Montelukastu dokonca aj vtedy, keď majú astmu pod kontrolou, rovnako ako počas obdobia zhoršujúcej sa astmy.

U pacientov s renálnou insuficienciou alebo u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Nie sú žiadne údaje o použití u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Dávka pre mužov a ženy je rovnaká.

Montelukast ako alternatívna liečebná možnosť k nízkodávkovým inhalačným kortikosteroidom pri ľahkej perzistujúcej astme:
Montelukast v monoterapii sa neodporúča pre pacientov so stredne ťažkou perzistujúcou astmou. Použitie montelukastu ako alternatívnej liečebnej možnosti k nízkodávkovým inhalačným kortikosteroidom u detí s ľahkou perzistujúcou astmou sa má zvážiť iba u pacientov, ktorí nemajú v nedávnej anamnéze závažné astmatické záchvaty vyžadujúce použitie perorálnych kortikosteroidov a u ktorých sa preukázalo, že nedokážu používať inhalačné kortikosteroidy (pozri časť 4.1). Ľahká perzistujúca astma je definovaná ako príznaky astmy vyskytujúce sa viac ako jedenkrát týždenne, ale menej ako jedenkrát denne, nočné príznaky vyskytujúce sa viac ako dvakrát mesačne, ale menej ako jedenkrát týždenne, normálna funkcia pľúc medzi jednotlivými epizódami. Ak sa nasledovne nedosiahne uspokojivá kontrola astmy (zvyčajne počas jedného mesiaca) má sa zhodnotiť potreba prídavnej alebo odlišnej protizápalovej liečby, a to na základe krokového systému liečby astmy. Kontrola astmy má byť u pacientov pravidelne hodnotená.

Liečba Montelukastom v súvislosti s inými antiastmatikami:
Keď sa liečba Montelukastom používa ako prídavná liečba k inhalačným kortikosteroidom, Montelukast nemá náhle nahradiť inhalačné kortikosteroidy (pozri časť 4.4).

10 mg tablety sú určené pre dospelých a mladistvých vo veku 15 a viac rokov.
5 mg žuvacie tablety sú určené pre pediatrických pacientov vo veku od 6 do 14 rokov.
4 mg žuvacie tablety sú určené pre pediatrických pacientov vo veku od 2 do 5 rokov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti majú byť upozornení, aby nikdy nepoužívali perorálny montelukast na liečbu akútnych záchvatov astmy a aby mali pre tento účel vždy k okamžitej dispozícii svoj zvyčajný vhodný záchranný (úľavový) liek. V prípade výskytu akútneho záchvatu sa má použiť krátkodobo pôsobiaci inhalačný β‑agonista. Pacienti sa majú čo najskôr poradiť s lekárom, ak potrebujú viac inhalácií krátkodobo pôsobiacich β‑agonistov ako zvyčajne.

Montelukast nemá náhle nahradiť inhalačné alebo perorálne kortikosteroidy.

Nie sú k dispozícii údaje preukazujúce, že pri súbežnom podávaní montelukastu je možné znížiť dávku perorálnych kortikosteroidov.

V zriedkavých prípadoch sa u pacientov liečených antiastmatikami, vrátane montelukastu, môže vyskytnúť systémová eozinofília, niekedy spolu s klinickými znakmi vaskulitídy zhodnými s Churgovým‑Straussovým syndrómom, čo je stav, ktorý sa často lieči systémovými kortikosteroidmi. Tieto prípady boli zvyčajne, ale nie vždy, spojené so znížením dávky perorálnych kortikosteroidov alebo s vysadením perorálnych kortikosteroidov. Možnosť, že používanie antagonistov leukotriénových receptorov môže súvisieť s rozvojom Churgovho‑Straussovho syndrómu, nie je možné vylúčiť ani potvrdiť. Lekári majú pacientov pozorne sledovať kvôli eozinofílii, vaskulitickému exantému, zhoršujúcim sa pľúcnym príznakom, srdcovým komplikáciám a/alebo neuropatii. Pacienti, u ktorých vzniknú tieto príznaky, majú byť znovu vyšetrení a ich liečebný režim sa má prehodnotiť.

5 mg žuvacia tableta:
Montelukast obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. Pacienti s fenylketonúriou majú vziať do úvahy, že každá 5 mg žuvacia tableta obsahuje fenylalanín.

4 mg žuvacia tableta:
Bezpečnosť a účinnosť 4 mg žuvacích tabliet u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky nebola stanovená.

Montelukast obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. Pacienti s fenylketonúriou majú vziať do úvahy, že každá 4 mg žuvacia tableta obsahuje fenylalanín.

4.5 Liekové a iné interakcie

Montelukast sa môže podávať spolu s inými liekmi bežne používanými na profylaxiu a dlhodobú liečbu astmy. V štúdiách liekových interakcií nemala odporúčaná klinická dávka montelukastu klinicky významný vplyv na farmakokinetiku nasledujúcich liečiv: teofylín, prednizón, prednizolón, perorálne kontraceptíva (etinylestradiol/noretindrón 35/1), terfenadín, digoxín a warfarín.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) montelukastu bola znížená o približne 40 % u jedincov, ktorým bol súbežne podávaný fenobarbital. Vzhľadom k tomu, že montelukast je metabolizovaný prostredníctvom CYP 3A4, opatrnosť je potrebná, najmä u detí, keď sa montelukast podáva súbežne s induktormi CYP 3A4, ako sú fenytoín, fenobarbital a rifampicín.

Štúdie in vitro ukázali, že montelukast je silne účinný inhibítor CYP 2C8. Údaje z klinickej štúdie liekových interakcií medzi montelukastom a rosiglitazónom (skúšobný substrát reprezentujúci liečivá metabolizované predovšetkým prostredníctvom CYP 2C8) preukázali, že montelukast neinhibuje in vivo CYP 2C8. Preto sa neočakáva, že montelukast výrazne zmení metabolizmus liečiv metabolizovaných týmto enzýmom (napr. paklitaxel, rosiglitazón a repaglinid).

4.6 Gravidita a laktácia

Použitie počas gravidity
Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu aleboembryonálny/fetálny vývoj.

Obmedzené údaje z databázy údajov o výsledkoch gravidity nesvedčia o príčinnej súvislosti medzi montelukastom a vrodenými chybami (t.j. defekty končatín), ktoré boli celosvetovo zriedkavo hlásené po uvedení lieku na trh.

Montelukast Teva sa môže používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Použitie počas laktácie
Štúdie na potkanoch ukázali, že Montelukast sa vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa montelukast vylučuje do ľudského mlieka.

Montelukast Teva môžu používať dojčiace matky iba v nevyhnutných prípadoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neočakáva sa, že Montelukast ovplyvní pacientovu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Vo veľmi zriedkavých prípadoch však jedinci hlásili ospalosť alebo závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Montelukast bol hodnotený v klinických štúdiách nasledovným spôsobom:
• 10 mg filmom obalené tablety u približne 4 000 dospelých pacientov vo veku 15 rokov a starších
• 5 mg žuvacie tablety u približne 1 750 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 14 rokov
• a 4 mg žuvacie tablety u 851 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 5 rokov.

V klinických štúdiách boli nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s liekom hlásené u pacientov liečených montelukastom často (≥ 1/100 až < 1/10) a s väčším výskytom ako u pacientov liečených placebom:

Trieda orgánových systémov	Dospelí vo veku 15 rokov a starší (dve 12‑týždňové štúdie; n=795)	Pediatrickí pacienti vo veku od 6 do 14 rokov (jedna 8‑týždňová štúdia; n=201) (dve 56‑týždňové štúdie; n=615)	Pediatrickí pacienti vo veku od 2 do 5 rokov (jedna 12‑týždňová štúdia;n=461) (jedna 48‑týždňová štúdia; n=278)
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	bolesť hlavy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha		bolesť brucha
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania			smäd

V klinických štúdiách u obmedzeného počtu pacientov sa počas dlhodobej liečby, trvajúcej až 2 roky u dospelých a až 12 mesiacov u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 14 rokov, bezpečnostný profil nezmenil.

Celkovo bolo 502 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 5 rokov liečených montelukastom počas aspoň 3 mesiacov, 338 počas 6 mesiacov alebo dlhšie a 534 pacientov počas 12 mesiacov alebo dlhšie. Počas dlhodobej liečby sa bezpečnostný profil nezmenil ani u týchto pacientov.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené po uvedení lieku na trh:

Ochorenia krvi a lymfatického systému: zvýšený sklon ku krvácaniu.

Poruchy imunitného systému: reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie, infiltrácia pečene eozinofilmi.

Psychiatrické poruchy a ochorenia: abnormálne sny vrátane nočných môr, halucinácie, psychomotorická hyperaktivita (vrátane podráždenosti, nepokoja, agitovanosti zahŕňajúcej agresívne správanie a tremor), depresia, vo veľmi zriedkavých prípadoch suicidálne myšlienky a správanie (suicidalita) , nespavosť.

Poruchy nervového systému: závraty, ospalosť, parestézia/hypoestézia, záchvaty kŕčov.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: palpitácie.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: hnačka, suchosť v ústach, dyspepsia, nauzea, dávenie.

Ochorenia pečene a žlčových ciest: zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST), cholestatická hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: angioedém, tvorba krvných podliatin, urtikária, pruritus, vyrážka, erythema nosodum.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: artralgia, myalgia vrátane svalových kŕčov.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: asténia/únava, malátnosť, edém.

U pacientov s astmou boli počas liečby montelukastom hlásené veľmi zriedkavé (< 1/10 000, neznáme (z dostupných údajov)) prípady Churgovho‑Straussovho syndrómu (CSS) (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii špecifické informácie o liečbe predávkovania montelukastom. V štúdiách zameraných na liečbu chronickej astmy bol montelukast podávaný dospelým pacientom v dávkach do 200 mg/deň počas 22 týždňov a v krátkodobých štúdiách v dávkach do 900 mg/deň počas približne jedného týždňa, pričom tieto dávky nespôsobili klinicky významné nežiaduce účinky.

Prípady akútneho predávkovania sa vyskytli po uvedení lieku na trh a v klinických štúdiách s montelukastom. Zahŕňajú prípady u dospelých a detí s požitím až 1 000 mg dávky (približne 61 mg/kg u 42‑mesačného dieťaťa). Zistené klinické a laboratórne nálezy zodpovedali bezpečnostnému profilu u dospelých a pediatrických pacientov. Vo väčšine prípadov predávkovania sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky zodpovedali bezpečnostnému profilu montelukastu a zahŕňali bolesť brucha, ospalosť, smäd, bolesť hlavy, dávenie a psychomotorickú hyperaktivitu.

Nie je známe, či sa montelukast dá z organizmu odstrániť peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonista leukotriénových receptorov
ATC kód: RO3D CO3

Cysteinylové leukotriény (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sú silné účinné zápalové eikosanoidy uvoľňované z rôznych buniek vrátane žírnych buniek a eozinofilov. Tieto dôležité proastmatické mediátory sa viažu na cysteinyl‑leukotriénové receptory (CysLT) nachádzajúce sa u ľudí v dýchacích cestách a vyvolávajú rôzne reakcie dýchacích ciest zahŕňajúce bronchokonstrikciu, sekréciu hlienu, zvýšenie priepustnosti ciev a zmnoženie eozinofilov.

Montelukast je perorálne účinná látka, ktorá sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na CysLT₁ receptor. V klinických štúdiách montelukast inhiboval bronchokonstrikciu navodenú inhaláciou LTD₄ už pri 5 mg dávkach. Bronchodilatácia bola zjavná do dvoch hodín po perorálnom podaní. Bronchodilatačný účinok spôsobený β-agonistom bol aditívny k účinku spôsobenému montelukastom. Liečba montelukastom inhibovala včasnú aj neskorú fázu bronchokonstrikcie po stimulácii antigénom. Montelukast v porovnaní s placebom znížil počet eozinofilov v periférnej krvi u dospelých a pediatrických pacientov. V samostatnej štúdii viedla liečba montelukastom k významnému zníženiu počtu eozinofilov v dýchacích cestách (meraných v spúte). U dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 2 do 14 rokov montelukast v porovnaní s placebom spôsobil zníženie počtu eozinofilov v periférnej krvi a zároveň zlepšil kontrolu klinických príznakov astmy.

V štúdiách u dospelých sa preukázalo, že montelukast v dávke 10 mg jedenkrát denne oproti placebu významne zlepšil hodnotu objemu ranného úsilného výdychu za prvú sekundu (FEV₁)(zmena v porovnaní s východiskovým stavom 10,4 % oproti 2,7 %), hodnotu maximálnej výdychovej rýchlosti (PEFR) (zmena v porovnaní s východiskovým stavom 24,5 l/min oproti 3,3 l/min) a významne znížil užívanie b-agonistu (zmena v porovnaní s východiskovým stavom ‑26,1 % oproti ‑4,6 %). Pacientmi hlásené zlepšenie skóre denných a nočných príznakov astmy bolo významne lepšie ako u placeba.

Štúdie u dospelých preukázali schopnosť montelukastu pôsobiť aditívne na klinický účinok inhalačného kortikosteroidu (pri používaní inhalačného beklometazónu a montelukastu oproti beklometazónu bola % zmena v porovnaní s východiskovým stavom v hodnote FEV₁:5,43 % oproti 1,04 %; v užívaní β‑agonistov: ‑8,70 % oproti 2,64 %). Po podaní montelukastu sa v porovnaní s inhalačným beklometazónom (200 μg dvakrát denne za použitia inhalačného nadstavca) preukázal rýchlejší nástup počiatočnej odpovede na liečbu, aj keď v priebehu 12‑týždňovej štúdie dosiahol beklometazón väčší priemerný liečebný účinok (pri používaní montelukastu oproti beklometazónu bola % zmena v porovnaní s východiskovým stavom v hodnote FEV₁:7,49 % oproti 13,3 %; v užívaní β‑agonistov: ‑28,28 % oproti ‑43,89%). V porovnaní s beklometazónom však vysoké percento pacientov liečených montelukastom dosiahlo podobnú klinickú odpoveď (napr. 50 % pacientov liečených beklometazónom dosiahlo približne 11 % alebo väčšie zlepšenie hodnoty FEV₁ oproti východiskovému stavu, pričom približne 42 % pacientov liečených montelukastom dosiahlo rovnakú odpoveď).

V 12‑týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 5 rokov montelukast v dávke 4 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom zlepšil parametre kontroly astmy bez ohľadu na súbežnú terapiu kontrolórom (kortikosteroidy v inhalačnej/nebulizovanej forme alebo chromoglykan sodný v inhalačnej/nebulizovanej forme). Šesťdesiat percent pacientov nebolo na žiadnej inej terapii kontrolórmi. Montelukast v porovnaní s placebom zlepšil denné príznaky (zahŕňajúce kašeľ, piskot, sťažené dýchanie a obmedzenie aktivity) a nočné príznaky. Montelukast v porovnaní s placebom taktiež znížil užívanie β‑agonistov a záchranných (úľavových) kortikosteroidov používaných podľa potreby pri zhoršujúcej sa astme. U pacientov užívajúcich montelukast bol väčší počet dní bez prejavov astmy ako u pacientov užívajúcich placebo. Liečebný účinok sa dosiahol už po prvej dávke.

V 12‑mesačnej, placebom kontrolovanej štúdii u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 5 rokov s ľahkou astmou a epizódami exacerbácií montelukast v dávke 4 mg jedenkrát denne oproti placebu významne (p ≤ 0,001) znížil ročnú mieru výskytu epizód exacerbácií (EE) (1,60 EE oproti 2,34 EE), [EE je definovaná ako denné príznaky vyskytujúce sa ≥ 3 po sebe nasledujúce dni a vyžadujúce použitie β‑agonistov alebo kortikosteroidov (perorálnych alebo inhalačných) alebo hospitalizáciu kvôli astme]. Percentuálne zníženie ročnej miery výskytu EE bolo 31,9 %, 95 % CI (interval spoľahlivosti): 16,9; 44,1.

V 8‑týždňovej štúdii u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 14 rokov montelukast v dávke 5 mg jedenkrát denne oproti placebu významne zlepšil respiračné funkcie (zmena v porovnaní s východiskovým stavom v hodnote FEV₁: 8,71 % oproti 4,16 %; v hodnote ranného PEFR: 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a znížil užívanie β‑agonistov používaných podľa potreby (zmena v porovnaní s východiskovým stavom ‑11,7 % oproti +8,2 %).

V 12‑mesačnej štúdii porovnávajúcej účinnosť montelukastu oproti inhalačnému flutikazónu pri kontrole astmy u pediatrických pacientov s ľahkou perzistujúcou astmou vo veku od 6 do 14 rokov nebol montelukast menej účinný ako flutikazón pri zvyšovaní percenta dní bez použitia záchranných antiastmatík (asthma rescue-free days, RFD). Po liečbe trvajúcej v priemere 12 mesiacov sa percento RFD zvýšilo zo 61,6 na 84,0 v skupine liečenej montelukastom a zo 60,9 na 86,7 v skupine liečenej flutikazónom. Medzi skupinami bol rozdiel v priemere LS (priemer vypočítaný s použitím metódy najmenších štvorcov - least squares, LS) vzhľadom k zvýšeniu percenta RFD ‑2,8, 95 % CI: ‑4,7; ‑0,9. Montelukast aj flutikazón zlepšili aj sekundárne premenné hodnotené po 12‑mesačnej liečbe:
• Hodnota FEV₁ sa zvýšila z 1,83 l na 2,09 l v skupine liečenej montelukastom a z 1,85 l na 2,14 l v skupine liečenej flutikazónom. Rozdiel medzi skupinami v priemere LS vzhľadom k zvýšeniu hodnoty FEV₁ bol ‑0,02 l, 95 % CI: ‑0,06; 0,02. Priemerné zvýšenie hodnoty FEV₁ udávanej v % v porovnaní s východiskovou hodnotou bolo 0,6 % v skupine liečenej montelukastom a 2,7 % v skupine liečenej flutikazónom. Rozdiel v priemere LS vzhľadom k zmene hodnoty FEV₁ udávanej v % v porovnaní s východiskovou hodnotou bol ‑2,2 %, 95 % CI: ‑3,6; ‑0,7.'
• Percento dní s použitím β‑agonistov sa znížilo z 38,0 na 15,4 v skupine liečenej montelukastom a z 38,5 na 12,8 v skupine liečenej flutikazónom. Medzi skupinami bol rozdiel v priemere LS vzhľadom k percentu dní s použitím β‑agonistov 2,7, 95 % CI: 0,9; 4,5.
• Percento pacientov s astmatickým záchvatom (astmatický záchvat definovaný ako obdobie zhoršujúcej sa astmy vyžadujúcej liečbu perorálnymi steroidmi, neplánovanú návštevu ordinácie lekára, návštevu pohotovosti alebo hospitalizáciu) bolo 32,2 v skupine liečenej montelukastom a 25,6 v skupine liečenej flutikazónom; pomer šancí (95 % CI) sa rovnal 1,38 (1,04; 1,84).
• Percento pacientov, ktorí počas štúdie používali systémové (najmä perorálne) kortikosteroidy bolo 17,8 % v skupine liečenej montelukastom a 10,5 % v skupine liečenej flutikazónom. Rozdiel v priemere LS bol medzi skupinami 7,3 %, 95 % CI: 2,9; 11,7.

Významné zníženie výskytu bronchokonstrikcie vyvolanej námahou (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) bolo preukázané v 12‑týždňovej štúdii u dospelých (maximálny pokles hodnoty FEV₁ bol 22,33 % pri montelukaste oproti 32,40 % pri placebe; čas do návratu FEV₁ na hodnotu pred námahou s 5 % odchýlkou bol 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinok pretrvával počas celej 12‑týždňovej doby štúdie. Zníženie výskytu EIB bolo preukázané aj v krátkodobej štúdii u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 14 rokov (maximálny pokles hodnoty FEV₁ bol 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu FEV₁ na hodnotu pred námahou s 5 % odchýlkou bol17,76 min oproti 27,98 min). Obe štúdie preukázali na konci, že pri dávke podávanej jedenkrát denne pretrvával účinok aj na konci dávkovacieho intervalu.

U astmatických pacientov citlivých na kyselinu acetylsalicylovú súbežne liečených inhalačnými a/alebo perorálnymi kortikosteroidmi viedla liečba montelukastom oproti placebu k významnému zlepšeniu kontroly astmy (zmena v porovnaní s východiskovým stavom v hodnote FEV₁ bola 8,55 % oproti ‑1,74 % a zmena v porovnaní s východiskovým stavom v znížení celkovej spotreby β‑agonistov bola ‑27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Montelukast sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Po podaní 10 mg filmom obalenej tablety dospelým nalačno sa priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) dosiahne do troch hodín (T_max). Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 64 %. Perorálna biologická dostupnosť a C_max nie sú ovplyvnené obvyklým jedlom. Bezpečnosť a účinnosť boli preukázané v klinických štúdiách, v ktorých bola 10 mg filmom obalená tableta podávaná bez ohľadu na čas požitia jedla.

Po podaní 5 mg žuvacej tablety dospelým nalačno sa C_max dosiahne do dvoch hodín. Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 73 % a obvyklé jedlo ju zníži na 63 %.

Po podaní 4 mg žuvacej tablety pediatrickým pacientom vo veku od 2 do 5 rokov nalačno sa C_max dosiahne do 2 hodín po podaní. Priemerná C_max je o 66 % vyššia, zatiaľ čo priemerná C_min je nižšia ako u dospelých, ktorí užijú 10 mg tabletu.

Distribúcia: Väzba montelukastu na plazmatické bielkoviny je viac ako 99 %. Rovnovážny distribučný objem montelukastu je v priemere 8‑11 litrov. Štúdie na potkanoch, ktorým bol podávaný rádioaktívne značený montelukast, svedčia o minimálnom prechode montelukastu hematoencefalickou bariérou. Koncentrácie rádioaktívne značenej látky boli okrem toho po 24 hodinách po podaní dávky vo všetkých ostatných tkanivách minimálne.

Biotransformácia: Montelukast sa intenzívne metabolizuje. V štúdiách u dospelých a detí, ktorým bola podávaná terapeutická dávka, neboli plazmatické koncentrácie metabolitov montelukastu v rovnovážnom stave zistiteľné.

Štúdie in vitro na mikrozómoch ľudskej pečene svedčia o tom, že na metabolizme montelukastu sa podieľa cytochróm P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základe ďalších výsledkov štúdií in vitro na mikrozómoch ľudskej pečene sa zistilo, že terapeutické plazmatické koncentrácie montelukastu neinhibujú cytochrómy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 alebo 2D6. Metabolity sa na terapeutickom účinku podieľajú iba v minimálnej miere.

Eliminácia: Plazmatický klírens montelukastu u zdravých dospelých je v priemere 45 ml/min. Po perorálnej dávke rádioaktívne značeného montelukastu sa 86 % rádioaktivity zistilo v 5‑dňovom zbere stolice a < 0,2 % sa zistili v moči. Tieto zistenia spolu s odhadovanou perorálnou biologickou dostupnosťou montelukastu svedčia o tom, že montelukast a jeho metabolity sa vylučujú takmer výlučne žlčou.

Charakteristické vlastnosti u pacientov: U starších pacientov, pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou nie je potrebná úprava dávky. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili. Vzhľadom k tomu, že montelukast a jeho metabolity sa vylučujú žlčou, neočakáva sa, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek bude potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o farmakokinetike montelukastu u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (Child- Pughové skóre > 9).

Pri podávaní vysokých dávok montelukastu (20‑ a 60‑násobne vyšších ako odporúčaná dávka pre dospelých) bolo pozorované zníženie plazmatickej koncentrácie teofylínu. Tento účinok nebol pozorovaný pri podávaní odporúčanej dávky 10 mg jedenkrát denne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách boli pozorované prechodné, mierne zmeny biochemických ukazovateľov v sére zahŕňajúcich hladiny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridov. Prejavy toxicity u zvierat boli zvýšené vylučovanie slín, gastrointestinálne príznaky, riedka stolica a nerovnováha iónov. Tieto prejavy sa vyskytli po podaní dávky, po ktorej sa dosiahla > 17‑násobne vyššia systémová expozícia ako po podaní klinickej dávky. U opíc sa nežiaduce účinky vyskytli po dávke 150 mg/kg/deň (> 232‑násobok systémovej expozície dosiahnutej po podaní klinickej dávky). V štúdiách na zvieratách montelukast nemal vplyv na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť pri systémovej expozícii viac ako 24‑násobne prevyšujúcej klinickú systémovú expozíciu. Mierne zníženie telesnej hmotnosti mláďat bolo zaznamenané v štúdii fertility na samiciach potkanov, ktorým bola podávaná dávka 200 mg/kg/deň (> 69‑násobok klinickej systémovej expozície). V štúdiách na králikoch bol v porovnaní so súbežne liečenými kontrolnými zvieratami pozorovaný vyšší výskyt neúplnej osifikácie pri systémovej expozícii > 24‑násobne vyššej ako klinická systémová expozícia dosiahnutá po podaní klinickej dávky. U potkanov neboli pozorované žiadne abnormality. Zistilo sa, že montelukast prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka zvierat.

Po jednorazovom perorálnom podaní sodnej soli montelukastu myšiam a potkanom v dávkach do 5 000 mg/kg (15 000 mg/m² u myší a 30 000 mg/m² u potkanov), ktoré predstavovali maximálnu skúšanú dávku, sa nevyskytli žiadne úmrtia. Táto dávka zodpovedá 25 000‑násobku odporúčanej dennej dávky pre dospelých pacientov (v prepočte na dospelého pacienta s telesnou hmotnosťou 50 kg).

Preukázalo sa, že montelukast v dávkach do 500 mg/kg/deň (približne > 200‑násobok v prepočte na systémovú expozíciu) nemal u myší fototoxický účinok pri použití spektra UVA, UVB alebo viditeľného svetla.

V štúdiách in vitro a in vivo na hlodavcoch nemal montelukast mutagénny ani tumorogénny účinok.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)
Nátriumlaurylsulfát
Hyprolóza
Červený oxid železitý (E172)
Čerešňová príchuť PHS-143671: maltodextríny (kukuričné) a modifikovaný škrob E1450 (amylopektín)
Aspartám(E951)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (kukuričná) typ A
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister uchovávajte v škatuli.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (hliník - hliník):

Veľkosti balenia: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 alebo 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Montelukast Teva 4 mg: 14/0151/08-S
Montelukast Teva 5 mg: 14/0152/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24.7.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2009