MIGRALGIN tbl 1x10 (blis.PVC/PVDC/Al-nepriehľ.s papier.krycou fóliou)

né sa vyhnúť požívaniu alkoholických nápojov.
Zvláštna opatrnosť a pravidelné monitorovanie pečeňových testov sa odporúča u pacientov s poruchou pečeňových funkcií a pacientov dlhodobo užívajúcich vyššie dávky paracetamolu.

Gastro-intestinálne krvácanie a ulcerácia
Kyselina acetylsalicylová a jej metabolit kyselina salicylová na základe mechanizmu ich účinku spôsobujú poškodenie miestneho tkaniva rovnako ako podráždenie sliznice. Už pri terapeutických dávkach môže prípadne dôjsť k vzniku vredov a krvácania do gastrointestinálneho traktu. Chronické užívanie môže viesť k anémii (sideroblastická anémia). Preto prípady už existujúcich gastrointestinálnych vredov sú spojené s rizikom nebezpečného krvácania v dôsledku zníženia krvnej zrážanlivosti spôsobenej kyselinou acetylsalicylovou.

Zvýšená opatrnosť sa odporúča u pacientov liečených súbežne liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako warfarín alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (pozri časť 4.5).

Hypersenzitivita a reakcie podobné astme na salicyláty
Liek môže byť používaný u pacientov s hypersenzitivitou a reakciami podobnými astme ako dôsledok užívania salicylátov alebo podobných látok len vtedy, ak boli prijaté osobitné preventívne (bezpečnostné) opatrenia (pohotovostný režim). Pacienti s astmou alebo s opuchmi nosovej sliznice (nosové polypy) reagujú na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) astmatickými záchvatmi, miestnymi kožnými opuchmi a opuchmi sliznice častejšie ako ostatní pacienti. Podobne reagujú aj pacienti s alergiou.

Porucha ženskej plodnosti
Existujú len obmedzené dôkazy, že lieky, ktoré inhibujú cyklo-oxygenáza/prostaglandín syntézu, môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti ich účinkom na ovuláciu. Tento účinok je reverzibilný po ukončení liečby. U žien, ktoré majú problémy s otehotnením alebo absolvujú vyšetrenia na neplodnosť, je potrebné zvážiť ukončenie liečby s kyselinou acetylsalicylovou.

Eliminácia kyseliny močovej
Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej znižujú vylučovanie kyseliny močovej. U predisponovaných pacientov to môže vyvolať záchvat dny.

Analgetická nefropatia
Ak sú pacienti s poruchou funkcie obličiek, genetickými dispozíciami alebo syndrómami, ktoré prispievajú k renálnemu poškodeniu súbežne vystavení nefrotoxickým látkam, dlhodobé užívanie fixnej kombinácie môže zvýšiť riziko vzniku analgetickej nefropatie u týchto pacientov.

Dlhodobé užívanie analgetík
Dlhodobé užívanie vysokých dávok analgetík, ktoré nie sú v súlade s doporučeným dávkovaním, môže viesť k vyvolaniu bolestí hlavy, ktoré sa nedajú liečiť so zvýšenými dávkami lieku.

Náhle prerušenie užívania analgetík
Náhle prerušenie dlhodobého užívania vysokých dávok analgetík, ktoré nie sú v súlade s doporučeným dávkovaním, môže byť spojené jednak s bolesťami hlavy, ako i s únavou, bolesťami svalov, nervozitou a vegetatívnymi príznakmi. Tieto abstinenčné príznaky miznú v priebehu niekoľkých dní. Do tejto doby sa nemajú užívať analgetiká. Užívanie analgetík sa má začať len po konzultácii s lekárom.

Infekcie
Migralgin môže zakrývať príznaky infekcie (chrípku, bolesť a opuch).

Používanie Migralginu u detí a dospievajúcich pri horúčkovitých ochoreniach
Ak kyselinu acetylsalicylovú užívajú deti a dospievajúci, je možná súvislosť medzi kyselinou acetylsalicylovou a Reyovým syndrómom. Pretože Migralgin obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, tento liek nemajú užívať deti a dospievajúci do 17 rokov počas horúčkovitého ochorenia (pozri časť 4.3). Ak sú ochorenia sprevádzané pretrvávajúcim vracaním, bolesťami hlavy alebo narušením vedomia, môže to byť príznakom Reyovho syndrómu, ktoré je veľmi zriedkavé ochorenie, ale potenciálne ohrozujúce život, ktoré vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie.

Dlhodobé užívanie kombinácie paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej
Podľa súčasných poznatkov, dlhodobé užívanie kombinácie paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej, ktoré obsahuje Migralgin, môže viesť k zvýšenej nefrotoxicite v porovnaní so situáciou, keď sa tieto látky užívajú oddelene. Z tohto dôvodu, ak sa Migralgin užíva bez lekárskeho predpisu, má sa používať len krátkodobo na odstránenie akútnej bolesti.

Porucha funkcie obličiek, diabetes mellitus, dehydratácia, chronicky nízky krvný tlak, trauma a pacienti liečení antireumatikami
Migralgin nemá byť používaný alebo len vo výnimočných prípadoch u pacientov s pretrvávajúcou poruchou funkcie obličiek, ktorá vznikla následkom chorôb, chorobou z povolania alebo rodinnej dispozície, najmä ak sa u rodinných príslušníkov taktiež opakovane vyskytuje ochorenie obličiek a infekcie a zápaly močových ciest. Častému používaniu tohto lieku sa má vyhnúť i u pacientov s diabetes mellitus, dehydratáciou (napr. z dôvodu hnačky, teplého počasia, nadmerného potenia pri intenzívnom fyzickom cvičení), s chronickým nízkym krvným tlakom, traumou a u pacientov liečených antireumatikami.

Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová

Metotrexát
Kyselina acetylsalicylová inhibuje tubulárnu sekréciu metotrexátu. Z tohto dôvodu kombinácia
kyseliny acetylsalicylovej a metotrexátu spôsobuje zvýšenie plazmatickej koncentrácie metotrexátu.
Tým sa zvyšuje riziko nežiaducich účinkov metotrexátu, ktoré je hlavne závažné pri vysokých
(onkologických) dávkach. Kombinácia s vysokými dávkami metotrexátu (15 mg týždenne a vyššie) je
kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pri užívaní metotrexátu v dávkach menej ako 15 mg za týždeň sa
odporúča zvýšená opatrnosť.

Ibuprofén
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny
acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov, keď sa dávky podávajú súbežne. Vzhľadom k tomu, že tieto
údaje sú limitované a že sú neistoty týkajúce sa extrapolovania údajov ex vivo do klinických situácií,
nedajú sa urobiť jasné závery pre bežné používanie ibuprofénu, pričom sa nepredpokladá žiaden pravdepodobný klinicky významný účinok pri občasnom užívaní ibuprofénu (pozri časť 5.1).

Iné nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
Súbežné podávanie iných NSAID zvyšuje riziko negatívnych účinkov na gastrointestinálnu sliznicu
vyplývajúce z inhibície syntézy cytoprotektívnych prostaglandínov.

Deriváty sulfonylmočoviny
Salicyláty môžu zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny. Naznačuje to niekoľko
nahlásených prípadov. Mechanizmus je nejasný, ale môže zahŕňať i zníženú väzbu sulfonylmočoviny na
sérový albumín. Na rozdiel od toho, že pri súbežnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou bol
pozorovaný pokles celkovej sérovej koncentrácie glibenklamidu a zvýšenie orálneho klírensu.

Urikozuriká (ako je probenecid)
Salicyláty majú opačný efekt, ako probenecid - znižujú urikozurický efekt. Ich kombinácia sa neodporúča.

Valproát
U kyseliny acetylsalicylovej bola zaznamenaná znížená väzba valproátu na sérový albumín, čím
zvyšuje jeho voľné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave.

Digoxín a lítium
Kyselina acetylsalicylová zhoršuje renálnu exkréciu digoxínu a lítia, čo vedie k ich zvýšeným
plazmatickým koncentráciám. Pri začatí a ukončení liečby kyselinou acetylsalicylovou sa odporúča
sledovanie plazmatických koncentrácii digoxínu a lítia. Môže byť potrebná úprava dávky.

Fenytoín
Salicyláty znižujú väzbu fenytoínu na plazmatický albumín. To môže viesť k zníženiu celkovej úrovne
fenytoínu v plazme, ale zvyšuje voľnú frakciu fenytoínu. Neviazaná plazmatická koncentrácia a tým
terapeutický efekt sa nejaví byť významne zmenený.

Kortikosteroidy
Súbežné podanie kyseliny acetylsalicylovej s kortikosteroidmi zvyšuje riziko gastrointestinálnej ulcerácie
alebo krvácania (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá
Migralgin môže zvýšiť účinok antikoagulancií, ako je napr. warfarín (pozri časť 4.4).

Antiagreganciá a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)
Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

Alkohol
Zvýšená toxicita kyseliny acetylsalicylovej.

Diuretiká a antihypertenzíva
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu znížiť antihypertenzívny účinok diuretík a iných
antihypertenzívnych liekov. Rovnako ako u iných NSAID, súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej s
ACE inhibítormi zvyšuje riziko akútnej renálnej insuficiencie.

Cyklosporín a takrolimus
Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvyšovať nefrotoxický účinok
cyklosporínu a takrolimu. Pri súbežnom užívaní niektorej z týchto látok a kyseliny acetylsalicylovej je
potrebné sledovať renálne funkcie.

Paracetamol

Induktory pečeňových enzýmov
Enzymaticky pôsobiace lieky, ako sú niektoré antiepileptiká (fenytoín, fenobarbital, karbamazepín,
glutetimid) počas farmakokinetických štúdií znížili plazmatickú AUC paracetamolu približne na 60 %. Ďalšie látky pôsobiace ako induktory enzýmov (napr. rifampicín, barbituráty, ľubovník bodkovaný) môžu tiež pôsobiť na zníženie koncentrácie paracetamolu. Okrem toho u pacientov, ktorí sú liečení maximálnou
odporučenou dávkou paracetamolu a zároveň induktormi pečeňových enzýmov, je riziko poškodenia
pečene pravdepodobne vyššie.

Alkohol
Chronická konzumácia alkoholu spôsobuje indukciu pečeňových enzýmov a výrazne zvyšuje riziko
hepatotoxicity paracetamolu.

Propantelín
Súbežné podávanie látok ako je propantelín, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie obsahu žalúdka, môžu
oneskoriť absorpciu paracetamolu a začiatok jeho účinku.

Prokinetické látky (metoklopramid, domperidón)
Ak je liek používaný súbežne s prokinetickými látkami, ako sú metoklopramid alebo domperidón, môže to
urýchliť absorpciu paracetamolu a začiatok jeho účinku.

Chloramfenikol
Súbežné podávanie paracetamolu a chloramfenikolu môže výrazne spomaliť elimináciu chloramfenikolu,
čo zvyšuje riziko škodlivých účinkov. Pri používaní kombinácie liečby paracetamolu a injekčnej formy
chloramfenikolu sa odporúča sledovať plazmatické hladiny chloramfenikolu.

Zidovudín
Súbežné podávanie paracetamolu a zidovudínu zvyšuje tendenciu k neutropénii. Migralgin má byť
súbežne užívaný so zidovudínom len na základe odporučenia lekára.

Izoniazid
Niektoré štúdie naznačujú, že izoniazid môže potencionálne zvýšiť hepatotoxicitu paracetamolu.
V prípade súbežného podávania sa má značná pozornosť venovať klinickým a laboratórnym dôkazom
hepatotoxicity.

Lamotrigín
Pri súbežnom podávaní paracetamolu s lamotrigínom bolo hlásené zníženie účinnosti lamotrigínu za
zvýšenia jeho hepatálneho klírensu.

Probenecid
Probenecid inhibuje väzbu paracetamolu na glukurónovú kyselinu, čo vedie k zníženiu klírensu
paracetamolu približne o faktor 2. U pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid a paracetamol, má byť
dávka paracetamolu znížená.

Cholestyramín
Cholestyramín znižuje vstrebávanie paracetamolu. Cholestyramín sa nemá užiť počas 1 hodiny po užití
paracetamolu, aby bol dosiahnutý maximálny analgetický účinok.

Antikoagulanciá (warfarín a iné kumaríny)
Antikoagulačný efekt warfarínu a iných kumarínov môže byť zvýšený pri dlhšom pravidelnom užívaní
paracetamolu a môže zvýšiť riziko krvácania. Občasné dávky nemajú významný vplyv.

Vplyv paracetamolu na vyšetrenia
Užívanie paracetamolu môže mať vplyv na výsledky stanovenia hladiny kyseliny močovej
prostredníctvom kyseliny fosfowolframovej rovnako ako na výsledky stanovenia hladiny glukózy
v krvi prostredníctvom glukózooxidázovej-peroxidázy.

Kofeín
Cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme kofeínu u
ľudí. Preto sú možné potenciálne interakcie kofeínu s aktívnymi látkami, ktoré sú substrátmi,
inhibítormi alebo induktormi CYP1A2.

Ciprofloxacín
Metabolizmus kofeínu je inhibovaný ciprofloxacínom. Výsledkom je až 2-násobné zvýšenie
koncentrácie v plazme.

Norfloxacín
Štúdie s perfloxacínom ukázali, že jeho hlavný metabolit norfloxacín môže dvojnásobne znížiť klírens
kofeínu.

Fenylpropanolamín
Fenylpropanolamín zvyšuje plazmatickú koncentráciu kofeínu 4-násobne v porovnaní s monoterapiou.
Môžu sa vyskytnúť aditívne CNS nežiaduce účinky. Pri kombinácii kávy (čo zodpovedá približne 1 g
kofeínu za deň) a fenylpropanolamínu (150 mg) bol pozorovaný jeden prípad maniakálnej psychózy.
Ďalej bolo hlásené, že táto kombinácia zvyšuje krvný tlak viac, ako keď sú látky podávané samostatne.

Fluvoxamín
Fluvoxamín je účinný in vitro inhibítor CYP 1A2.
Experimentálne štúdie u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že fluvoxamín znižuje klírens kofeínu od
107 ml/min do 21 ml/min. To môže viesť pri súbežnom užívaní kofeínu a fluvoxamínu k intoxikácii kofeínom.

Karbamazepín
Karbamazepín indukuje metabolizmus kofeínu u detí.

Klozapín
Plazmatická koncentrácia klozapínu je ovplyvnená príjmom kofeínu. Tá je znížená približne o 50 %
v prípade, že pacienti počas 5 dní nepijú kávu. Koncentrácia sa zvýši na východiskové hodnoty, keď sa
pacienti vrátia k normálnej konzumácii kofeínu. Mechanizmus je pravdepodobne taký, že kofeín inhibuje
CYP 1A2- sprostredkovaný metabolizmom klozapínu.

Lítium
Kofeín zvyšuje klírens lítia. V štúdii s pacientmi, ktorí znížili spotrebu kofeínu, bola pozorovaná
reverzia – výsledkom bolo asi 20 % zvýšenie lítia v plazme.

Teofylín
Kofeín znižuje vylučovanie teofylínu, a tým môže zosilniť jeho farmakodynamické a toxické účinky.

Cimetidín, perorálna antikoncepcia, disulfiram
Cimetidín, perorálna antikoncepcia a disulfiram znižujú degradáciu kofeínu v pečeni.

Lieky so sedatívnym účinkom
Kofeín je antagonistom mnohých látok so sedatívnym účinkom, ako sú barbituráty, antihistaminiká, atď.

Sympatomimetiká, tyroxín
Kofeín posilňuje synergistické účinky látok, ktoré spôsobujú tachykardiu, napr. sympatomimetík,
tyroxínu, atď.

Barbituráty a fajčenie
Barbituráty a fajčenie urýchľujú degradáciu kofeínu.

Látky efedrinového typu
Kofeín zvyšuje u látok efedrinového typu ich schopnosť spôsobiť závislosť.

Kofeín, paracetamol, kyselina acetylsalicylová a zneužívanie potenciálu
Neexistuje žiadny dôkaz, že by kofeín u analgetík, ako je kyselina acetylsalicylová alebo paracetamol,
zvyšoval potenciál k závislosti na liekoch. Hoci na základe teoretických úvah je možné predpokladať taký
potenciál, neexistuje dôkaz o závislosti na liekoch pri užívaní kofeínu v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou alebo paracetamolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tohto kombinovaného lieku v gravidite. Ak to nie je nevyhnutné, Migralgin sa nemá podávať u žien v prvom a druhom trimestri gravidity, pretože obsahuje kyselinu acetylsalicylovú. Ak žena, ktorá plánuje otehotnieť, užíva kyselinu acetylsalicylovú, alebo ak užíva kyselinu acetylsalicylovú počas prvého a druhého trimestra gravidity, dávka má byť čo najnižšia a dĺžka užívania čo najkratšia. Pretože Migralgin obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, jeho užívanie je počas tretieho trimestra gravidity kontraindikované.

Kyselina acetylsalicylová
Dávka 100-500 mg/deň
S užívaním dávok 100-500 mg/deň nie je dostatok klinických skúseností. Preto pre ne platí nižšie uvedená informácia.

Dávky 500 mg/deň a vyššie
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nežiaduci vplyv na graviditu a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratov a kardiálnych malformácií po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že sa riziko zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. U zvierat bolo preukázané, že podanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pre- a postimplantačných strát a k embryonálnej/ fetálnej letalite. Navyše po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas organogenetickej periódy bola hlásená zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.
Počas 1. a 2. trimestra gravidity nesmie byť kyselina acetylsalicylová podávaná, ak to nie je celkom nevyhnutné. Ak je kyselina acetylsalicylová podávaná ženám, ktoré chcú otehotnieť alebo v 1. a 2. trimestri gravidity, má byť dávka čo najnižšia a doba liečenia čo najkratšia.

Počas 3. trimestra gravidity môže dôjsť pôsobením všetkých inhibítorov syntézy prostaglandínov:
u plodu:
- ku kardiopulmonálnej toxicite (predčasnému uzáveru ductus arteriosus a pulmonálnej hypertenzii);
- renálnej dysfunkcii, ktorá môže vyústiť do renálneho zlyhania s oligohydramniónom;

u matky a novorodenca na konci gravidity:
- k potenciálnemu predĺženiu krvácania, antiagregačnému účinku, ktoré môže vzniknúť aj po veľmi malých dávkach;
- k inhibícii maternicových kontrakcií vedúcich k oneskoreniu alebo predĺženiu priebehu pôrodu.

V 3. trimestri gravidity je preto kyselina acetylsalicylová v dávkach vyšších ako 100 mg/deň kontraindikovaná.

Paracetamol
Epidemiologické štúdie realizované počas gravidity nepreukázali škodlivé účinky paracetamolu pri užívaní v odporučených dávkach. Krátkodobé užívanie paracetamolu počas gravidity je považované za bezpečné.

Kofeín
Niekoľko štúdií ukázalo, že môže existovať zvýšené riziko potratu alebo úmrtia plodu pri vysokej spotrebe kofeínu (viac ako 200-300 mg/deň), a to najmä v kombinácii s fajčením alebo alkoholom, alebo pri spotrebe veľmi vysokých dávok kofeínu ( viac ako 800 mg/deň).

Laktácia
Kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofeín prechádzajú do materského mlieka vo veľmi malých
množstvách. Ak matka prijíma vysoké dávky kofeínu, môže byť ovplyvnené správanie dojčiaceho
dieťaťa, u ktorého sa môže prejaviť pocit úzkosti alebo poruchy spánku.
Užívanie pravidelných vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej môže ovplyvniť novorodeneckú
zrážanlivosť krvi.
Okrem toho sa užívanie kyseliny acetylsalicylovej neodporúča počas dojčenia vzhľadom na možné riziko Reyovho syndrómu, rovnako ako neonatálneho krvácania v dôsledku hypoprotrombinémie.
V nevyhnutných prípadoch je užívanie paracetamolu dojčiacou matkou považované za dobrú voľbu. Po dlhodobých skúsenostiach s užívaním paracetamolu u dojčených detí neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky s výnimkou jedného prípadu makulopapulárnej vyrážky.

Krátkodobé užívanie Migralginu v odporučených dávkach nevyžaduje prerušenie dojčenia. Ale prednosť má monoterapia s paracetamolom. Migralgin sa nemá užívať počas dojčenia dlhšiu dobu a vo vyšších dávkach.

Fertilita
Existuje dôkaz, že lieky, ktoré inhibujú syntézu cyklo-oxygenázy/prostaglandínu, môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti účinkom na ovuláciu. Toto poškodenie je po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Migralgin nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Ak sa pri užívaní Migralginu dodržiava odporučené dávkovanie, tento liek je vo všeobecnosti dobre
znášaný.

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté nežiaduce účinky kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):

Pri placebom kontrolovaných štúdiách vykonaných u 1 143 pacientov, ktorí dostávali fixnú kombináciu kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Psychické poruchy	Časté	nervozita
	Zriedkavé	nepokoj
Poruchy nervového systému	Časté	závrat
	Zriedkavé	triaška
Poruchy ucha a labyrintu	Zriedkavé	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	búšenie srdca
	Zriedkavé	tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	bolesť brucha, dyspepsia, nauzea
	Menej časté	vracanie
	Zriedkavé	hnačka, ezofagitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	hyperhidróza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zriedkavé	vyčerpanie

Ďalšie nežiaduce účinky, alebo nežiaduce účinky vyskytujúce sa častejšie, než je uvedené vyššie, u jednotlivých liečiv Migralginu sú uvedené nižšie.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
Zoznam nežiaducich účinkov uvedený nižšie zahŕňa všetky známe nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s terapeutickým užívaním kyseliny acetylsalicylovej, vrátane účinkov pozorovaných u pacientov s reumatizmom liečených dlhodobo. Gastrointestinálne ťažkosti sa vyskytujú pravdepodobnejšie, keď sa užívajú vyššie dávky.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme	krvácanie (z nosa, ďasien alebo krvácanie kože s možnou predĺženou dobou krvácania – tento účinok môže pretrvávať 4-8 dní po užívaní ASA)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť (kožné reakcie)
	Zriedkavé	precitlivenosť (dýchavičnosť, hypotenzia, anafylaktický šok, angioedém, závažné kožné reakcie, vrátane erythema multiforme)
Poruchy endokrinného systému	Veľmi zriedkavé	hypoglykémia
Poruchy nervového systému	Neznáme	bolesti hlavy, ospalosť, zmätenosť, ktorá môže byť príznakom predávkovania
Poruchy oka	Neznáme	zrakové postihnutie
Poruchy ucha a labyrintu	Neznáme	dyzakúzia, tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	bolesti brucha, gastrointestinálne ťažkosti ako sú bolesti žalúdka, okultné krvácanie, pálenie záhy, nevoľnosť a vracanie
	Menej časté	hnačka
	Zriedkavé	gastrointestinálny vred a krvácanie, ktoré môže viesť k anémii z nedostatku železa vo veľmi zriedkavých prípadoch
	Veľmi zriedkavé	gastrointestinálne perforácie
	Neznáme	erozívna gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	hypertransaminazémia, abnormálne funkcie pečene
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	renálne poškodenie

Paracetamol

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	alterácie kompletného (abnormálny krvný obraz), krvného obrazu, ktoré zahŕňajú: trombocytopéniu, leukopéniu, pancytopéniu, agranulocytózu
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	hypersenzitivita zahŕňajúca erytém, žihľavku, nevoľnosť, angioedém, hyperhidróza, dýchavičnosť, hypotenzia a anafylaktický šok, bronchospazmus u pacientov, ktorí reagujú s alergiou na NSAID
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	hypertransaminazémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	erytém

V čase systémového užívania nesteroidných protizápalových liekov boli hlásené ojedinelé prípady zhoršenia infekcie súvisiace so zápalmi (napr. rozvoj nekrotizujúcej fasciitídy). Tieto účinky pravdepodobne súvisia s protizápalovým účinkom nesteroidných protizápalových liekov. Ak sa počas liečby Migralginom objavia príznaky novej infekcie alebo sa zhoršia, pacientovi sa má odporučiť, aby bez odkladu vyhľadal lekársku pomoc. Odporúča sa skontrolovať, či je indikované použitie antimikrobiálnej/antibiotickej liečby.

K dispozícii nie sú žiadne údaje, že fixná kombinácia zväčšuje závažnosť a typ nežiaducich účinkov jednotlivých látok alebo rozširuje rozsah týchto účinkov za predpokladu, že boli použité v súlade s odporúčaným dávkovaním.

Kofeín obsiahnutý v Migralgine môže viesť k nespavosti, nepokoju, traseniu, tachykardii a žalúdočným ochoreniam.

4.9 Predávkovanie

Starší pacienti, deti, pacienti s poruchou funkcie pečene, s chronickým zneužívaním alkoholu alebo
chronickou podvýživou, rovnako ako pacienti užívajúci lieky, ktoré indukujú enzýmy súbežne s liečbou,
majú zvýšené riziko intoxikácie s možným fatálnym dôsledkom.

Príznaky a liečba predávkovania s kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolom pozostávajú
z jednotlivých príznakov a liečebných možností zvyčajne popísaných pre intoxikácie s jednotlivými
látkami.

Kyselina acetylsalicylová
Akútna intoxikácia s možnými fatálnymi následkami sa môže objaviť u dospelých po užití jednej 10 g alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej alebo u detí po užití jednej 3 g alebo vyššej dávky. Dôsledkom zlyhania dýchania je zvyčajne smrť.

Príznaky akútnej intoxikácie s kyselinou acetylsalicylovou:
Plazmatické hladiny kyseliny acetylsalicylovej 300-350 mikrogramov/ml a vyššie môžu spôsobiť toxické príznaky a na úrovni približne 400-500 mikrogramov/ml môžu spôsobiť komatózno-letálne stavy.
Ďalej boli pozorované poruchy acidobázickej rovnováhy, rovnováhy elektrolytov (napr. hypokaliémia), hypoglykémia, kožné vyrážky a taktiež gastrointestinálne krvácanie , hyperventilácia, tinnitus, nevoľnosť, vracanie, poruchy videnia a sluchu, bolesti hlavy a závraty. Môžu sa prejaviť závažné prípady predávkovania, ako sú delírium, tras, kŕče, návaly potenia, exsikóza, hypertermia a kóma.
Na rozdiel od akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sa chronické predávkovanie prejavuje hlavne postihnutím centrálneho nervového systému („salicylizmus“, pozri časť 4.8).
Užívanie vysokých dávok u osôb s príslušnými dispozíciami môže byť spojené s výskytom acidobázickej poruchy rovnováhy a taktiež s retenciou sodíka a vody.

Paracetamol
Použitie nadmerne vysokých dávok paracetamolu môže mať za následok vznik intoxikácie s 24 až 48 hodinovým oneskorením.
Užívanie vyšších dávok ako 6 g paracetamolu je u ľudí spojené s plazmatickými hladinami 200-300 mikrogramov/ml po 4 hodinách, 100-150 mikrogramov/ml po 8 hodinách, 50-80 mikrogramov/ml po 12 hodinách a 30-45 mikrogramov/ml po 15 hodinách, ktoré môže viesť k poškodeniu pečeňových buniek s fatálnym výsledkom, kedy môže nastať hepatická kóma. Hepatotoxicita paracetamolu je priamo závislá na jeho hladine v plazme. Riziko predávkovania je vyššie u pacientov s ochorením pečene. Súbežné užívanie induktorov pečeňových enzýmov a alkoholu môže spôsobiť poškodenie pečene, aj keď sú užívané netoxické dávky paracetamolu. Bez ohľadu na hore uvedené údaje bolo taktiež opísané poškodenie obličiek tubulárnou nekrózou.'

Možné príznaky intoxikácie paracetamolom môže zahŕňať:
· v 1. fáze (1. deň): nevoľnosť, vracanie, potenie, ospalosť a celková nevoľnosť;
· v 2. fáze (2. deň): zlepšenie subjektívneho zdravotného stavu, aj keď sa prejavujú mierne bolesti brucha, zväčšenie pečene, zvýšenie hladiny transamináz a bilirubínu v plazme, predĺžený tromboplastínový čas a znížená diuréza;
· v 3. fáze (3. deň): vysoké hladiny transamináz, ikterus, koagulopatia, hypoglykémia, vývoj pečeňovej kómy.

Paracetamol sa nemá užívať dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach. Boli už popísané reverzibilné prípady
chronickej agresívnej hepatitídy pri užívaní dennej dávky 3,9 a 2,9 g počas jedného roka. Perorálne
denné dávky, ktoré viedli k poruche pečeňových funkcií, sa u nealkoholikov pohybovali okolo 5,8 g.
Príznaky intoxikácie sa objavia už po 3 týždňoch užívania.

Kofeín
Symptómy intoxikácie sa môžu prejaviť už pri dávke 1 g kofeínu za predpokladu, že bol užitý
v priebehu krátkej doby.

Príznaky intoxikácie kofeínu
Pravidelnými prvými príznakmi intoxikácie kofeínom sú triaška a nepokoj.
Ak bolo užité veľké množstvo kofeínu v priebehu krátkej doby, môže sa navyše vyvinúť intoxikácia
kofeínom (s príznakmi ako sú nevoľnosť, vracanie, hypokaliémia, hyperglykémia, symptómy
prejavujúce sa v centrálnom nervovom systéme, kardiovaskulárne reakcie vrátane myokardiálnej
nedostatočnosti).

Terapia
Terapeutické možnosti na liečbu príznakov intoxikácie sa nelíšia od opatrení, ktoré sú zvyčajne prijaté na
zníženie vstrebávania liečiv (výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia), na kontrolu vodnej a
elektrolytovej rovnováhy, ako aj narušenia termoregulácie a dýchania. Forsírovaná diuréza nepodporuje
odstránenie salicylátov a môže mať za následok pľúcny edém. Preto sa nemá používať. Je možné podávať
infúziu hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného.

Už v prípade podozrenia na intoxikáciu Migralginom, na základe obsahu paracetamolu, je vhodné počas
prvých 8 hodín, po predchádzajúcom výplachu žalúdka intravenózne podať donor SH-skupiny, napríklad
N-acetylcysteín. Výplach žalúdka má byť vykonaný počas prvých 6 hodín od stanovenia plazmatickej
hladiny paracetamolu. Odporúča sa stanoviť sériové plazmatickej hladiny paracetamolu a taktiež pečeňové
testy.

Plazmatickej hladiny kyseliny acetylsalicylovej aparacetamolu môže znížiť použitie dialýzy. Ďalšie
terapeutické možnosti na liečbu intoxikácie paracetamolom majú byť použité v závislosti od rozsahu,
štádia, klinických príznakov a meraní, ktoré sú obvykle vykonané v intenzívnej starostlivosti.

Symptómy prejavujúce sa v centrálnom nervovom systéme a záchvaty, ktoré vznikajú z dôvodu
intoxikácie kofeínom, môžu byť liečené benzodiazepínmi a supraventrikulárnou tachykardiou s beta-
blokátormi.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, kyselina acetylsalicylová, kombinácie s výnimkou psycholeptík ATC kód: N02BA51

Paracetamol
Paracetamol je analgetikum a antipyretikum, ale s pomerne slabým protizápalovým účinkom. Mechanizmus jeho účinku nie je úplne jasný. Bolo preukázané, že účinok paracetamolu je oveľa silnejší na inhibíciu mozgovej ako periférnej syntézy prostaglandínov. Paracetamol tiež inhibuje účinok endogénnych pyrogénov na hypotalamickom termoregulačnom centre, ktoré skôr koreluje s jeho antipyretickým účinkom.

Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová patrí, ako zástupca skupiny salicylátov, do skupiny farmaceutických látok nesteroidových analgetík/protizápalových liekov.
Kyselina acetylsalicylová je, ako ester kyseliny salicylovej, liečivo s analgetickými, antipyretickými a protizápalovými účinkami. Mechanizmus jej účinku je opísaný ako inhibícia cyklooxygenázy, čo vedie k inhibícii tvorby prostanoidov prostaglandínu E₂, prostaglandínu I₂ a tromboxánu A₂.
Kyselina acetylsalicylová výrazne a ireverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov.

Kofeín
Kofeín je derivát xantínu, ktorý účinkuje v terapeutických dávkach hlavne ako antagonista adenozínových receptorov. Tento účinok má za následok zníženie inhibičného účinku adenozínu na CNS. To zmierňuje príznaky únavy na krátke časové obdobie a podporuje duševnú motiváciu a výkon.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol majú rôzne doplňujúce mechanizmy účinku a približne rovnakú dobu účinku. Rôzne pokusy na zvieratách preukázali dodatočné analgetické a taktiež antipyretické účinky.
Farmakologická štúdia u ľudí v experimentálnom prostredí preukázala dodatočný analgetický účinok.
Migralgin, ktorý obsahuje kombináciu liečiv (paracetamol, kyselinu acetylsalicylovú a kofeín), je účinnejší pre liečbu bolesti ako jednotlivé liečivá osobitne (paracetamol alebo kyselina acetylsalicylová alebo kofeín) alebo ako duálna kombinácia (paracetamol a kyselina acetylsalicylová). Uvádza sa, že relatívna intenzita analgetického účinku kombinácie kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu v porovnaní s rovnakým množstvom kyseliny acetylsalicylovej a paracetamolu je medzi 1,3 a 1,7 (tj. 1,0, keď je každé liečivo použité separátne), čo vedie k zodpovedajúcemu zníženiu požadovaných analgetík.
V rôznych štúdiách bolo zaznamenané zníženie doby nástupu analgetického účinku paracetamolu prostredníctvom kofeínu o 19 - 45 % (priemerné hodnoty zo štúdií). Čas do maximálneho analgetického účinku kyseliny acetylsalicylovej je znížený pôsobením kofeínu na 50 %.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkej dávky aspirínu na agregáciu krvných doštičiek, keď sa podávajú súbežne. V jednej štúdii bol zaznamenaný znížený účinok ASA na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu krvných doštičiek, keď bola podaná jednotlivá dávka 400 mg ibuprofénu počas 8 hodín pred alebo počas 30 minút po podaní dávky aspirínu s okamžitým uvoľňovaním (81 mg).
Avšak obmedzenia týchto údajov a neistoty ohľadom extrapolácie ex vivo údajov na klinické situácie naznačujú, že nie sú žiadne spoľahlivé závery pre bežné užívanie ibuprofénu, a žiadne klinicky významné následky sa nepovažujú za pravdepodobné pre občasné užívanie ibuprofénu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol
Paracetamol podávaný perorálne u ľudí sa rýchlo a kompletne vstrebáva (od 0,5 do 1,5 hodiny až do
dosiahnutia maximálnej plazmatickej hladiny).
Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka, hoci sa môže zvýšiť pri predávkovaní, ale ťažko niekedy
prekročí 50 %. Enzymatická premena sa vyskytuje prevažne v pečeni, primárne priamou konjugáciou
s kyselinou glukurónovou a sírovou (55 % a 35 %, v uvedenom poradí). Vznikajúce malé množstvá
toxických metabolitov p- aminofenolu a N-acetyl-p-benzochinoníminu (cez N-hydroxyláciu) sú viazané
glutatiónom a cysteínom.
Metabolity sú eliminované obličkami. Plazmatický polčas je 1,5 – 2,5 hodiny, k úplnej eliminácii dôjde
v rámci 24 hodín. Maximálny účinok a priemerná doba trvania účinku (4 – 6 hodín) koreluje približne
s hladinou v plazme.

Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová sa pred, počas a po absorpcii mení na jej hlavný aktívny metabolit kyselinu
salicylovú. Plazmatická väzba na proteíny u ľudí závisí od jej koncentrácie; hodnota sa pohybuje od 66 % do 98 % (kyselina salicylová). Po jej podaní bola kyselina acetylsalicylová preukázaná v cerebrospinálnej a synoviálnej tekutine. Absolútna biodostupnosť analgetických/antipyretických dávok po perorálnom podaní je 60 - 70 %.
Kyselina salicylová a jej metabolity sú prevažne eliminované obličkami. Hlavné metabolity sú jej
konjugáty s glycínom (kyselina salicylurová) a jej konjugáty s kyselinou glukurónovou
(salicylfenolglukuronid a salicylacylglukuronid), ako i kyselina dihydroxybenzoová, ktoré vznikajú
oxidáciou kyseliny salicylovej a jej glycínovou konjugáciou.
Acetylová skupina kyseliny acetylsalicylovej je už čiastočne separovaná hydrolýzou počas priechodu cez
gastrointestinálny trakt sliznice. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne po 0,3 až 2 hodinách
(celkový salicylát). Eliminačná kinetika kyseliny acetylsalicylovej je silne závislá od dávky, keďže
jej metabolizmus má limitovanú kapacitu (kolísavý eliminačný polčas, od 2 do 30 hodín).

Kofeín
Absorpčný polčas kofeínu sú 2 – 13 minút a po perorálnom podaní je takmer úplne absorbovaný. Dávka
5 mg dosahuje C_max 9 -10 mikrogramov/ml v rozmedzí 30 – 40 minút. Biologická dostupnosť perorálne podaného kofeínu je takmer kompletná. Jeho schopnosť viazať sa na proteíny v plazme sa pohybuje
od 30 % do 40 % a jeho distribučný objem je 0,52 – 1,06 l/kg. Kofeín je distribuovaný do všetkých častí, prejde rýchlo cez hematoencefalitickú bariéru i placentárnu bariéru a taktiež sa vylučuje do materského mlieka.
Plazmatický polčas kofeínu sa pohybuje od 4,1 do 5,7 hodín, hoci je vystavený silným inter- a intra- individuálnym výkyvom. Boli tiež namerané hodnoty 9 – 10 hodín. Kofeín a jeho metabolity sú vylučované prevažne obličkami. V moči získaného v priebehu 48 hodín sa zistilo až do 86 % podanej dávky, z ktorých len 1,8 % bol nezmenený kofeín. Hlavné metabolity sú 1-metyl kyselina močová (12 – 38 %), 1-metylxantín (8 – 19 %), a 5-acetylamino-6-amino-3-metyl-uracil (15 %). Obsah v stolici bol len 2 -5 % z dávky. Hlavným metabolitom je 1,7-dimetyl-kyselina močová, ktorá predstavuje 44 % z celkového množstva.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol ukázali porovnateľnú úroveň absorpcie a času do maximálnych hladín v plazme. Ich biotransformačné kroky sú bez vzájomných interferencií a obe liečivá nepreukázali žiadne vzájomné obštrukcie počas renálnej eliminácie.

Podľa pozorovaní, ktoré boli doteraz k dispozícii, nie je relevantné vzájomné rušenie troch liečiv v kombinácii kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofeín pokiaľ ide o farmakokinetické vlastnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita/subchronická toxicita
V štúdiách na zvieratách skúmajúcich subchronickú a chronickú toxicitu paracetamolu u potkanov
a myší sa vyskytli: lézie tráviaceho traktu, narušená krvotvorba a degenerácia pečene a parenchýmu
obličiek vrátane nekrózy. Príčiny týchto zmien sú pripisované mechanizmu účinku (pozri vyššie)
a metabolizmu paracetamolu. Metabolity zodpovedné za toxické vplyvy a s nimi korešpondujúce
orgánové zmeny boli preukázané aj u ľudí.

V štúdiách na zvieratách kyselina acetylsalicylová vyvolávala vredy a krvácanie v gastrointestinálnom
trakte. Ak sa kyselina acetylsalicylová užívala vo vysokých dávkach, bolo pri akútnej a chronickej liečbe
hlásené poškodenie obličiek.

V skúšaní na zvieratách bolo preukázané, že ak boli k liečeniu použité dlhodobo nerelevantne vysoké
dávky kofeínu, môžu spôsobiť vredy v gastrointestinálnom trakte a poškodiť pečeň a obličky.
Na základe výsledkov získaných pri pokusoch na zvieratách bolo zistené, že nie je možné vylúčiť zvýšené
podráždenie gastrointestinálneho traktu v prípade, že podávaná kombinácia prevyšuje podráždenie
spôsobené jednotlivými liečivami.

Výsledky získané s použitím kombinácie paracetamol plus kofeín u potkanov a myší odhalili rozporuplné
zistenia ohľadom možnosti zvýšeného rizika hepatotoxicity tejto kombinácie. Z experimentov získaných
na zvieratách je dokázané, že obsah kyseliny acetylsalicylovej v kombinácii znižuje hepatotoxický
potenciál paracetamolu. V súčasnej dobe nie je možné objasniť význam týchto zistení pre ľudí.

V 6-mesačných štúdiách u potkanov, skúmajúcich kombináciu kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a
kofeínu, neboli nájdené žiadne neočakávané toxické účinky. Neboli zistené žiadne výsledky týkajúce sa
možnosti zvýšeného rizika nefropatie analgetík.

Mutagénny a karcinogénny potenciál
Kyselina acetylsalicylová bola rozsiahle študovaná in vitro a in vivo v súvislosti s jej mutagénnymi
účinkami. Zhrnutie záverov nevykazuje žiadne relevantné podozrenie na mutagenitu.

Rozsiahle štúdie nepreukázali závažné genotoxické riziko paracetamolu podávaného v terapeutických, t.j.
netoxických dávkach.

Kofeín má, podobne ako iné metylxantíny, podobný potenciál prelomiť chromozómy in vitro. Zhrnutie
vedeckých výskumných štúdií týkajúcich sa metabolizmu a mutagenity kofeínu naznačuje, že mutagénne
účinky sa neočakávajú in vivo.

V dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch sa nezistil žiadny dôkaz o karcinogénnych účinkoch
paracetamolu, kyseliny acetylsalicylovej a kofeínu. Dlhodobé štúdie s kombináciou všetkých troch liečiv
neboli vykonané.

Reprodukčná toxicita
Paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofeín prechádzajú cez placentárnu bariéru.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne dôkazy o poškodení plodu paracetamolom.

V pokusoch na zvieratách s niekoľkými druhmi salicylátov bolo zistené, že majú teratogénne účinky. Boli
popísané poruchy implantácie, účinky na embryo a fetotoxické účinky, ako i poruchy schopnosti učiť sa
u potomkov po prenatálnej expozícii.

U veľmi vysokých dávok kofeínu boli zistené protichodné výsledky týkajúce sa poškodenia plodu
u rôznych zvieracích druhov (potkanov, myší a králikov).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
kukuričný škrob
koloidný oxid kremičitý
kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 ºC v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu
Blister: nepriehľadná PVC fólia potiahnutá PVdC a hliníková fólia s termo-tvarovanou vrstvou.
Vonkajší obal: papierová škatuľka. Každá papierová škatuľka obsahuje písomnú informáciu pre
používateľa.

Veľkosť balenia
10 tabliet (1 x 10 tabliet), 20 tabliet (2 x 10 tabliet)
12 tabliet (1 x 12 tabliet), 24 tabliet (2 x 12 tabliet)

Každý blister obsahuje 10 alebo 12 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0444/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU