hepatálnym poškodením nie je potrebná úprava dávkovania. Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkým hepatálnym poškodením. Dávkovanie je rovnaké pre pacientov mužského aj ženského pohlavia.

Terapia Monkastou vo vzťahu k inej liečbe astmy
Monkasta sa môže pridať k doterajšiemu liečebnému režimu pacienta.
Liečba β-agonistom: Monkasta sa môže pridať k liečebnému režimu pacienta, ktorý nie je dostatočne kontrolovaný b‑agonistom s krátkodobým účinkom použitým 'podľa potreby'. Ak je klinická odpoveď zrejmá (zvyčajne po prvej dávke), môže sa zredukovať potreba b‑agonistu s krátkodobým účinkom použitým 'podľa potreby'.

Inhalačné kortikosteroidy: Monkasta sa môže použiť ako prídavná terapia u pacientov, keď iné lieky, ako sú inhalačné kortikosteroidy, neposkytujú adekvátnu klinickú kontrolu. Monkasta nemá nahradiť inhalačné kortikosteroidy (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti majú byť informovaní, aby nikdy nepoužívali perorálny montelukast na liečbu akútnych astmatických záchvatov a aby na tento účel pri sebe mali k dispozícii svoju zvyčajnú vhodnú záchrannú liečbu. Ak dôjde k akútnemu záchvatu, má sa použiť inhalačný b‑agonista s krátkodobým účinkom. Ak pacienti potrebujú vyšší počet inhalácií b‑agonistu s krátkodobým účinkom než zvyčajne, majú sa čo najskôr poradiť so svojím lekárom.

Montelukast nemá nahradiť inhalačné alebo perorálne kortikosteroidy.

Nie sú k dispozícii údaje, ktoré by preukazovali, že pri súbežnom užívaní s montelukastom je možné znížiť dávky perorálnych kortikosteroidov.

V zriedkavých prípadoch sa môže u pacientov liečených antiastmatikami vrátane montelukastu vyskytnúť systémová eozinofília, niekedy sprevádzaná klinickými znakmi vaskulitídy zhodujúcimi sa s Churg-Straussovej syndrómom, ochorením, ktoré sa často lieči systémovou kortikosteroidovou terapiou. Tieto prípady boli zvyčajne, ale nie vždy, spojené so znížením dávok alebo vysadením perorálnej kortikosteroidovej terapie. Možnosť, že antagonisti leukotriénových receptorov môžu byť spojené so vznikom Churg-Straussovej syndrómu sa nedá ani vylúčiť ani preukázať. V prípade výskytu eozinofílie, vaskulitickej vyrážky, zhoršenia pľúcnych príznakov, srdcových komplikácií a/alebo neuropatie majú lekári venovať svojim pacientom zvýšenú pozornosť. Pacienti, u ktorých dôjde k vzniku týchto symptómov, sa majú znova vyšetriť a majú sa prehodnotiť ich liečebné režimy.

Astmatickí pacienti citliví na kyselinu acetylsalicylovú, ktorí sa liečia Monkastou, sa majú naďalej vyvarovať používania kyseliny acetylsalicylovej a iných nesteroidových protizápalových liekov.


Osobitné informácie o niektorých pomocných látkach
Monkasta obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Montelukast sa môže podávať spolu s inými liekmi rutinne používanými na profylaxiu a dlhodobú liečbu astmy. V štúdiách liekových interakcií nemala odporúčaná klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku nasledovných liečiv: teofylínu, prednizónu, prednizolónu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol/noretindrón 35/1), terfenadínu, digoxínu a warfarínu.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) montelukastu sa zmenšila približne o 40 % u ľudí, ktorým sa súbežne podával fenobarbital. Vzhľadom na to, že sa montelukast metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, pri podávaní montelukastu súbežne s induktormi CYP 3A4, ako je fenytoín, fenobarbital a rifampicín je najmä u detí potrebná opatrnosť.

In vitro štúdie preukázali, že montelukast je silným inhibítorom CYP 2C8. Údaje z klinickej štúdie liekových interakcií zahŕňajúcej montelukast a rosiglitazón (skúšobný substrát reprezentujúci lieky primárne metabolizované prostredníctvom CYP 2C8) však preukázali, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že bude montelukast výrazne meniť metabolizmus liekov metabolizovaných týmto enzýmom (napr. paklitaxel, rosiglitazón a repaglinid.)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Použitie počas gravidity

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu alebo na embryonálny/fetálny vývoj.

Obmedzené údaje z dostupných databáz gravidity nepoukazujú na kauzálnu súvislosť medzi montelukastom a malformáciami (t.j. defektmi končatín), ktoré boli zriedkavo hlásené po celosvetovom uvedení lieku do praxe.

Monkasta sa môže užívať počas gravidity, iba ak sa to považuje za úplne nevyhnutné.

Použitie počas laktácie
Štúdie na potkanoch preukázali, že sa montelukast vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa montelukast vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Dojčiace matky môžu užívať Monkastu, iba ak sa to považuje za úplne nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepredpokladá sa, že montelukast bude ovplyvňovať schopnosť pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Vo veľmi zriedkavých prípadoch však pacienti hlásili ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby montelukastom sú rozdelené do nasledovných skupín v poradí klesajúcej závažnosti:

Veľmi časté (³1/10)

Časté (³1/100 až <1/10)
Menej časté (³1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Montelukast sa v klinických skúšaniach hodnotil nasledovne:

§ 10 mg filmom obalené tablety u približne 4 000 dospelých pacientov vo veku 15 rokov a starších,
§ 10 mg filmom obalené tablety u približne 400 dospelých pacientov vo veku 15 rokov a starších s astmou a sezónnou alergickou rinitídou,
§ 5 mg žuvacie tablety u približne 1 255 pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov.

V klinických placebom kontrolovaných skúšaniach boli nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s liekom hlásené zvyčajne s vyššou incidenciou u astmatických pacientov liečených montelukastom, ako u pacientov liečených placebom.

Trieda orgánových systémov	Dospelí pacienti vo veku 15 rokov a starší (dve 12-týždňové štúdie; n=795)	Pediatrickí pacienti vo veku 6 až 14 rokov (jedna 8-týždňová štúdia; n=201) (dve 56-týždňové štúdie; n=615)
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha

Pri predĺženej liečbe v klinických skúšaniach s obmedzeným množstvom pacientov až do 2 rokov u dospelých pacientov a až do 6 mesiacov u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov sa bezpečnostný profil nezmenil.

Po uvedení lieku do praxe boli nasledovné nežiaduce účinky hlásené veľmi zriedkavo:

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
- palpitácie.
Poruchy krvi a lymfatického systému:
- zvýšený sklon ku krvácaniu.
Poruchy nervového systému:
- závrat, ospalosť, parestézia/hypestézia, kŕče.
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
- hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, nauzea, vracanie.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
- angioedém, podliatina, urtikária, pruritus, vyrážka.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
- artralgia, myalgia vrátane svalových kŕčov.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
- asténia/únava, nevoľnosť, edém.
Poruchy imunitného systému:
- reakcie precitlivenosti vrátane anafylaxie a hepatálna eozinofilová infiltrácia.
Poruchy pečene a žlčových ciest:
- zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST), cholestatická hepatitída.
Psychické poruchy:
- abnormálne sny, vrátane nočnej mory, halucinácie, insomnia, podráždenosť, nepokoj, agitovanosť zahŕňajúca agresívne správanie.

Počas liečby montelukastom bol u astmatických pacientov vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený Churg-Straussovej syndróm (CSS) (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania montelukastom. V dlhodobých štúdiách astmy sa montelukast podával dospelým pacientom v dávkach až do 200 mg/deň počas 22 týždňov a v krátkodobých štúdiách až do 900 mg/deň približne počas jedného týždňa bez klinicky významných nežiaducich účinkov.

