NATRIXAM 1,5 MG/10 MG TABLETY S RIADENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl mod 30x1,5 mg/10 mg (blis.PVC/Al)

ebo pacienti užívajúci viac liekov súbežne, cirhotickí pacienti s edémom a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním. V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu digitalisových prípravkov a riziko vzniku arytmií.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, ako aj bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných arytmií, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch je potrebné častejšie sledovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.
Ak sa diagnostikuje hypokaliémia, vyžaduje sa ich úprava.

• Plazmatická hladina vápnika:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významná hyperkalciémia môže byť spojená s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba ukončená.

Hladina glukózy v krvi:
Vzhľadom na prítomnosť indapamidu je u diabetikov dôležité monitorovanie hladiny glukózy v krvi, najmä ak je prítomná hypokaliémia.

Srdcové zlyhávanie:
Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému častejšie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1). U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa majú blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, používať s opatrnosťou, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Funkcia obličiek:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne poškodenej funkcii obličiek (hladiny plazmatického kreatinínu nižšie ako 25 mg/l, t.j. 220 mmol/l u dospelých). U starších pacientov sa má hodnota tejto plazmatickej hladiny kreatinínu upraviť tak, aby zohľadnila vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta.
Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. To môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky u pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúcu renálnu insuficienciu.

Amlodipín sa môže používať u pacientov s renálnym zlyhaním v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Účinok kombinácie Natrixamu sa neskúšal u pacientov s renálnou dysfunkciou. U pacientov s poškodením funkcie obličiek majú dávky Natrixamu rešpektovať dávky jednotlivých zložiek užívaných oddelene.

Kyselina močová:
Vzhľadom na prítomnosť indapamidu môže byť zvýšená tendencia k vzniku záchvatov dny u hyperurikemických pacientov.

Funkcia pečene:
U pacientov s poškodením funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky.

Účinok kombinácie Natrixamu sa neskúšal u pacientov s hepatálnou dysfunkciou. Treba vziať do úvahy účinok indapamidu a amlodipínu. Natrixam je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene a u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene treba postupovať s opatrnosťou.

Staršie osoby
Starší pacienti môžu byť liečení Natrixamom v závislosti od funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky:
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s indapamidom:

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:
Lítium:
Zvýšené hodnoty plazmatického lítia so známkami predávkovania, ako napríklad pri neslanej diéte (znížené vylučovanie lítia močom). Ak je však použitie diuretika potrebné, vyžaduje sa pozorné monitorovanie plazmatickej koncentrácie lítia a upravenie dávky lieku.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť pri užívaní:
Lieky vyvolávajúce torsades de pointes:
- antiarytmiká triedy Ia (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
- antiarytmiká triedy III (amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- niektoré antipsychotiká:
fenotiazíny (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín),
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),
butyrofenóny (droperidol, haloperidol),
iné: bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, moxifloxacín, vinkamín i.v.
Zvýšené riziko vzniku ventrikulárnych arytmií, obzvlášť torsades de pointes (hypokaliémia je rizikový faktor).
Pred použitím tejto kombinácie vyšetrite, či pacient nemá hypokaliémiu, a ak je to potrebné, upravte hladiny draslíka. Vykonávajte klinické kontroly, kontroly plazmatických elektrolytov a sledujte EKG.
Používajte liečivá, ktoré u pacientov s hypokaliémiou nespôsobujú torsades de pointes.

Nesteroidné antiflogistiká (systémové podanie) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, vysokých dávok kyseliny salicylovej (≥ 3 g/deň):
Možné zníženie antihypertenzného účinku indapamidu.
Riziko akútneho renálneho zlyhania u dehydratovaných pacientov (znížená glomerulárna filtrácia). Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálne funkcie.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE):
Ak sa liečba ACE inhibítorom začne pri súčasne prítomnej deplécii sodíka (najmä u pacientov so stenózou renálnej artérie), existuje riziko vzniku náhlej hypotenzie a/alebo akútneho renálneho zlyhania.

Pri hypertenzii, ak predchádzajúca liečba diuretikami spôsobila depléciu sodíka, je potrebné:
- buď vysadiť diuretikum 3 dni pred začatím liečby ACE inhibítorom a v prípade potreby znovu začať podávať hypokaliemizujúce diuretikum,
- alebo podávať nízke počiatočné dávky ACE inhibítora a dávky postupne zvyšovať.

Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní začnite liečbu veľmi nízkou dávkou ACE inhibítora, ak je to možné, tak po znížení dávky súbežne podávaného hypokaliemizujúceho diuretika.

V každom prípade počas prvých týždňov liečby ACE inhibítorom monitorujte renálnu funkciu (plazmatickú hladinu kreatinínu).

Iné lieky spôsobujúce hypokaliémiu: amfotericín B (i.v.), gluko- a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva:
Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok).
Je potrebné monitorovať a prípadne upraviť plazmatickú hladinu draslíka. Musí sa na to myslieť najmä v prípade súbežnej liečby digitalisom. Používajte nestimulačné laxatíva.

Prípravky obsahujúce digitalis:
Hypokaliémia je predisponujúca k prejaveniu sa toxických účinkov digitalisu.
Monitorujte plazmatickú hladinu draslíka a EKG a v prípade potreby upravte liečbu.

Baklofén:
Zvýšený antihypertenzný účinok.
Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálnu funkciu.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:
Draslík šetriace diuretiká (amilorid, spironolaktón, triamterén):
Hoci sú racionálne kombinácie u niektorých pacientov užitočné, vždy sa môže vyskytnúť hypokaliémia (hlavne u pacientov s renálnym zlyhaním alebo diabetom) alebo hyperkaliémia. Má sa monitorovať plazmatická hladina draslíka a EKG, v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Metformín:
Zvýšené riziko vzniku metformínom indukovanej laktátovej acidózy kvôli existujúcej možnosti funkčného renálneho zlyhania spojeného s diuretikami, obzvlášť so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 µmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 µmol/l) u žien.

Jódované kontrastné látky:
Pri dehydratácii spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri použití vysokých dávok jódovaných kontrastných látok.
Pred podaním jódovaných zlúčenín je nevyhnutná rehydratácia.

Imipramínu príbuzné antidepresíva, neuroleptiká:
Antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Vápnik (soli):
Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika močom.

Cyklosporín, takrolimus:
Riziko zvýšenia plazmatického kreatinínu bez zmeny hladín cirkulujúceho cyklosporínu, a to aj bez deplécie vody/sodíka.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podanie):
Znížený antihypertenzný účinok (retencia vody/sodíka spôsobená kortikosteroidmi).

Súvisiace s amlodipínom:

Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie krvného tlaku.

CYP3A4 inhibítory: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k signifikantnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike môže byť viac výrazný u starších pacientov. Môže sa preto vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má v kombinácii s induktormi CYP3A4 užívať s opatrnosťou.

Účinky amlodipínu na iné lieky
Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zvyšuje účinky ostatných liekov s antihypertenznými vlastnosťami na znižovanie krvného tlaku.

V klinických interakčných štúdiách nemal amlodipín žiadny vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie viacnásobných dávok amlodipínu 10 mg so simvastatínom 80 mg viedlo k 77% zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tejto kombinácie liečiv na graviditu a laktáciu:
Natrixam sa počas gravidity neodporúča.
Natrixam je počas laktácie kontraindikovaný.

Gravidita

Súvisiace s indapamidom
Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov, ak došlo k expozícii na konci gravidity.

Súvisiace s amlodipínom
Bezpečnosť podávania amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.
V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Laktácia

Súvisiace s indapamidom
Indapamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Indapamid úzko súvisí s tiazidovými diuretikami, ktoré boli spojené so znížením alebo až potlačením vylučovania mlieka počas laktácie. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na sulfónamidové deriváty a hypokaliémia.

Súvisiace s amlodipínom
Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Súvisiace s indapamidom
Indapamid nemá vplyv na reprodukčné vlastnosti alebo fertilitu.

Súvisiace s amlodipínom
U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch bol pozorovaný vedľajší účinok na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Natrixam má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje:
- Indapamid neovplyvňuje bdelosť, ale v individuálnych prípadoch sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie spojené so znížením krvného tlaku, najmä na začiatku liečby alebo po pridaní iného antihypertenzíva.
Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje narušená.
Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním indapamidu a amlodipínu podávanými samostatne boli somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, sčervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, edém a únava.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby indapamidom a amlodipínom s nasledujúcimi frekvenciami: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		Indapamid	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukocytopénia	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Trombocytopénia	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Agranulocytóza	Veľmi zriedkavé	-
	Aplastická anémia	Veľmi zriedkavé	-
	Hemolytická anémia	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypokaliémia	Časté Počas klinických štúdií bola pozorovaná hypokaliémia (plazmatická hladina draslíka < 3,4 mmol/l) u 10 % pacientov a < 3,2 mmol/l u 4 % pacientov po 4 až 6 týždňoch liečby. Po 12 týždňoch liečby bola priemerná hodnota plazmatickej hladiny draslíka 0,23 mmol/l (pozri časť 4.4).	-
	Hyperglykémia	-	Veľmi zriedkavé
	Hyperkalciémia	Veľmi zriedkavé	-
	Hyponatriémia s hypovolémiou*	Neznáme	-
Psychické poruchy	Nespavosť	-	Menej časté
	Zmeny nálad (vrátane úzkosti)	-	Menej časté
	Depresia	-	Menej časté
	Zmätenosť	-	Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Somnolencia	-	Časté (najmä na začiatku liečby)
	Závraty	-	Časté (najmä na začiatku liečby)
	Bolesť hlavy	Zriedkavé	Časté (najmä na začiatku liečby)
	Tremor	-	Menej časté
	Dysgeúzia	-	Menej časté
	Synkopa	Neznáme	Menej časté
	Hypoestézia	-	Menej časté
	Parestézia	Zriedkavé	Menej časté
	Vertigo	Zriedkavé	-
	Hypertónia	-	Veľmi zriedkavé
	Periférna neuropatia	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy oka	Poruchy videnia (vrátane dvojitého videnia)	-	Menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	-	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie	-	Časté
	Infarkt myokardu	-	Veľmi zriedkavé
	Arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Torsade de pointes (potenciálne smrteľné)	Neznáme (pozri časti 4.4 a 4.5)	-
Poruchy ciev	Sčervenanie		Časté
	Hypotenzia	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	Vaskulitída	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dýchavičnosť	-	Menej časté
	Rinitída	-	Menej časté
	Kašeľ	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha	-	Časté
	Nauzea	Zriedkavé	Časté
	Vracanie	Menej časté	Menej časté
	Dyspepsia	-	Menej časté
	Porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)	-	Menej časté
	Suchosť v ústach	Zriedkavé	Menej časté
	Pankreatitída	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Gastritída	-	Veľmi zriedkavé
	Hyperplázia ďasien	-	Veľmi zriedkavé
	Zápcha	Zriedkavé	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatitída	Neznáme	Veľmi zriedkavé
	Žltačka	-	Veľmi zriedkavé
	Zvýšenie pečeňových enzýmov	Neznáme	Veľmi zriedkavé**
	Abnormálna funkcia pečene	Veľmi zriedkavé	-
	Možnosť nástupu hepatálnej encefalopatie v prípade hepatálnej insuficiencie	Neznáme (pozri časti 4.3 a 4.4)	-
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Makulopapulárne vyrážky	Časté	-
	Purpura	Menej časté	Menej časté
	Alopécia	-	Menej časté
	Zmeny sfarbenia kože	-	Menej časté
	Hyperhidróza	-	Menej časté
	Svrbenie	-	Menej časté
	Vyrážka	-	Menej časté
	Exantém	-	Menej časté
	Angioedém	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Urtikária	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Toxická epidermálna nekrolýza	Veľmi zriedkavé	-
	Stevensov-Johnsonov syndróm	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Multiformný erytém	-	Veľmi zriedkavé
	Exfoliatívna dermatitída	-	Veľmi zriedkavé
	Quinckeho edém	-	Veľmi zriedkavé
	Fotosenzitivita	Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).	Veľmi zriedkavé
	Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus	Neznáme	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Opuch členkov	-	Časté
	Artralgia	-	Menej časté
	Myalgia	-	Menej časté
	Svalové kŕče	-	Menej časté
	Bolesť chrbta	-	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Poruchy močenia	-	Menej časté
	Nočné močenie	-	Menej časté
	Zvýšená častosť močenia	-	Menej časté
	Renálne zlyhanie	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia	-	Menej časté
	Gynekomastia	-	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Edém	-	Časté
	Únava	Zriedkavé	Časté
	Bolesť na hrudníku	-	Menej časté
	Asténia	-	Menej časté
	Bolesť	-	Menej časté
	Nevoľnosť	-	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie telesnej hmotnosti	-	Menej časté
	Zníženie telesnej hmotnosti	-'	Menej časté
	Predĺžený QT interval zistený EKG	Neznáme (pozri časti 4.4 a 4.5)	-
	Zvýšená hladina glukózy a kyseliny močovej v krvi počas liečby	Neznáme Vhodnosť týchto diuretík musí byť veľmi starostlivo zvážená u pacientov s dnou alebo diabetom	-

* zodpovedný za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Súbežná strata chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.
** väčšinou zhodné s cholestázou

Boli hlásené výnimočné prípady extrapyramidálneho syndrómu spojené s užívaním amlodipínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o predávkovaní Natrixamom u ľudí.

Pre indapamid:
Pri indapamide sa toxické účinky nepozorovali až do dávky 40 mg, t.j. 27-násobok terapeutickej dávky.
Príznaky akútnej otravy sa prejavujú hlavne ako narušenie rovnováhy vody/elektrolytov (hyponatriémia, hypokaliémia). Z klinických prejavov prichádza do úvahy nauzea, vracanie, hypotenzia, kŕče, závraty, ospalosť, zmätenosť, polyúria alebo oligúria až anúria (v dôsledku hypovolémie).
Prvá pomoc spočíva v urýchlenej eliminácii užitej látky (látok) výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia s následnou obnovou rovnováhy vody/elektrolytov v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Pre amlodipín:
Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.
Príznaky
Dostupné údaje naznačujú, že masívne predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.
Liečba
Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.
Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu.
V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.
Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by dialýza bola účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciového kanála a diuretiká, ATC kód: C08GA02

Mechanizmus účinku

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.
Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev.

Farmakodynamické účinky

Štúdie fázy II a III s indapamidom v monoterapii preukázali antihypertenzný účinok trvajúci 24 hodín. Tento účinok sa dosiahol pri dávkach vyvolávajúcich len mierny diuretický účinok.

Antihypertenzný účinok indapamidu súvisí so zlepšením pružnosti artérií a znížením arteriolárnej a celkovej periférnej rezistencie.
Indapamid redukuje hypertrofiu ľavej komory.
Pri tiazidových a im príbuzných diuretikách dosiahne terapeutický účinok pri istej dávke plató, zatiaľ čo výskyt nežiaducich účinkov naďalej so zvyšovaním dávky stúpa. Dávka sa nemá zvyšovať, ak je liečba neúčinná.

U hypertenzných pacientov bolo z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska taktiež dokázané, že indapamid:
- neinterferuje s metabolizmom lipidov: triglyceridov, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu;
- neinterferuje s metabolizmom karbohydrátov, a to ani u diabetických pacientov s hypertenziou.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu krvného tlaku v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických hladín lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Natrixam nebol skúšaný na morbiditu a mortalitu.

V prípade amlodipínu bola vykonaná randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) na porovnanie liečby novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred zaradením) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateľovi nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95% IS [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou signifikantne vyššia (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% IS [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95% IS [0,89 – 1,02] p = 0,20).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje pre použitie Natrixamu u detí.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Natrixamom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre hypertenziu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie indapamidu a amlodipínu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich samostatným podávaním.

Indapamid:
Indapamid v dávke 1,5 mg sa dodáva v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním, založenej na matricovom systéme, v ktorom je liečivo rozptýlené v podpornom systéme, čo umožňuje jeho postupné uvoľňovanie.

Absorpcia:
Uvoľnená frakcia indapamidu sa rýchlo a úplne absorbuje gastrointestinálnym tráviacim traktom.
Príjem potravy mierne zvyšuje rýchlosť absorpcie, nemá však vplyv na množstvo absorbovaného liečiva.
Po užití jednorazovej dávky sa maximálna sérová koncentrácia dosahuje približne o 12 hodín, opakované podanie znižuje variabilitu sérových koncentrácií medzi 2 dávkami. Existuje intraindividuálna variabilita.

Distribúcia:
Väzba indapamidu na plazmatické proteíny je 79 %.
Plazmatický polčas eliminácie je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín).
Rovnovážny stav sa dosiahne po 7 dňoch.
Opakované podávanie nevedie k akumulácii.

Eliminácia:
Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Vysokorizikoví jedinci:
U pacientov s renálnym zlyhaním sa farmakokinetické parametre nemenia.

Amlodipín:
Amlodipín sa dodáva v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním.

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatický proteín:
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.
Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformácia/eliminácia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa značne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene
Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poškodením funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenie AUC približne o 40 - 60 %.

Použitie u starších osôb
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu byť znížený, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie polčasu eliminácie u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

5.3 Predklinické údaje obezpečnosti

Natrixam nebol študovaný v neklinických štúdiách.

Indapamid:
Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40- až 8 000-násobky terapeutickej dávky) potvrdili exacerbáciu diuretických vlastností indapamidu. Hlavné symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podaným intravenózne alebo intraperitoneálne boli spojené s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. s bradypnoe a periférnou vazodilatáciou.
Testy na mutagénne a karcinogénne vlastnosti indapamidu boli negatívne.
Fertilita nebola poškodená ani u samcov ani samíc potkanov.

Amlodipín:

Reprodukčná toxikológia
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-násobne vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poruchy fertility
Nepreukázal sa žiadny účinok na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipín besilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy folikulostimulačného hormónu a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší liečených amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m²) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.
^*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E572)
Povidón (E1201)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Predželatínovaný kukuričný škrob

Filmotvorná vrstva:
Glycerol (E422)
Hypromelóza (E464)
Makrogol 6000
Magnéziumstearát (E572)
Oxid titaničitý (E171)

Jadro tablety:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E572)
Povidón (E1201)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Predželatínovaný kukuričný škrob

Filmotvorná vrstva:
Glycerol (E422)
Hypromelóza (E464)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol 6000
Magnéziumstearát (E572)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre (PVC/hliník): uchovávajte pri teplote do 30 °C.
HDPE fľaše: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/hliník:
1x15 (15) tabliet, 2x15 (30) tabliet, 4x15 (60) tabliet, 6x15 (90) tabliet

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou so skrutkovacím polypropylénovým uzáverom:
1x100 (100) tabliet, 5x100 (500) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex– Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Natrixam 1,5 mg/5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 58/0434/13-S
Natrixam 1,5 mg/10 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 58/0435/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2013