LOSARTAN KRKA 50 MG tbl flm 7x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

mnéze sa má zvážiť nižšia dávka. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje žiadna terapeutická skúsenosť. Preto je losartan kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Používanie u detí a dospievajúcich:
U detí a dospievajúcich vo veku 6‑18 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu v liečbe hypertenzie (pozri časť 5.1). U hypertenzných detí starších ako jeden mesiac sú dostupné obmedzené farmakokinetické údaje (pozri časť 5.2).

Pre pacientov s telesnou hmotnosťou >20 až <50 kg, ktorí dokážu prehltnúť tablety, je odporúčaná dávka 25 mg jedenkrát denne. Vo výnimočných prípadoch je možné dávku zvýšiť na maximálne 50 mg jedenkrát denne. Dávkovanie sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku.

U pacientov s telesnou hmotnosťou >50 kg je zvyčajná dávka 50 mg jedenkrát denne. Vo výnimočných prípadoch sa môže dávka upraviť na maximálne 100 mg jedenkrát denne. Dávky vyššie ako 1,4 mg/kg (alebo prekračujúce 100 mg) denne sa u detí a dospievajúcich neskúmali.

Losartan sa neodporúča na použitie u detí mladších ako 6 rokov, pretože u týchto skupín pacientov sú k dispozícii obmedzené údaje.

Neodporúča sa u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie <30 ml/min/1,73 m², pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri tiež časť 4.4).

Losartan sa neodporúča ani u detí s poruchou funkcie pečene (pozri tiež časť 4.4).

Používanie u starších osôb:
Hoci sa má u pacientov starších ako 75 rokov zvážiť začatie liečby s 25 mg, u starších osôb zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na losartan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časti 4.4 a 6.1).
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
Závažná porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitivita:
Angioedém. Pacientov s angioedémom v anamnéze (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) je potrebné starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín:
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom prudkej diuretickej liečby, dietetického obmedzenia soli, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, predovšetkým po prvej dávke a po zvýšení dávky. Tieto stavy sa majú pred podaním losartanu upraviť alebo sa má použiť nižšia počiatočná dávka (pozri časť 4.2). To sa týka aj detí vo veku 6‑18 rokov.

Nerovnováha elektrolytov:
Nerovnováha elektrolytov je častá u pacientov s poruchou funkcie obličiek, s diabetom alebo bez diabetu a je potrebné ju upraviť. V klinickej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetom 2. typu s nefropatiou bola incidencia hyperkaliémie vyššia v skupine liečenej losartanom v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo (pozri časť 4.8). Preto sa majú starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie draslíka, rovnako ako hodnoty klírensu kreatinínu, starostlivo majú byť sledovaní predovšetkým pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu v rozmedzí 30‑50 ml/min.

Súbežné používanie diuretík šetriacich draslík, draslíkových doplnkov a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene:
Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na významne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, treba uvažovať o nižšej dávke u pacientov s anamnézou poškodenia funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje žiadna terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto sa losartan nesmie podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Losartan sa tiež neodporúča u detí s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek:
V dôsledku inhibície renín-angiotenzínového systému sa zaznamenali zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek (predovšetkým u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti so závažnou srdcovou insuficienciou alebo s už existujúcou renálnou dysfunkciou). Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa zaznamenalo zvýšenie močoviny v krvi a sérového kreatinínu; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po ukončení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať opatrne.

Používanie u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek
Losartan sa neodporúča u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie <30 ml/min/1,73 m², pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Počas liečby losartanom sa má pravidelne sledovať funkcia obličiek, pretože sa môže zhoršiť.
To sa týka predovšetkým prípadov, keď sa losartan podáva za prítomnosti ďalších stavov (horúčka, dehydratácia), ktoré pravdepodobne zhoršujú funkciu obličiek.

Súbežné používanie losartanu a inhibítorov ACE preukázalo zhoršenie funkcie obličiek. Preto sa ich súbežné používanie neodporúča (pozri časť 4.5).

Transplantácia obličky:
Neexistujú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom zvyčajne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa používanie losartanu neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie:
Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie:
U pacientov so srdcovým zlyhaním, s poruchou funkcie obličiek alebo bez poškodenia funkcie obličiek, tak ako pri iných liekoch, ktoré pôsobia na renín-angiotenzínový systém, existuje riziko závažnej arteriálnej hypotenzie a (často akútnej) poruchy funkcie obličiek.

U pacientov so srdcovým zlyhaním a súbežnou závažnou poruchou funkcie obličiek, u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda IV), rovnako ako u pacientov so srdcovým zlyhaním a symptomatickými život ohrozujúcimi srdcovými arytmiami neexistuje dostatočná terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto sa má u týchto skupín pacientov losartan používať opatrne. Kombinácia losartanu s beta-blokátorom sa má používať opatrne (pozri časť 5.1).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Pomocné látky:
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita:
AIIRA (antagonista receptora angiotenzínu II) sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračujúca liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je diagnostikovaná gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Ďalšie varovania a upozornenia:
Tak, ako to bolo pozorované u inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinné v znižovaní krvného tlaku u osôb čiernej pleti ako u ľudí s inou farbou pleti, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzívny účinok losartanu. Súbežné používanie s inými liečivami, ktoré môžu indukovať hypotenziu ako nežiadúcu reakciu (ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Losartan je metabolizovaný predovšetkým cytochrómom P450 (CYP) 2C9 na aktívny metabolit, karboxylovú kyselinu. V klinickom skúšaní sa zistilo, že flukonazol (inhibítor CYP2C9) znižuje expozíciu aktívnemu metabolitu približne o 50%. Zistilo sa, že súbežná liečba losartanom s rifampicínom (induktorom metabolických enzýmov) vyvolala 40%-né zníženie plazmatickej koncentrácie aktívneho metabolitu. Klinický význam tohto účinku nie je známy. Pri súbežnej liečbe s fluvastatínom (slabým inhibítorom CYP2C9) sa nezistil žiadny rozdiel v expozícii.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, súbežné používanie iných liekov, ktoré zadržiavajú draslík (napr. diuretík šetriacich draslík: amiloridu, triamterénu, spironolaktónu) alebo liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. heparín), draslíkových doplnkov alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka. Súbežná liečba sa neodporúča.

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli hlásené reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Veľmi zriedkavo boli tiež hlásené prípady s antagonistami receptorov angiotenzínu II. Súbežné podávanie lítia a losartanu sa má vykonávať s opatrnosťou. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, počas súbežného používania sa odporúča monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú súbežne s NSAID (t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach a neselektívnymi NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Súbežné používanie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, predovšetkým u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť sledovanie renálnej funkcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Používanie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie AIIRA je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii inhibítormi ACE počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ sa pokračujúca liečba s AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe s AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

U dojčiat, ktorých matky užívali AIIRA, treba starostlivo sledovať hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa používania losartanu počas dojčenia, losartan sa neodporúča a vhodnejšie sú alternatívne liečby s lepšie stanovenými profilmi bezpečnosti, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na pamäti, že pri užívaní antihypertenzívnej liečby môže príležitostne dôjsť k závratu alebo ospalosti, predovšetkým na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Losartan sa hodnotil v nasledujúcich klinických štúdiách:
– v kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie u približne 3 300 dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších,
– v kontrolovanej klinickej skúške u 9 193 hypertenzných pacientov vo veku 55 až 80 rokov s hypertrofiou ľavej komory,
– v kontrolovanej klinickej skúške u približne 3 900 pacientov vo veku 20 rokov a starších s chronickým srdcovým zlyhaním,
– v kontrolovanej klinickej skúške u 1 513 pacientov s diabetom 2. typu vo veku 31 rokov a starších s proteinúriou,
– v kontrolovanej klinickej skúške u 177 hypertenzných detí a dospievajúcich vo veku 6 až 16 rokov.

V týchto klinických skúškach bol najčastejším nežiaducim účinkom závrat.

Frekvencia nežiaducich účinkov vymenovaných nižšie je stanovená podľa nasledujúcich konvencií:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000),
veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).

Hypertenzia
V kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie s losartanom u približne 3 300 dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

Poruchy nervového systému:
časté: závrat, vertigo
menej časté: ospalosť, bolesť hlavy, poruchy spánku

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
menej časté: palpitácie, angina pectoris

Poruchy ciev:
menej časté: symptomatická hypotenzia (obzvlášť u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, napr. u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním alebo liečených vysokými dávkami diuretík), ortostatické účinky súvisiace s dávkou, vyrážka

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
menej časté: bolesť brucha, zápcha

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
menej časté: asténia, únava, edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
V kontrolovaných klinických skúškach boli s podávaním tabliet losartanu zriedkavo spojené klinicky významné zmeny v štandardných laboratórnych parametroch. Zriedka sa vyskytli zvýšené hodnoty alanín‑aminotransferázy (ALT) a zvyčajne sa po ukončení liečby upravili. U 1,5% pacientov sa v klinických skúškach hypertenzie vyskytla hyperkaliémia (hladina draslíka v sére >5,5 mmol/l).

Hypertenzní pacienti s hypertrofiou ľavej komory
V kontrolovanej klinickej skúške u 9 193 hypertenzných pacientov vo veku 55 až 80 rokov s hypertrofiou ľavej komory boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

Poruchy nervového systému:
časté: závrat

Poruchy ucha a labyrintu:
časté: vertigo

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: asténia/únava

Chronické srdcové zlyhanie
V kontrolovanej klinickej skúške u približne 3 900 pacientov vo veku 20 rokov a starších so srdcovou nedostatočnosťou boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

Poruchy nervového systému:
menej časté: závrat, bolesť hlavy,
zriedkavé: parestézia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
zriedkavé: synkopa, atriálna fibrilácia, cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy ciev:
menej časté: hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
menej časté: hnačka, nauzea, vracanie

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
menej časté: urtikária, pruritus, vyrážka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
menej časté: asténia/únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
menej časté: boli hlásené zvýšenia močoviny v krvi, kreatinínu v sére a draslíka v sére

Hypertenzia a diabetes 2. typu s renálnym ochorením
V kontrolovanej klinickej skúške u 1 513 pacientov vo veku 31 rokov a starších s diabetom 2. typu s proteinúriou (štúdia RENAAL, pozri časť 5.1) boli najčastejšie hlásené nasledovné nežiaduce účinky súvisiace s liekom pri liečbe losartanom:

Poruchy nervového systému:
časté: závrat

Poruchy ciev:
časté: hypotenzia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: asténia/únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
časté: hypoglykémia, hyperkaliémia

Nasledovné nežiaduce účinky sa vyskytli častejšie u pacientov dostávajúci losartan ako u pacientov dostávajúcich placebo:

Poruchy krvi a lymfatického systému:
neznáme: anémia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
neznáme: synkopa, palpitácie

Poruchy ciev:
neznáme: ortostatická hypotenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
neznáme: hnačka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
neznáme: bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest:
neznáme: infekcie močových ciest

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
neznáme: príznaky podobné chrípke

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
V klinickej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetom 2. typu s nefropatiou došlo u 9,9% pacientov liečených tabletami losartanu a u 3,4% pacientov dostávajúcich placebo k vzniku hyperkaliémie >5,5 mEq/l.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

Poruchy krvi a lymfatického systému:
neznáme: anémia, trombocytopénia

Poruchy ucha a labyrintu:
neznáme: tinitus

Poruchy imunitného systému:
zriedkavé: precitlivenosť: anafylaktické reakcie, angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek spôsobujúceho obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuchu tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u niektorých z týchto pacientov bol angioedém hlásený už v minulosti v súvislosti s podávaním iných liekov vrátane ACE inhibítorov; vaskulitída vrátane Henoch-Schönleinovej purpury.

Poruchy nervového systému:
neznáme: migréna

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
neznáme: kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu
neznáme: hnačka, pankreatitída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
neznáme: malátnosť

Poruchy pečene a žlčových ciest:
zriedkavé: hepatitída
neznáme: abnormality funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
neznáme: urtikária, pruritus, vyrážka, fotosenzitivita

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
neznáme: myalgia, artralgia, rabdomyolýza

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
neznáme: erektilná dysfunkcia/impotencia

Poruchy obličiek a močových ciest:
Následkom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u rizikových pacientov hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane renálneho zlyhania; tieto zmeny vo funkcii obličiek môžu byť reverzibilné po ukončení terapie (pozri časť 4.4).

Psychické poruchy:
neznáme: depresia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
neznáme: hyponatriémia

Deti a dospievajúci
Profil nežiaducich účinkov u pediatrických pacientov sa zdá byť podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov. Údaje v pediatrickej populácii sú obmedzené.

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Najpravdepodobnejšie príznaky, v závislosti od rozsahu predávkovania, sú hypotenzia, tachykardia, potenciálne bradykardia.

Liečba intoxikácie
Opatrenia závisia od času užitia lieku a druhu a závažnosti príznakov. Prioritne je treba zabezpečiť stabilizáciu obehového systému. Po perorálnom užití sa indikuje podanie dostatočnej dávky aktívneho živočíšneho uhlia. Následne sa majú dôsledne monitorovať vitálne parametre. Ak je to potrebné, vitálne parametre sa majú korigovať.
Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné
ATC klasifikácia: C09CA01

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetický perorálny antagonista receptora pre angiotenzín II (typ AT₁). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín/angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT₁ receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (napr. hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT₁ receptor. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k umocneniu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzívny účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu troch dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT₁ receptoru než k AT₂ receptoru. Na základe porovnania hmotností je aktívny metabolit 10‑ až 40‑krát účinnejší ako losartan.

Štúdie hypertenzie
V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5‑6 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70‑80% oproti účinku pozorovanému 5‑6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE
Štúdia LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientami s hypertenziou vo veku 55 až80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0% zníženiu rizika (p=0,021, 95% interval spoľahlivosti 0,77‑0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25% (p=0,001, 95% interval spoľahlivosti 0,63‑0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Rasa
V štúdii LIFE mali pacienti čiernej pleti liečení losartanom vyššie riziko vzniku primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa, t.j. kardiovaskulárnej príhody (napr. infarktu myokardu, kardiovaskulárnej smrti) a obzvlášť cievnej mozgovej príhody ako pacienti čiernej pleti liečení atenololom. Preto sa výsledky pozorované pri losartane v porovnaní s atenololom v štúdii LIFE s ohľadom na kardiovaskulárnu morbiditu/mortalitu nevzťahujú na pacientov čiernej pleti s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory.

Štúdia RENAAL
Štúdia RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bola kontrolovaná klinická štúdia vykonaná celosvetovo u 1 513 pacientov s diabetom 2. typu s proteinúriou s hypertenziou alebo bez hypertenzie. Losartanom bolo liečených 751 pacientov. Cieľom tejto štúdie bolo okrem prínosu zníženia krvného tlaku preukázať nefroprotektívny účinok draselnej soli losartanu.

Pacienti s proteinúriou a kreatinínom v sére 1,3‑3,0 mg/dl boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne, v prípade nutnosti titrovaný tak, aby sa dosiahla odpoveď krvného tlaku alebo dostávali placebo, a to na pozadí konvenčnej antihypertenzívnej terapie s výnimkou ACE inhibítorov a antagonistov angiotenzínu II.

Investigátori boli inštruovaní, aby titrovali skúmaný liek na 100 mg denne, ak to bolo vhodné; 72% pacientov užívalo väčšinu času dávku 100 mg denne. Iné antihypertenzíva (diuretiká, antagonisty kalcia, blokátory alfa- a beta-receptorov a tiež centrálne pôsobiace antihypertenzíva) sa mohli podľa potreby v oboch skupinách pridať ako doplnková liečba. Pacienti boli sledovaní až do 4,6 rokov (priemerne 3,4 roky).

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol kompozitný cieľový ukazovateľ zdvojnásobenia sérového kreatinínu, terminálne štádium renálneho zlyhania (potreba dialýzy alebo transplantácie) alebo smrť.

Výsledky ukázali, že liečba losartanom (327 prípadov) v porovnaní s placebom (359 prípadov) viedla k zníženiu rizika o 16,1% (p=0,022) v počte pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ. Čo sa týka nasledovných individuálnych a kombinovaných komponentov primárneho cieľového ukazovateľa, výsledky ukázali signifikantné zníženie rizika v skupine liečenej losartanom: zníženie rizika o 25,3% pre zdvojnásobenie kreatinínu v sére (p=0,006); zníženie rizika o 28,6% pre terminálne štádium zlyhania obličiek (p=0,002); zníženie rizika o 19,9% pre terminálne štádium renálneho zlyhania alebo smrť (p=0,009); zníženie rizika o 21,0% pre zdvojnásobenie kreatinínu v sére alebo terminálne štádium renálneho zlyhania (p=0,01).'

Počet úmrtí z akejkoľvek príčiny sa medzi oboma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.
V tejto štúdii sa losartan spravidla dobre znášal, čo je preukázané počtom prerušení liečby z dôvodu nežiaducich účinkov, ktorý bol porovnateľný so skupinou, ktorá dostávala placebo.

Štúdie ELITE I a ELITE II
V štúdii ELITE uskutočnenej počas 48 týždňov u 722 pacientov so srdcovým zlyhaním (II.-IV. trieda NYHA) nebol medzi pacientami liečenými losartanom a pacientami liečenými kaptoprilom pozorovaný žiaden rozdiel týkajúci sa primárneho cieľového ukazovateľa – dlhodobej zmeny v renálnej funkcii. Pozorovanie v štúdii ELITE I, že v porovnaní s kaptoprilom losartan znížil riziko úmrtia, sa nepotvrdilo v následnej štúdii ELITE II, ktorá je opísaná nižšie.

V štúdii ELITE II sa porovnával losartan 50 mg jedenkrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg jedenkrát denne) s kaptoprilom 50 mg trikrát denne (počiatočná dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a následne na 50 mg trikrát denne). Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto prospektívnej štúdie bola úmrtnosť z akejkoľvek príčiny.

V tejto štúdii bolo 3 152 pacientov so srdcovým zlyhaním (II.-IV. trieda NYHA) sledovaných skoro dva roky (medián 1,5 roka), aby sa zistilo, či je losartan lepší ako kaptopril v znižovaní úmrtnosti z akéhokoľvek dôvodu. Primárny cieľový ukazovateľ nepreukázal žiaden štatisticky významný rozdiel medzi losartanom a kaptoprilom pri znižovaní úmrtnosti z akejkoľvek príčiny.

V oboch komparátorom kontrolovaných (nie placebom kontrolovaných) klinických štúdiách s pacientami so srdcovým zlyhaním bola tolerabilita losartanu lepšia ako tolerabilita kaptoprilu, vychádzajúc zo signifikantne nižšieho počtu prerušení terapie z dôvodu nežiaducich účinkov a signifikantne nižšej frekvencie kašľa.

V malej podskupine pacientov (22% všetkých pacientov so srdcovým zlyhaním) užívajúcich pri vstupe do štúdie beta-blokátory sa v štúdii ELITE II pozorovala zvýšená mortalita.

Deti a dospievajúci
Deti a dospievajúci s hypertenziou

Antihypertenzívny účinok losartanu sa preukázal v klinickej štúdii zahŕňajúcej 177 hypertenzívnych detí a dospievajúcich vo veku 6 až 16 rokov s hmotnosťou >20 kg a rýchlosťou glomerulárnej filtrácie >30 ml/min/1,73 m². Pacienti, ktorí vážili >20 kg a <50 kg dostávali buď 2,5, 25 alebo 50 mg losartanu denne a pacienti s hmotnosťou >50 kg dostávali buď 5, 50 alebo 100 mg losartanu denne. Podávanie losartanu jedenkrát denne znížilo na konci tretieho týždňa minimálny krvný tlak v závislosti od veľkosti dávky.

Celkovo došlo k odpovedi v závislosti od dávky. Vzťah dávka-odpoveď bol veľmi zreteľný pri porovnaní skupiny s nízkou dávkou so skupinou so strednou dávkou (I. obdobie: ‑6,2 mmHg oproti ‑11,65 mmHg), ale oslabený pri porovnaní skupiny so strednou dávkou a skupiny s vysokou dávkou (I. obdobie: ‑11,65 mmHg oproti ‑12,21 mmHg). Najnižšie skúmané dávky 2,5 mg a 5 mg, korešpondujúce s priemernou dennou dávkou 0,07 mg/kg nevykazovali schopnosť poskytnúť súvislú antihypertenzívnu účinnosť.

Tieto výsledky sa potvrdili počas II. obdobia štúdie, kde boli pacienti po troch týždňoch liečby randomizovaní na pokračovanie s losartanom alebo placebom. Rozdiel vo vzostupe krvného tlaku bol v porovnaní s placebom vyšší v skupine so strednou dávkou (6,70 mmHg pri strednej dávke oproti 5,38 mmHg pri vysokej dávke). Zvýšenie minimálneho diastolického krvného tlaku bolo u pacientov užívajúcich placebo a pacientov pokračujúcich v liečbe losartanom v najnižšej dávke v každej skupine rovnaké, čo znova poukazuje na to, že v každej skupine nemala najnižšia dávka signifikantný antihypertenzívny účinok.

Dlhodobé účinky losartanu na rast, pubertu a celkový vývoj sa neskúmali. Dlhodobá účinnosť antihypertenzívnej terapie losartanom v detskom veku na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality tiež nebola stanovená.

U hypertenzných (N=60) a normotenzných (N=246) detí s proteinúriou sa v 12-týždňovej, placebom a aktívnym komparátorom (amlodipín) kontrolovanej klinickej štúdii hodnotil účinok losartanu na proteinúriu. Proteinúria bola definovaná ako pomer proteín/kreatinín v moči ≥0,3. Hypertenzní pacienti (vo veku 6 až 18 rokov) boli randomizovaní tak, aby dostávali buď losartan (n=30) alebo amlodipín (n=30). Normotenzní pacienti (vo veku 1 až 18 rokov) boli randomizovaní tak, aby dostávali buď losartan (n=122) alebo placebo (n=124). Losartan sa podával v dávkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maximálnej dávky 100 mg denne). Amlodipín sa podával v dávkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maximálnej dávky 5 mg denne).

Po 12 týždňoch liečby dosiahli pacienti užívajúci losartan štatisticky signifikantné zníženie proteinúrie 36% oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 1% zvýšením v skupine s placebom/amlodipínom (p≤0,001). Hypertenzní pacienti užívajúci losartan dosiahli zníženie proteinúrie ‑41,5% (95% IS ‑29,9; ‑51,1) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s +2,4% (95% IS ‑22,2; 14,1) v skupine s amlodipínom. Pokles v systolickom aj diastolickom krvnom tlaku bol väčší v skupine s losartanom (‑5,5/‑3,8 mmHg) ako v skupine s amlodipínom (‑0,1/+0,8 mmHg). U normotenzných detí sa v skupine s losartanom pozoroval v porovnaní s placebom malý pokles krvného tlaku (‑3,7/‑3,4 mmHg). Medzi poklesom proteinúrie a krvného tlaku sa nezaznamenala žiadna signifikantná korelácia, je však možné, že v skupine liečenej losartanom bol pokles krvného tlaku čiastočne zodpovedný za pokles proteinúrie. Dlhodobé účinky zníženia proteinúrie u detí sa neštudovali.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa losartan dobre absorbuje a podlieha metabolizmu prvého prechodu, pričom sa tvorí aktívny metabolit - karboxylová kyselina a iné neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť tabliet losartanu je približne 33%. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa dosahujú za 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu za 3-4 hodiny.

Distribúcia

Losartan aj jeho aktívny metabolit sú ³99% viazané na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov.

Biotransformácia

Približne 14% intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní ¹⁴C-značenej draselnej soli losartanu sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Približne u jedného percenta sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena losartanu na jeho aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj neaktívne metabolity.

Eliminácia

Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa približne 4% dávky vylúčia v nezmenenej forme v moči a približne 6% dávky sa vylúči v moči vo forme aktívneho metabolitu. Pri perorálnych dávkach draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu lineárna.

Po perorálnom podaní klesajú plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne 2 hodiny pre losartan a 6‑9 hodín pre jeho aktívny metabolit. Pri dávkovaní 100 mg jedenkrát denne sa ani losartan ani jeho aktívny metabolit v plazme signifikantne nekumulujú.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke/intravenóznom podaní ¹⁴C‑značeného losartanu u človeka sa približne 35%/43% rádioaktivity vylúči v moči a 58%/50% v stolici.

Charakteristiky u pacientov

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu u starších hypertenzných pacientov sa podstatne nelíšia od hodnôt zistených u mladých hypertenzných pacientov.

U ženských pacientok s hypertenziou boli plazmatické hladiny losartanu až dvojnásobne vyššie ako u mužských hypertenzných pacientov, zatiaľ čo plazmatické hladiny jeho aktívneho metabolitu sa u mužov a žien nelíšili.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene spôsobenou alkoholom boli plazmatické hladiny losartanu po perorálnom podaní 5‑ a jeho aktívneho metabolitu 1,7‑násobne vyššie ako u mladých mužských dobrovoľníkov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrácie losartanu u pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako 10 ml/min sa nemenia. V porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientov približne dvojnásobne väčšia.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek, ani u pacientov na hemodialýze nemenia.

Ani losartan, ani jeho aktívny metabolit nie je možné odstrániť hemodialýzou.

Farmakokinetika u detí a dospievajúcich

Farmakokinetika losartanu sa skúmala u 50 hypertenzných detí a dospievajúcich vo veku >1 mesiac do <16 rokov po perorálnom podaní približne 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (priemerné dávky) jedenkrát denne.
Výsledky ukázali, že vo všetkých vekových skupinách sa losartan pretvára na aktívny metabolit. Výsledky ukázali zhruba podobné farmakokinetické parametre losartanu po perorálnom podaní u dojčiat a batoliat, detí predškolského veku, školopovinných detí a adolescentov. Farmakokinetické parametre metabolitu sa medzi vekovými skupinami líšili vo väčšej miere. Pri porovnaní detí predškolského veku s adolescentmi boli tieto rozdiely štatisticky významné. Expozícia u dojčiat/batoliat bola relatívne vysoká.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity s opakovanými dávkami vyvolalo podanie losartanu pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére a občasné zvýšenia kreatinínu v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). Preukázalo sa, že tak ako iné látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, losartan vyvoláva nežiaduce účinky na vývoj plodu v neskorom štádiu vedúce k smrti plodu a malformáciám.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Losartan Krka 25 mg filmom obalené tablety:
Jadro:
Celulóza, prášková
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob, predželatinovaný
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
Magnézium stearát (E572)

Obaľová vrstva:
Hypromelóza (E464)
Mastenec
Chinolínová žlť (E104)
Oxid titaničitý (E171)

Losartan Krka 50 mg a 100 mg filmom obalené tablety:
Jadro:
Celulóza, prášková
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob, predželatinovaný
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
Magnézium stearát (E572)

Obaľová vrstva:
Hypromelóza (E464)
Mastenec
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

Losartan Krka 25 mg a 100 mg filmom obalené tablety: 4 roky
Losartan Krka 50 mg filmom obalené tablety: 5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 30ºC. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Losartan Krka 25 mg filmom obalené tablety
Veľkosť balenia: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v blistroch (Alu-PVC/PVDC) po 7, 10, 14 alebo 15 tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Losartan Krka 50 mg filmom obalené tablety
Veľkosť balenia: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v blistroch (Alu-PVC/PVDC) po 7, 10, 14 alebo 15 tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Losartan Krka 100 mg filmom obalené tablety
Veľkosť balenia: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v blistroch (Alu-PVC/PVDC) po 7, 10, 14 alebo 15 tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo Mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Losartan Krka 25 mg: 58/0133/12-S
Losartan Krka 50 mg: 58/0134/12-S
Losartan Krka 100 mg: 58/0135/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012