú uvedené v tabuľke nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

Nasledujúce nežiaduce účinky boli tiež zaznamenané s niektorými beta-adrenergickými antagonistami: halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné/cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, suché oči a okulomukokutánna toxicita praktololového typu.

	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému				angioneurotický edém, hypersenzitivita
Psychické poruchy		nočné mory, depresia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závraty, parestézie		synkopa
Poruchy oka		poruchy zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		bradykardia, zlyhávanie srdca, spomalená AV vodivosť /AV blokáda
Poruchy ciev		hypotenzia, intermitentná klaudikácia (zhoršenie)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, nauzea, hnačka	dyspepsia, flatulencia, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus, erytematózna vyrážka	zhoršenie psoriázy	urtikária
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava, edém

Chronické zlyhávanie srdca
Údaje o nežiaducich účinkoch u pacientov s CHZS pochádzajú z placebom kontrolovaného klinického skúšania zahŕňajúceho 1 067 pacientov užívajúcich nebivolol a 1 061 pacientov užívajúcich placebo. V tejto štúdii celkom 449 pacientov s nebivololom (42,1%) udávalo minimálne možnú príčinnú súvislosť nežiaducej reakcie v porovnaní s 334 pacientami (31,5%) v skupine s placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky u pacientov s nebivololom boli bradykardia a závraty, vyskytli sa u približne 11% pacientov. Zodpovedajúca frekvencia v skupine s placebom bola približne 2% a 7% v uvedenom poradí.

Nasledujúce prípady boli hlásené ako nežiaduce účinky (s minimálne možným vzťahom k liečivu), ktoré sú považované za špecificky relevantné pre liečbu chronického zlyhávania srdca:

- zhoršenie zlyhávania srdca nastalo u 5,8% pacientov s nebivololom v porovnaní s 5,2% pacientov v skupine s placebom.
- posturálna hypotenzia bola hlásená u 2,1% pacientov s nebivololom v porovnaní s 1,0% pacientov v skupine s placebom.
- lieková intolerancia sa vyskytla u 1,6% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,8% pacientov v skupine s placebom.
- 1. stupeň atrioventrikulárnej blokády nastal u 1,4% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,9% pacientov v skupine s placebom.'
- edém dolných končatín sa vyskytol u 1,0% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,2% pacientov v skupine s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní nebivololom.

Príznaky
Príznakmi predávkovania beta-adrenergickými antagonistami sú bradykardia, hypotenzia,
bronchospazmus a akútna srdcová insuficiencia.

Liečba
Ak dôjde k predávkovaniu alebo k reakcii z precitlivenosti, pacienta je nutné dôsledne sledovať a umiestniť na jednotke intenzívnej starostlivosti. Odporúča sa kontrola glykémie. Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva v gastrointestinálnom trakte sa dá zabrániť gastrickou lavážou a použitím aktívneho uhlia a laxatív. Niekedy môže byť potrebné riadené dýchanie. Bradykardia alebo rozsiahle vágové reakcie sa potlačia podávaním atropínu alebo metylatropínu. Pri hypotenzii a šoku je nutné podávať plazmu alebo jej náhrady, keď je to potrebné aj katecholamíny. b-blokujúci účinok sa môže zrušiťpomalým intravenóznym podaním izoprenalíniumchloridu v začiatočnej dávke 5 mg/min, alebo dobutamínu v dávke 2,5 mg/min, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok. V prípade nedostatočného účinku sa môže izoprenalín kombinovať s dopamínom. Pokiaľ sa ani takto nedosiahne požadovaný efekt, môže sa uvažovať o intravenóznom podaní glukagónu 50 - 100 mg/kg. Ak je to nutné, parenterálna liečba sa môže opakovať v priebehu jednej hodiny, ak je to potrebné, môže nasledovať i.v. infúzia 70 mg/kg/h glukagónu. V mimoriadnych prípadoch rezistentnej bradykardie je vhodné zaviesť kardiostimulátor.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne betablokátory
ATC kód: C07AB12

Mechanizmus účinku
Nebivolol je racemát dvoch enantiomérov, S,R,R,R-nebivololu (alebo D-nebivolol) a R,S,S,S-nebivololu (alebo L-nebivolol) s dvoma farmakologickými účinkami:
· kompetitívny a selektívny antagonizmus beta-receptorov: účinok je pripisovaný S,R,R,R-enantioméru (D-enantiomér).
· mierne vazodilatačné vlastnosti, ktoré sú pravdepodobne dôsledkom interakcie s metabolickou dráhou L-arginínu/oxidu dusnatého.

Farmakodynamickú účinky
Jednorazové aj opakované dávky nebivololu znižujú srdcovú frekvenciu a tlak krvi v pokoji aj pri záťaži u pacientov s normotenziou aj hypertenziou. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou liečbou. Nebivolol v terapeutickej dávke neantagonizuje alfa-adrenergické receptory. Počas akútnej a chronickej liečby nebivololom sa u pacientov s hypertenziou znižuje systémová vaskulárna rezistencia. Napriek tomu, že dochádza k zníženiu srdcovej frekvencie, zníženie minútového srdcového objemu v pokoji aj pri záťaži môže byť obmedzené v dôsledku zvýšenia tepového objemu. Klinický význam týchto hemodynamických rozdielov v porovnaní s inými antagonistami beta-receptorov nie je úplne objasnený. U pacientov s hypertenziou nebivolol zvyšuje NO-mediovanú vaskulárnu odpoveď na acetylcholín, ktorá je znížená u pacientov s dysfunkciou endotelu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V placebom kontrolovanej štúdii mortality/morbidity na 2 128 pacientoch vo veku nad 70 rokov (priemerný vek 75,2 rokov) so stabilným chronickým zlyhávaním srdca s alebo bez zníženej ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) (priemerná LVEF = 36 ± 12,3%, s nasledujúcou distribúciou: LVEF < 35% u 56% pacientov, LVEF = 35% - 45% u 25% pacientov, LVEF > 45% u 19% pacientov) trvajúcej v priemere 20 mesiacov, nebivolol podávaný so štandardnou liečbou signifikantne predĺžil dobu do úmrtia alebo do hospitalizácie z kardiovaskulárnych príčin (primárny cieľový ukazovateľ v hodnotení účinnosti) s relatívnou redukciou rizika o 14% (absolútna redukcia = 4,2%). Táto redukcia rizika nastala po 6 mesiacoch liečby a pretrvávala po celu dobu liečby (priemerná doba liečby = 18 mesiacov). Účinok nebivololu bol nezávislý od veku, pohlavia alebo ejekčnej frakcie ľavej komory populácie v štúdii.

Pozitívny účinok na všetky príčiny úmrtnosti nebol štatisticky významný v porovnaní so skupinou s placebom (absolútna redukcia = 2,3%). U pacientov liečených nebivololom bolo pozorované zníženie počtu náhlych úmrtí (4,1% vs 6,6%, relatívna redukcia = 38%).

Z pokusov in vitro aj in vivo na zvieratách vyplynulo, že nebivolol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu a vo farmakologických dávkach nemá stabilizujúci účinok na membránu.
U zdravých dobrovoľníkov nebivolol nemá signifikantný účinok na maximálnu záťaž a výkon.

Dostupné klinické údaje u pacientov s hypertenziou nepreukázali, že by mal nebivolol škodlivý účinok na erektilnú funkciu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa obidva enantioméry nebivololu rýchlo absorbujú. Absorpciu nebivololu neovplyvňuje jedlo, preto sa nebivolol môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Biotransformácia
Nebivolol sa vo veľkom rozsahu metabolizuje, čiastočne na aktívne hydroxylované metabolity. Nebivolol sa metabolizuje alicyklickou a aromatickou hydroxyláciou, N-dealkyláciou a glukuronidáciou, okrem toho sa tvoria glukuronidy hydroxylovaných metabolitov. Metabolizmus nebivololu aromatickou hydroxyláciou podlieha CYP2D6-dependentnému genetickému oxidačnému polymorfizmu.
Biologická dostupnosť nebivololu po perorálnom podaní je v priemere 12% u osôb s rýchlym metabolizmom a prakticky úplná u pomalých metabolizátorov. V rovnovážnom stave sú pri rovnakej dávke maximálne plazmatické koncentrácie nezmeneného nebivololu asi 23-krát vyššie u pomalých metabolizátorov ako u rýchlych metabolizátorov. Ak sa vezmú do úvahy nezmenené liečivo aj aktívne metabolity, rozdiel v maximálnych plazmatických koncentráciách je 1,3- až 1,4-násobný. Vzhľadom na zmeny rýchlosti metabolizmu sa má dávka nebivololu vždy stanoviť individuálne podľa potreby pacienta; u pacientov s pomalým metabolizmom môžu byť potrebné nižšie dávky.

Eliminácia
U rýchlych metabolizátorov sú eliminačné polčasy enantiomérov nebivololu v priemere 10 hodín. U pomalých metabolizátorov sú 3- až 5-krát dlhšie. Plazmatické koncentrácie R,S,S,S-enantioméru sú o niečo vyššie ako koncentrácie S,R,R,R-enantioméru u rýchlych metabolizátorov. U pomalých metabolizátorov je tento rozdiel väčší. Eliminačné polčasy hydroxylovaných metabolitov obidvoch enantiomérov sú v priemere 24 hodín u rýchlych metabolizátorov a dvojnásobne dlhšie u pomalých metabolizátorov. Rovnovážne plazmatické koncentrácie nebivololu sa u väčšiny osôb (s rýchlym metabolizmom) dosiahnu do 24 hodín a hydroxylovaných metabolitov o niekoľko dní.

Plazmatické koncentrácie sú úmerné dávke v rozmedzí 1 až 30 mg. Farmakokinetiku nebivololu neovplyvňuje vek.

Obidva enantioméry nebivololu sa v plazme viažu prednostne na albumín.

Na plazmatické bielkoviny sa naviaže 98,1% S,R,R,R-nebivololu a 97,9 % R,S,S,S-nebivololu.

Týždeň po podaní nebivololu sa 38 % dávky vylúčilo močom a 48 % stolicou.

Z celkovej dávky sa močom vylúčilo menej ako 0,5 % nezmeneného nebivololu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
kukuričný škrob
sodná soľ kroskarmelózy
hydroxylpropylmetylcelulóza
polysorbát 80
mikrokryštalická celulóza
koloidný bezvodý oxid kremičitý
stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu)
Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56, 90 a 100 tabliet v škatuľke.

Blister (PVC/PVDC//Alu)
Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56, 90 a 100 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0339/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2019