Po uvedení lieku do praxe a v klinických štúdiách s montelukastom boli hlásené prípady akútneho predávkovania. Tieto prípady zahŕňali hlásenia u dospelých a detí s dávkou až 1 000 mg (približne 61 mg/kg u dieťaťa vo veku 42 mesiacov). Pozorované klinické a laboratórne nálezy sa zhodovali s bezpečnostným profilom u dospelých a pediatrických pacientov. U väčšiny hlásených prípadov predávkovania nedošlo k žiadnym nežiaducim reakciám. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky sa zhodovali s bezpečnostným profilom montelukastu a zahŕňali bolesť brucha, somnolenciu, smäd, bolesť hlavy, vracanie a psychomotorickú heperaktivitu.

Nie je známe, či je montelukast dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatikum pre systémové použitie, antagonista leukotriénových receptorov, ATC kód: R03DC03

Cysteinylleukotriény (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sú účinné zápalové eikosanoidy uvoľňované z rôznych buniek vrátane mastocytov a eozinofilov. Tieto dôležité proastmatické mediátory sa viažu na cysteinylleukotriénové receptory (CysLT), ktoré sa nachádzajú v dýchacích cestách človeka (vrátane hladkých svalových buniek a makrofágov dýchacích ciest) a na ďalších prozápalových bunkách (vrátane eozinofilov a niektorých myeloidných kmeňových buniek). CysLT majú vzťah k patofyziológii astmy a alergickej rinitídy. Pri astme zahŕňajú leukotriénmi sprostredkované účinky celý rad účinkov na dýchacie cesty vrátane bronchokonstrikcie, sekrécie hlienu, ovplyvnenia cievnej permeability a mobilizácie eozinofilov. Pri alergickej rinitíde sa CysLT uvoľňujú z nazálnej sliznice po expozícií alergénu počas včasnej aj neskorej fázy reakcie a sú spojené s príznakmi alergickej rinitídy. Zistilo sa, že intranazálny imunologický test s CysLT zvyšuje rezistenciu nazálnej časti dýchacích ciest a príznaky nazálnej obštrukcie.

Montelukast je perorálne aktívna látka, ktorá sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na CysLT₁ receptor. V klinických štúdiách montelukast inhiboval bronchokonstrikciu spôsobenú inhaláciou LTD₄ už pri dávkach 5 mg. Bronchodilatácia sa pozorovala v priebehu 2 hodín po perorálnom podaní. Bronchodilatačný účinok spôsobený b‑agonistom bol aditívny k bronchodilatácii spôsobenej montelukastom. Liečba montelukastom inhibovala ranú aj neskorú fázu bronchokonstrikcie navodenej expozíciou antigénu. Montelukast v porovnaní s placebom znížil počet eozinofilov v periférnej krvi u dospelých a pediatrických pacientov. V samostatnej štúdii liečba montelukastom významne znížila počet eozinofilov v dýchacích cestách (podľa merania v spúte). U dospelých a pediatrických pacientov vo veku 2 až 14 rokov montelukast v porovnaní s placebom znížil počet eozinofilov v periférnej krvi a zároveň zlepšil klinickú kontrolu astmy.

V škúšaniach u dospelých pacientov preukázal montelukast v dávke 10 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom významné zlepšenie ranného FEV₁ (zmena oproti východiskovej hodnote 10,4 % vs. 2,7 %), dopoludňajšej maximálnej výdychovej rýchlosti (PEFR) (zmena oproti východiskovej hodnote 24,5 l/min vs. 3,3 l/min) a významné zníženie celkového užívania b‑agonistu (zmena oproti východiskovej hodnote ‑26,1 % vs. –4,6 %). Zlepšenie pacientmi hláseného skóre denných a nočných astmatických príznakov bolo signifikantne väčšie ako pri placebe.

Štúdie u dospelých pacientov preukázali schopnosť montelukastu prispieť ku klinickému účinku inhalačného kortikosteroidu (zmena FEV₁ v % oproti východiskovej hodnote pre inhalačný beklometazón plus montelukast oproti beklometazónu: 5,43 % oproti 1,04 %; použitie b‑agonistu: ‑8,70 % oproti 2,64 %). V porovnaní s inhalačným beklometazónom (200 mg dvakrát denne s nadstavcom (spacer)) preukázal montelukast rýchlejšiu počiatočnú odpoveď, hoci počas 12-týždovej štúdie mal beklometazón väčší priemerný liečebný účinok (% zmena FEV₁ oproti východiskovej hodnote pre montelukast oproti beklometazónu: 7,49 % oproti 13,3 %; použitie b‑agonistu: ‑28,28 % oproti –43,89 %). V porovnaní s beklometazónom však vysoké percento pacientov liečených montelukastom dosiahlo podobné klinické odpovede (napr. 50 % pacientov liečených beklometazónom dosiahlo zlepšenie FEV₁ o približne 11 % alebo viac nad východiskovú hodnotu a zároveň približne 42 % pacientov liečených montelukastom dosiahlo rovnakú odpoveď).

Uskutočnili sa klinické skúšania zamerané na vyhodnotenie účinku montelukastu na symptomatickú liečbu prejavov sezónnej alergickej rinitídy u dospelých astmatických pacientov starších ako 15 rokov so súčasnou sezónnou alergickou rinitídou. V tomto skúšaní 10 mg montelukastu podávané raz denne raz denne viedlo k štatisticky signifikantnému zlepšeniu primárneho cieľového ukazovateľa - skóre denných nazálnych príznakov a jeho jednotlivých zložiek (nazálnej kongescie, rinorey, kýchania a svrbenia nosa) a skóre nočných príznakov a jeho jednotlivých zložiek (nazálnej kongescie po prebudení, ťažkostí so zaspávaním a nočného prebúdzania). Pacienti aj lekári vyhodnotili, že príznaky a prejavy alergickej rinitídy sa, v porovnaní s placebom, signifikantne zlepšili. Vyhodnotenie účinnosti na liečbu astmy nebolo primárnym predmetom tohto skúšania.

V 12-týždňovom skúšaní bola u dospelých preukázaná signifikantná redukcia bronchokonstrikcie vyvolanej telesnou námahou (maximálny percentuálny pokles FEV₁ bol pre montelukast 22,33 % v porovnaní s 32,40 % pre placebo; čas obnovenia FEV₁ na hodnotu pred námahou ± 5 % bol 44,22 min v porovnaní s 60,64 min). Tento účinok pretrvával počas 12 týždňov skúšania. Redukcia bronchokonstrikcie vyvolanej telesnou námahou bola preukázaná aj v krátkodobom skúšaní u pediatrických pacientov vo veku 6 až 14 rokov (maximálny percentuálny pokles FEV₁ bol pre montelukast 18,27 % v porovnaní s 26,11 % pre placebo; čas obnovenia FEV₁ na hodnotu pred námahou ± 5 % bol 17,76 min v porovnaní s 27,98 min). V oboch skúšaniach sa účinok udržal po celý dávkovací interval (24 hodín). '

U astmatických pacientov citlivých na kyselinu acetylsalicylovú súbežne užívajúcich inhalačné a/alebo perorálne kortikosteroidy viedla liečba montelukastom v porovnaní s placebom k signifikantnému zlepšeniu kontroly astmy (zmena FEV₁ oproti východiskovej hodnote 8,55 % vs. ‑1,74 % a pokles celkového použitia b‑agonistov oproti východiskovej hodnote –27,78 % vs. 2,09 %).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Montelukast sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Po podaní 10 mg filmom obalenej tablety dospelým nalačno sa priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) dosiahne za 3 hodiny (T_max). Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 64 %. Štandardná strava neovplyvňuje perorálnu biologickú dostupnosť ani C_max. Bezpečnosť a účinnosť sa dokázala v klinických štúdiách, kde sa 10 mg filmom obalená tableta podávala bez ohľadu na dobu príjmu potravy.

Distribúcia:
Montelukast sa vo viac než 99 % viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem montelukastu v rovnovážnom stave je priemerne 8‑11 litrov. Štúdie na potkanoch s rádioaktívne značeným montelukastom poukazujú na minimálny prechod cez hematoencefalickú bariéru. Okrem toho boli koncentrácie rádioaktívne značeného materiálu vo všetkých ďalších tkanivách 24 hodín po podaní minimálne.

Biotransformácia:
Montelukast sa extenzívne metabolizuje. V štúdiách s terapeutickými dávkami u dospelých a detí sa plazmatické koncentrácie metabolitov montelukastu v rovnovážnom stave nedali detegovať.

Štúdie in vitro na mikrozómoch ľudskej pečene ukazujú, že na metabolizme montelukastu sa zúčastňuje cytochróm P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základe ďalších in vitro výsledkov na mikrozómoch ľudskej pečene sa zistilo, že terapeutické koncentrácie montelukastu v plazme neinhibujú cytochrómy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Podiel metabolitov na terapeutickom účinku montelukastu je minimálny.

Eliminácia:
Plazmatický klírens montelukastu je u zdravých dospelých priemerne 45 ml/min. Po perorálnej dávke rádioaktívne značeného montelukastu sa v priebehu 5 dní vylúčilo stolicou 86 % rádioaktivity a močom sa vylúčilo <0,2 % rádioaktivity. Spolu s hodnotami perorálnej biologickej dostupnosti montelukastu to poukazuje na to, že montelukast a jeho metabolity sa vylučujú takmer výlučne žlčou.

Charakteristiky u pacientov:
Nie je potrebná úprava dávkovania u starších pacientov, ani u pacientov s miernou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili. Pretože montelukast a jeho metabolity sa vylučujú žlčovými cestami, nepredpokladá sa, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek bude potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o farmakokinetike montelukastu u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (Child-Pughovo skóre >9).

Pri vysokých dávkach montelukastu (20- a 60-násobkoch odporúčanej dávky u dospelých osôb) sa pozoroval pokles plazmatických koncentrácií teofylínu. Tento účinok sa nepozoroval pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách sa pozorovali mierne biochemické zmeny ALT, glukózy, fosforu a triglyceridov v sére, ktoré mali prechodný charakter. Medzi znaky toxicity u zvierat patrilo zvýšené vylučovanie slín, gastrointestinálne príznaky, riedka stolica a nerovnováha iónov. Tieto sa vyskytli v dávkach, ktoré boli >17-násobok systémovej expozície pozorovanej pri klinickom dávkovaní. U opíc sa nežiaduce účinky objavili pri dávkach od 150 mg/kg/deň (>232-násobok systémovej expozície pozorovanej pri klinickej dávke). V štúdiách na zvieratách montelukast neovplyvnil plodnosť ani reprodukčnú schopnosť pri systémovej expozícii prevyšujúcej klinickú systémovú expozíciu viac než 24-násobne. V štúdii samičej plodnosti u potkanov pri dávkach 200 mg/kg/deň (>69-násobok klinickej systémovej expozície) sa zaznamenal mierny pokles hmotnosti mláďat. V štúdiách na králikoch sa v porovnaní so súbežnými kontrolnými zvieratami pozorovala vyššia incidencia neúplnej osifikácie pri systémovej expozícii >24-násobku klinickej systémovej expozície pozorovanej pri klinickej dávke. U potkanov sa žiadne abnormality nepozorovali. Zistilo sa, že montelukast prestupuje placentovou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka zvierat.

Po jednorazových perorálnych dávkach až do 5 000 mg/kg u myší a potkanov (15 000 mg/m² u myší a 30 000 mg/m² u potkanov), čo bola maximálna testovaná dávka, sa nevyskytli žiadne úmrtia. Táto dávka je ekvivalentná 25 000 násobku odporúčanej dennej dávky pre dospelého človeka (vychádzajúc z hmotnosti dospelého pacienta 50 kg).

Zistilo sa, že montelukast v dávkach až do 500 mg/kg/deň (približne >200 násobok vychádzajúc zo systémovej expozície) nie je u myší fototoxický s UVA, UVB alebo viditeľnými svetelnými spektrami.

Montelukast nebol ani mutagénny v in vitro a v in vivo testoch, ani tumorogénny u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Prášková celulóza
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

Obalová vrstva:
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec
Propylénglykol
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 alebo 200 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8105 Novo mesto
Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

14/0118/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU