LEVACT 2,5 MG/ML plc ifc 10x25 mg (liek.inj.skl.hnedá)

liečby sa odporúča v prípade toxicity CTC 4. stupňa.
Ak pacient vyžaduje zmenu dávkovania, musí byť individuálne vypočítaná znížená dávka podaná v1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.

Pokyny na prípravu a podávanie, pozri časť 6.6.

Poškodenie pečene
Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s ľahkým poškodením pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). 30 % zníženie dávky sa odporúča u pacientov s miernym poškodením pečene (sérový bilirubín 1,2 - 3,0 mg/dl).
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažným poškodením pečene (hodnoty sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek
Na základe farmakokinetických údajov nie sú potrebné žiadne zmeny dávkovania u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.

Pediatrickí pacienti
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Levactu u detí a adolescentov.

Starší pacienti
Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
Počas dojčenia
Závažné poškodenie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl)
Žltačka
Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli na < 3000/µl, resp. < 75 000/µl)
Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred nasadením liečby
Infekcie, predovšetkým zahŕňajúce leukocytopéniu
Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia
U pacientov liečených bendamustíniumchloridom sa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, krvné doštičky, hemoglobín a neutrofily. Pred iniciovaním ďalšieho cyklu terapie sa odporúčajú nasledujúce parametre: počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4000/µl, resp. > 100000/µl.

Infekcie
Boli hlásené infekcie, vrátane pneumónie a sepsy. V zriedkavých prípadoch bola infekcia spojená s hospitalizáciou, septickým šokom a smrťou. Pacienti s neutropéniou a/alebo lymfopéniou po liečbe
bendamustíniumchloridom majú zvýšenú náchylnosť na infekcie. Pacientom s myelosupresiou po liečbe bendamustíniumchloridom treba odporučiť, aby vyhľadali lekára, ak majú príznaky alebo symptómy infekcie, vrátane horúčky alebo zápalov dýchacích ciest.

Kožné reakcie
Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto prípady zahŕňali exantém, toxické kožné reakcie a bulózny exantém. K niektorým príhodám došlo po podaní bendamustíniumchloridu v kombinácii s inými chemoterapeutikami, preto presná súvislosť nie je známa. Ak dochádza ku kožným reakciám, pri ďalšej liečbe môžu progredovať a ich závažnosť sa môže zvyšovať. Ak kožné reakcie progredujú, Levact sa musí vysadiť alebo prerušiť. V prípade závažných kožných reakcií, u ktorých je podozrenie na súvislosť s bendamustíniumchloridom, liečba sa musí predčasne ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti
Počas liečby bendamustíniumchloridom je nutné monitorovanie koncentrácie draslíka v krvi a ak K⁺ < 35 mEq/l, musí sa podať draslíková náhrada a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie
Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania sa môže podávať antiemetikum.

Syndróm lýzy tumoru
Pri klinických skúškach bol u pacientov liečených Levactom pozorovaný syndróm lýzy tumoru. Jeho nástup sa dostavuje do 48 hodín po prvej dávke Levactu a bez intervencie môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek a ku smrti. Medzi preventívne opatrenia patrí primeraný objemový stav, podrobné monitorovanie krvných chemických parametrov, predovšetkým hladín draslíka a kyseliny močovej. Možno zvážiť používanie alopurinolu počas prvého týždňa až prvých dvoch týždňov liečby Levactom, nie je to však štandardný postup. Pri súčasnom podávaní bendamustínu a alopurinolu bolo pozorovaných niekoľko prípadov Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia
Pri klinických štúdiách sa často vyskytovali infúzne reakcie na bendamustíniumchlorid. Príznaky sú spravidla mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a exantém. V zriedkavých prípadoch dochádzalo k závažným anafylaktickým a pseudoanafylaktickým reakciám. Je potrebné opýtať sa pacientov na symptómy a infúzne reakcie po ich prvom cykle terapie. Pri následných cykloch je potrebné zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili infúzne reakcie.
Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.
Antikoncepcia
Bendamustíniumchlorid je teratogénny a mutagénny.
Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Majú sa poradiť o konzervácii spermií pred liečbou bendamustíniumchloridom s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.
Extravazácia
Podávanie extravazálnej injekcie musí byť okamžite zastavené. Po krátkej aspirácii sa ihla musí vybrať. Postihnutú oblasť tkaniva je potrebné následne ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Prídavné terapie, ako je používanie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in-vivo štúdie.

Keď sa Levact podáva v kombinácii s myelosupresívnymi preparátmi, účinok Levactu a/alebo súčasne podávaného lieku na kostnú dreň sa môže znásobiť. Každá liečba znižujúca stav výkonnosti pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Levactu.

Kombinácia Levactu s cyklosporínom alebo takrolimom môže spôsobiť prílišnú imunosupresiu s rizikom lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvyšovať riziko infekcie, ktorá môže viesť k fatálnemu následku. Toto riziko je zvýšené u osôb už postihnutých imunosupresiou spôsobenou ich ochorením.

Metabolizmus bendamustínu zahŕňa aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu existuje potenciál interakcie s CYP1A2 inhibítormi ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, acyklovír, cimetidín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Levactu u gravidných žien. Pri predklinických štúdiách bol bendamustíniumchlorid pre embryo a plod letálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Levact sa počas gravidity nesmie používať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Levactom počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred i počas liečby Levactom.
Mužom, ktorí sa liečia Levactom, sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba Levactom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred zahájením liečby požiadať o konzerváciu spermií.
 
Laktácia
Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je Levact počas laktáciekontraindikovaný (pozri časť 4.3). Laktácia má byť počas liečby Levactom ukončená.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Levactom však bola hlásená ataxia, periférna neuropatia a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je treba poučiť, ak pocítia tieto príznaky, musia sa vyhýbať potenciálne nebezpečným úlohám ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustíniumchlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje získané počas klinických štúdií s bendamustíniumchloridom.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až <1/1 000	Veľmi zriedkavé  <1/10 000	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	Infekcia NOS*			Sepsa	Primárna atypická pneumónia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Syndróm lýzy tumoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia NOS*, Trombocytopénia	Hemorágia, Anémia, Neutropénia			Hemolýza
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť NOS*		Anafylaktická reakcia, Anafylaktoidná reakcia	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému		Nespavosť		Somnolencia, Afónia	Dysgeúzia, Parestézia, Periférna senzorická neuropatia, Anticholinergný syndróm, Neurologické poruchy, Ataxia, Encefalitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcová dysfunkcia ako sú palpitácie, angína pectoris, Arytmia	Perikardiálna efúzia		Tachykardia , Infarkt myokardu, Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev		Hypotenzia, Hypertenzia		Akútne obehové zlyhanie	Flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pulmonálna dysfunkcia			Pulmonálna fibróza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, Vracanie	Hnačka, Zápcha, Stomatitída			Hemoragická ezofagitída, Gastrointestinálna hemorágia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, Kožné poruchy NOS*		Erytém, Dermatitída, Svrbenie, Makulo-papulárny exantém, Hyperhidróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Amenorea			Neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zápal sliznice, Únava, Pyrexia	Bolesť, Triaška, Dehydratácia, Anorexia			Multiorgánové zlyhanie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hemoglobínu, Zvýšená hladina kreatinínu, Zvýšená močovina	Zvýšenie AST, Zvýšenie ALT, Zvýšenie alkalickej fosfatázy, Zvýšenie bilirubínu, hypokalémia

NOS = Bližšie nešpecifikovaný (-á)

Bol hlásený malý počet prípadov Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy u pacientov užívajúcich bendamustín v kombinácii s alopurinolom alebo v kombinácii s alopurinolom a rituximabom.

Pomer CD4/CD8 môže byť znížený. Bolo pozorované zníženie počtu lymfocytov. U imunosupresívnych pacientov sa môže zvyšovať riziko infekcie (napr. herpes zoster).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

Existujú správy o sekundárnych nádoroch, vrátane myelodysplastického syndrómu, myeloproliferatívnych poruchách, akútnej myeloidnej leukémii a bronchiálnom karcinóme. Súvislosť s liečbou Levactom nebola zistená.

4.8 Predávkovanie

Po podaní 30-minútovej infúzie Levactu raz za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za obmedzujúce dávku.
V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou Levactu v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola zistená MTD rovná 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa.
Kardiálna toxicita pri tomto režime neobmedzovala dávku.

Protiopatrenia
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ako efektívne protiopatrenia na obmedzenie hematologických vedľajších účinkov sa môže uskutočniť transplantácia kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo môžu byť podávané hematologické rastové faktory.
Bendamustíniumchlorid a jeho metabolity sú v malom rozsahu dialyzovateľné.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, alkylačné preparáty, ATC kód: L01AA09

Bendamustíniumchlorid je alkylujúci protinádorový liek s jedinečnou aktivitou. Antineoplastický a cytocidný účinok bendamustíniumchloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustíniumchloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in-vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in-vivo v rôznych experimentálnych modeloch nádorov s myšacích, potkaních a ľudských (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).
Bendamustíniumchlorid preukázal profil aktivity v líniach ľudských nádorových buniek, odlišný od iných alkylujúcich preparátov. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho bolo pri klinických štúdiách preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými preparátmi ani s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.

Chronická lymfocytická leukémia
Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytickej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustíniumchloridom 100 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v dňoch 1 a 15 (CLB) počas 6 cyklov v oboch vetvách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.
Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie je 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch vetiev liečby neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola predčasne ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy
Indikácia na indolentné nehodgkinovské lymfómy sa opiera na dve nekontrolované skúšania Fázy II.
V pilotnej prospektívnej multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými B-bunkovými nehodgkinovskými lymfómami, refaktérnymi na mono- alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jedným preparátom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede (bolo naplánovaných 6 cyklov). Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou kontrolnou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.'

Táto indikácia sa opiera aj o ďalšiu prospektívnu multicentrickú otvorenú štúdiu so 77 pacientmi. Skupina pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala: indolentné alebo transformované B-bunkové nehodgkinovské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nemali žiadnu odpoveď ani progresiu v priebehu 6 mesiacov alebo mali nažiaducu reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Celkový podiel odpovedí bol 76 %, pričom medián trvania odpovede bol 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1, 43,1] týždňov).

Mnohopočetné myelómy
Do prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdie bolo zaradených 131 pacientov s mnohopočetnými myelómami v pokročilom štádiu (štádium II podľa Durie-Salmon s progresiou alebo štádium III). Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustíniumchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) s liečbou melfalanom a prednizónom (MP). Pri zaraďovaní do skúšania nebolo prihliadané na splnenie kritérií na transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít. Dávkovanie bolo 150 mg/m² bendamustíniumchloridu i.v. v 1. a 2. deň, alebo 15 mg/m² melfalanu i.v. v 1. deň, obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a v priemere dosiahla 6,8 cyklov v skupine BP a 8,7 cyklov v skupine MP.
Pacienti liečení BP mali dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 mesiacov [95 % CI 12-21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % CI 10-14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby BP je 14 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 9 mesiacov. Dĺžka trvania remisie u BP je 18 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 12 mesiacov. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov v prípade BP v porovnaní s 33 mesiacmi v prípade MP). Tolerovateľnosť v oboch vetvách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liekov s významne väčším počtom znížených dávok vo vetve BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia
Polčas vylučovania t_1/2ß po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m² oblasť u 12 subjektov bol 28,2 minút.
Po 30 minútovej i.v. infúzi bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri stabilných podmienkach nasledujúcich po i.v. bolusovej injekcii bol distribučný objem 15,8 - 20,5 l.
Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmové proteíny (prevažne albumín).

Metabolizmus
Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustín. Tvorba N-desmethyl-bendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatickým metabolizmom zahrňuje aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu je konjugácia s glutatiónom.
In-vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Vylučovanie
Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 probandov bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky bolo nájdených v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidované metabolity > N-desmetylbendamustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.

Poškodenie pečene
U pacientov s 30 - 70 %-ným nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Významnejšie rozdiely z hľadiska _{Cmax, tmax}, AUC, _t1/2ß, distribučného objemu a klírensu neboli medzi pacientmi s funkciami pečene a obličky v normále. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Poškodenie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu neboli pozorované významnejšie rozdiely z hľadiska _{Cmax, tmax}, AUC, _t1/2ß, distribučného objemu a klírensu oproti pacientom s normálnymi funkciami pečene a obličky.

Probandi vo vyššom veku
Do farmakokinetických štúdií boli zaradení probandi vo veku až do 84 rokov. Vysoký vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:
Histologické a funkčné vyšetrenia psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointestinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali rozsiahle zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníka, ako aj atrofické, nekrotické zmeny epitelu prostaty.
Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.
Bendamustín vyvoláva chromozómové aberácie a je mutagénny in-vivo aj in-vitro. V dlhodobých štúdiách na samiciach myší je bendamustín karcinogénny.


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Prášok sa musí rekonštituovať okamžite po otvorení injekčnej liekovky.
Rekonštituovaný koncentrát sa musí nariediť okamžite 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a nariedení bola preukázaná počas 3,5 hodiny pri 25 ºC/ 60 % relatívnej vlhkosti a 2 dni pri 2 ºC až 8 ºC v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť za časy uchovávania pred použitím a za stav pred použitím nesie používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pripraveného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedé sklenené injekčné liekovky typu I 26 ml alebo 60 ml s gumovou zátkou a hliníkovým otváracím viečkom.

26 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustíniumchloridua dodávajú sa v baleniach po 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

60 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustíniumchloridua dodávajú sa v baleniach po 5 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.5 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s Levactom sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (noste rukavice a ochranné odevy!). Kontaminované časti tela musia byť dôkladne umyté vodou a mydlom, oči sa musia umyť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre vodu. Tehotné pracovníčky musia byť z manipulácie s cytostatikami vylúčené.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou pre injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne sa podáva intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

1. Rekonštitúcia
Každú injekčnú liekovku Levactu obsahujúcu 25 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 10 ml vody pre injekcie pretrepaním.
Každú injekčnú liekovku Levactu obsahujúcu 100 mg bendamustíniumchloridu rekonštituujte v 40 ml vody pre injekcie pretrepaním.
Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustíniumchloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

2. Nariedenie
Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) narieďte celú odporúčanú dávku Levactu okamžite 0,9 % roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.
Levact sa musí riediť 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

3. Spôsob podávania
Roztok sa podáva intravenóznou infúziou v priebehu 30 – 60 minút.

Injekčné liekovky sú určené iba na jedno použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma GmbH
Postfach 50 01 66
D-80971 Mníchov
Nemecko
Telefón: +49 (0)89 45 44 01
Fax: +49 (0)89 45 44 13 29


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0439/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU