LEKOKLAR XL 500 MG TABLETY S RIADENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl mod 14x500 mg (blis.Al/Al)

aj pri podávaní klaritromycínu pacientom so stredne závažnou až závažnou funkciou obličiek.

Zaznamenali sa prípady zlyhania pečene s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky. Pacientom je potrebné odporučiť, aby ukončili liečbu a kontaktovali svojho lekára, ak sa objavia znaky a príznaky ochorenia pečene, ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolestivé brucho.

Pseudomembranózna kolitída sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane makrolidov, s rôznym stupňom závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka spojená s Clostridium difficile (CDAD) sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane klaritromycínu, s rôznym stupňom závažnosti od miernej hnačky až po smrteľnú kolitídu. Liečba antibiotikami mení fyziologickú mikroflóru v hrubom čreve, čo môže viesť k nadmernému rastu baktérie C. difficile. Hnačka spojená s C. difficile sa musí zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po užívaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt hnačky spojenej s C. difficile sa hlásil v priebehu dvoch mesiacov po podávaní antibiotík. Vysadenie liečby klaritromycínom sa má preto zvážiť bez ohľadu na indikáciu. Majú sa vykonať mikrobiologické testy a začať primeraná liečba. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu liekov, ktoré inhibujú peristaltiku.

U pacientov liečených klaritromycínom sa zaznamenalo zhoršenie symptómov myasthenie gravis.

Pri súbežnom použití klaritromycínu a kolchicínu sa v rámci postmarketingového obdobia hlásila toxicita kolchicínu a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s insuficienciou obličiek. U týchto pacientov sa niekoľko prípadov skončilo smrťou (pozri časť 4.5). V prípade, že súbežné podávanie kolchicínu a klaritromycínu je nevyhnutné, pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým prejavom toxicity kolchicínu.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzodiazepínov, ako je triazolam a midazolam, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa odporúča aj pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi. Počas liečby a po liečbe sa má monitorovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Kvôli riziku predĺženia QT intervalu majú pacienti s koronárnou chorobou artérií, závažnou insuficienciou srdca, hypomagneziémiou, bradykardiou (srdcová frekvencia < 50 úderov/min) alebo pri podávaní s inými liečivami spojenými s predĺžením QT intervalu užívať klaritromycín s opatrnosťou (pozri časť 4.5). Klaritromycín nesmú užívať pacienti s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).

Pneumónia: Vzhľadom na vyskytujúcu sa rezistenciu baktérie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je pri predpisovaní klaritromycínu pacientom s pneumóniou získanou v komunite dôležité, aby sa vykonalo testovanie citlivosti. U pacientov s pneumóniou získanou v nemocničnom prostredí sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív: Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené baktériami Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať testovanie citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. alergia), liekom prvej voľby môžu byť iné antibiotiká, ako je klindamycín. V súčasnej dobe sa uvažuje, že makrolidy zohrávajú úlohu len pri niektorých infekciách kože a mäkkých tkanív, ako sú tie, ktoré sú spôsobené baktériou Corynebacterium minutissimum (erytrazma), akne vulgaris a eryzipel a v prípadoch, kedy sa nedá použiť liečba penicilínom.

V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom ihneď vysadiť a bezodkladne začať vhodná liečba.

Pacienti, ktorým sa súbežne podáva liečba induktorom enzýmu CYP3A4, majú klaritromycín užívať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Podobne ako iné makrolidy, klaritromycín zvyšoval koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy (pozri časť 4.5). Zriedkavo sa pri súbežnom podávaní týchto liečiv hlásili prípady rabdomyolýzy. Pacienti majú byť sledovaní kvôli znakom a príznakom myopatie. Pri súbežnom podávaní atorvastatínu alebo rosuvastatínu s klaritromycínom sa zriedkavo hlásili prípady rabdomyolýzy. Pri podávaní s klaritromycínom sa má atorvastatín alebo rosuvastatín podávať v najnižších možných dávkach. Má sa zvážiť úprava dávky statínu alebo použitie statínu, ktoré nie je závislé od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín alebo pravasatín).

Perorálne hypoglykemiká/inzulín: Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík a/alebo inzulínu môže spôsobiť výraznú hypoglykémiu. Pri podávaní istých hypoglykemík, ako je nateglinid, pioglitazón, repaglinid a roziglitazón, môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A spôsobenej klaritromycínom a pri súbežnom podávaní môže dôjsť k hypoglykémii. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Perorálne antikoagulanciá: Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažnej hemorágie a výrazného zvýšenia INR (International Normalized Ratio) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pokiaľ pacienti súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, INR a protrombínový čas sa má často sledovať.

Užívanie akýchkoľvek antibiotík, ako je klaritromycín, na liečbu infekcie spôsobenej H.pylori môže viesť k vzniku mikroorganizmov rezistentných na liečivo.

Dlhodobé užívanie môže podobne ako pri iných antibiotikách viesť k pomnoženiu necitlivých baktérií a plesní. Ak sa objaví superinfekcia, má sa začať vhodná liečba.

Pozornosť treba venovať možnej skríženej rezistencii medzi klaritromycínom a inými makrolidmi, ako aj linkomycínom alebo klindamycínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Užívanie nasledujúcich liečiv je prísne kontraindikované kvôli možnému vzniku závažných liekových interakcií:

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín
U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. Môže to viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky boli pozorované u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s pimozidom (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, čo vedie k zvýšeniu hladín terfenadínu. Ojedinele sa to spájalo s výskytom srdcových arytmií, ako je predĺženie QT intervalu, ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu s terfenadínom k dvoj až trojnásobnému nárastu sérových hladín kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, čo nemalo za následok žiadny klinicky zistiteľný účinok. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu s inými makrolidmi.

Ergotamín/dihydroergotamín
Postmarketingové hlásenia naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom sa spájalo s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).




Účinky iných liečiv na klaritromycín

Liečivá, ktoré indukujú enzým CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný), môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. Môže to viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu spôsobujúcim zníženie účinnosti. Okrem toho môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené vďaka inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom (pozri tiež súhrny charakteristických vlastností podávaných inhibítorov CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu spôsobilo nárast rifabutínu a znížilo sérové hladiny klaritromycínu spolu so zvýšeným rizikom uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo existuje podozrenie, že ovplyvňujú koncentrácie cirkulujúceho klaritromycínu. Môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín
Silné induktory systému cytochrómu P450, ako je efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu zvýšiť metabolizmus klaritromycínu a tak znížiť plazmatické hladiny klaritromycínu, zatiaľ čo plazmatické hladiny 14-OH-klaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny, sa zvýšia. Keďže mikrobiologický účinok klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu je rozdielny pre rôzne druhy baktérií, počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmu môže byť zamýšľaný terapeutický účinok oslabený.

Flukonazol
Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemerných minimálnych koncentrácií klaritromycínu v rovnovážnom stave (C_min) o 33 % a plochy pod krivkou (AUC) o 18 %. Súbežné podávanie flukonazolu výrazne neovplyvnilo rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH-klaritromycínu. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir
Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie ritonaviru v dávke 200 mg každých osem hodín a klaritromycínu v dávke 500 mg každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa C_max klaritromycínu zvýšilo o 31%, C_min o 182 % a AUC o 77%. Zaznamenala sa v podstate úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu by zníženie dávky nemalo byť u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné. Avšak u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má zvážiť nasledujúca úprava dávkovania: u pacientov s klírensom kreatinínu od 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50%. U pacientov, ktorí majú klírens kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75%. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy vrátane atazanaviru a sakvinaviru (pozri časť uvedenú nižšie, „Obojsmerné liekové interakcie“).

Účinok klaritromycínu na iné liečivá

Interakcie založené na CYP3A
Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivami metabolizovanými prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácií liečiv, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické účinky ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo, ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný. Môže byť potrebné zvážiť úpravu dávkovania a ak je to možné, treba u pacientov súbežne liečených klaritromycínom pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo existuje podozrenie, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dyzopyramid, ergotové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká
Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dyzopyramidu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásili prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať EKG kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové hladiny chinidínu a dyzopyramidu.

Omeprazol
Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (C_max o 30 %, AUC_0-24 o 89 % a t_1/2 o 34 %). Priemerné hodnoty pH v žalúdku počas 24 hodín boli pri podávaní samotného omeprazolu 5,2 a pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy je metabolizovaný, aspoň čiastočne, prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne spôsobuje zvýšenie expozície inhibítora fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín
Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p< 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa tieto liečivá podávali súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín
Primárna cesta metabolizmu tolterodínu je sprostredkovaná izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). Avšak u podskupiny populácie, ktorej chýba CYP2D6, bol zistený metabolizmus cestou CYP3A. U tejto podskupiny populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším sérovým koncentráciám tolterodínu. Zníženie dávkovania tolterodínu môže byť potrebné v prítomnosti inhibítorov CYP3A, ako je klaritromycín v populácii slabých CYP2D6 metabolizérov.

Triazolobenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa zvýšila hodnota AUC midazolamu 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po perorálnom podaní. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému perorálnemu podávaniu midazolamu a klaritromycínu. Pri súbežnom intravenóznom podávaní midazolamu s klaritromycínom je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli možnosti úpravy dávkovania. Rovnaké upozornenie tiež platí aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásili prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS.

Iné liekové interakcie

Kolchicín
Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxový transportér glykoproteín-P (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým prejavom toxicity kolchicínu (pozri časť 4.4).

Digoxín
Predpokladá sa, že digoxín je substrátom pre efluxový transportér, P-glykoproteín (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Ak sa klaritromycín a digoxín podávajú súbežne, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínu. Aj v postmarketingových sledovaniach boli hlásené zvýšené sérové koncentrácie digoxínu u pacientov, ktorí súbežne užívali klaritromycín a digoxín. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zhodné s toxicitou digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. Pri súbežnej liečbe pacienta digoxínom a klaritromycínom je potrebné pozorne sledovať sérové koncentrácie digoxínu.

Zidovudín
Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže spôsobiť zníženie koncentrácií zidovudínu v rovnovážnom stave. Nakoľko sa zdá, že klaritromycín interferuje s absorpciou súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť rozložením dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými podaniami dodržal 4-hodinový interval. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s HIV infekciou, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu spolu so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná, keď sa klaritromycín podáva intravenóznou infúziou.

Fenytoín a valproát
Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií CYP3A inhibítorov, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové hladiny.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir
Klaritromycín aj atazanavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-klaritromycínu s 28 % zvýšením hodnoty AUC atazanaviru. Kvôli širokému terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa majú dávky klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať s inhibítormi proteázy.

Itrakonazol
Klaritromycín aj itrakonazol sú substrátmi a inhibítormi CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli znakom alebo príznakom zosilneného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sakvinavir
Klaritromycín aj sakvinavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sakvinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sakvinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty C_max sakvinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného sakvinaviru. Hodnoty AUC a C_max klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného klaritromycínu. Ak sa oba lieky podávajú súbežne obmedzenú dobu a v sledovaných dávkach/liekových formách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami nemusia zodpovedať účinkom, ktoré sa pozorujú pri užívaní sakvinaviru vo forme tvrdých želatínových kapsúl. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sakvinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe sakvinavirom/ritonavirom. Pri súbežnom podávaní sakvinaviru s ritonavirom je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

Verapamil
U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmie a laktátová acidóza.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity a dojčenia sa nestanovila. Na základe rôznych výsledkov získaných zo štúdií na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity neodporúča bez starostlivého zváženia prínosu oproti riziku.

Laktácia
Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa môže u dojčených detí objaviť hnačka a hubové infekcie slizničných membrán. Môže byť potrebné dojčenie prerušiť. Je potrebné mať na mysli možný vznik senzibilizácie. Prínos liečby pre matku sa má zvážiť oproti možnému riziku pre dojča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Predtým, ako budú pacienti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu počas liečby objaviť.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa bežne vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých aj pediatrických pacientov sú abdominálna bolesť, hnačka, nauzea, vracanie a zmeny vnímania chuti. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu profilu bezpečnosti makrolidových antibiotík (pozri odstavec b) v časti 4.8).

Počas klinických štúdií nebol medzi pacientami s existujúcou mykobakteriálnou infekciou alebo bez nej žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte týchto gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.


b. Súhrn nežiaducich účinkov v tabulárnej forme

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas klinických štúdií a v rámci postmarketingového sledovania klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu, prášku na injekčný roztok, tabliet s predĺženým uvoľňovaním a tabliet s riadeným uvoľňovaním.

Reakcie považované za minimálne prevdepodobne súvisiace s klaritromycínom sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až ≤ 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až ≤ 1/100) a neznáme (z dostupných údajov, nežiaduce reakcie získané v rámci postmarketingového sledovania). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti, ak je možné závažnosť zhodnotiť.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥1/1000 až < 1/100	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy			Celulitída1, kandidóza, gastroenteritída2, infekcia3, vaginálna infekcia	Pseudomembranózna kolitída, eryzipel, erytrazma
Poruchy krvi a lymfatického systému			Leukopénia, neutropénia4, trombocytémia3, eozinofília4	Agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Anafylaktoidná reakcia1, hypersenzitivita	Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia, znížená chuť do jedla	Hypoglykémia6
Psychické poruchy		Insomnia	Úzkosť, nervozita3, jačanie3	Psychotické poruchy, stav zmätenosti, depersonalizácia, depresia, dezorientácia, halucinácie, nezvyčajné sny
Poruchy nervového systému		Dysgeúzia, bolesť hlavy, zmena vnímania chuti	Strata vedomia1, dyskinéza1, závraty, somnolencia7, tremor	Konvulzie, ageuzia, parosmia, anosmia
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, poruchy sluchu, tinitus	Hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zástava srdca1, atriálna fibrilácia1, predĺženie QT intervalu na EKG8, extrasystoly1, palpitácie	Torsade de pointes8, ventrikulárna tachykardia8
Poruchy ciev		Vazodilatácia1		Krvácanie9
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Astma1, epistaxa2, pulmonárny embolizmus1
Poruchy gastrointestinálne-ho traktu		Hnačka10, vracanie, dyspepsia, nauzea, abdominálna bolesť	Ezofagitída1, gastroezofagálna refluxná choroba2, gastritída, proktalgia2, stomatitída, glositída, abdominálna distenzia4, zápcha, suchosť v ústach, eruktácia, flatulencia,	Akútna pankreatitída, zmena sfarbenia jazyka, zmena sfarbenia zubov
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zmeny vo výsledkoch funkčných pečeňových testov	Cholestáza4, hepatitída4, zvýšenie hladín alanínaminotransfe-rázy, zvýšenie hladín aspartátaminotrans-ferázy, zvýšenie hladín gamaglutamyltrans-ferázy4	Zlyhanie pečene11, hepatocelulárna žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, hyperhidróza	Bulózna dermatitída1, pruritus, urtikária, makulopapulárna vyrážka3	Stevensov-Johnsonov syndróm5, toxická epidermálna nekrolýza5, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), akné
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva'			Svalové kŕče3, muskuloskeletárna stuhnutosť1, myalgia2	Rabdomyolýza2,12, myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšenie hladín kreatinínu v krvi1, zvýšenie hladín močoviny v krvi1	Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Flebitída v mieste podania injekcie1	Bolesť v mieste podania injekcie1, zápal v mieste podania injekcie1	Nevoľnosť4, pyrexia3, asténia, bolesť na hrudi4, triaška4, únava4
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zmeny v pomere albumínu a globulínu1, zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy v krvi4, zvýšenie hladín laktátovej dehydrogenázy v krvi4	Zvýšenie INR (International normalised ratio)9, predĺženie protrombínového času9, zmeny zafarbenia moču

¹ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy prášok na injekčný roztok
² nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy tablety s predĺženým uvoľňovaním
³ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy granulát na perorálnu suspenziu
⁴ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy tablety s okamžitým uvoľňovaním
^5,8,10,11,12 pozri odstavec a)
^6,7,9 pozri odstavec c)

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Flebitída v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste prepichnutia cievy a zápal v mieste podania injekcie sú špecifické pre intravenóznu formu klaritromycínu.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa zaznamenalo zlyhanie pečene s fatálnymi následkami a zvyčajne bolo spojené so závažným základným ochorením a/alebo súbežnou liečbou (pozri časť 4.4).

Osobitnú pozornosť je potrebné venovať hnačke, keďže hnačka spojená s baktériou Clostridium difficile (CDAD) sa zaznamenala pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu a môže byť v rozsahu závažnosti od miernej hnačky až po kolitídu so smrteľnými následkami (pozri časť 4.4).

Pri výskyte závažných akútnych hypersenzitívnych reakcii, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom ihneď prerušiť a má sa ihneď začať vhodná liečba (pozri časť 4.4).

Tak ako pri iných makrolidoch, pri podávaní klaritromycínu sa zriedkavo hlásilo predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia a torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pri podávaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane klaritromycínu, sa zaznamenala pseudomembranózna kolitída, ktorá môže byť v rozsahu závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Preto je dôležité myslieť na túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa po podaní antibakteriálnych liečiv objaví hnačka (pozri časť 4.4).

V niektorých prípadoch rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a kolchicínu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásila toxicita kolchicínu, a to najmä u starších pacientov a/alebo pacientov s insuficienciou obličiek, niektoré mali fatálne následky (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zriedkavo sa zaznamenali prípady hypoglykémie, niektoré z nich sa objavili u pacientov súbežne užívajúcich perorálne hypoglykemiká alebo inzulín (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a výrazného zvýšenia INR a protrombínového času. Kým sú pacienti liečení klaritromycínom a perorálnymi antikoagulanciami, je potrebné časté sledovanie INR a protrombínového času (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zaznamenali sa zriedkavé prípady výskytu klaritromycínu podávaného vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v stolici. Väčšina z nich sa objavila u pacientov s anatomickou (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnou poruchou gastrointestinálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom. V niektorých hláseniach sa zvyšky tabliet objavili v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr.suspenziu) alebo iným antibiotikom.

Osobitné skupiny pacientov: Nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odstavec e).

d. Pediatrická populácia

Klinické štúdie sa uskutočnili u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie. Neexistuje dostatok údajov na stanovenie dávkovacieho režimu intravenóznej formy klaritromycínu u pacientov mladších ako 18 rokov.

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí bude podobná ako u dospelých pacientov.

e. Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS alebo iných pacientov s oslabeným imunitným systémom dlhodobo liečených vyššími dávkami klaritromycínu z dôvodu mykobakteriálnej infekcie bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od príznakov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmeny vnímania chuti, abdominálna bolesť, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, zvýšenia hladín AST (SGOT) a ALT (SGPT). Ďalšie udalosti objavujúce sa s nízkou frekvenciou zahŕňajú dyspnoe, insomniu a sucho v ústach. Výskyt bol porovnateľný ako u pacientov liečených dávkami 1000 mg a 2000 mg, avšak bol zvyčajne 3 až 4-násobne častejší u tých pacientov, ktorí dostávali celkové denné dávky klaritromycínu 4000 mg.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom boli robené hodnotenia laboratórnych výsledkov analyzovaním týchto hodnôt mimo závažne abnormálnej hladiny (t.j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota) pre stanovený test. Na základe týchto kritérií asi 2 % až 3 % týchto pacientov, ktorí dostávali 1000 mg alebo 2000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT), abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nízke percento pacientov v týchto dvoch skupinách dávkovania malo tiež zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. Mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých parametrov, s výnimkou bielych krviniek, sa pozoroval u pacientov, ktorí užívali 4000 mg denne.

4.9 Predávkovanie

Na základe hlásení sa dá očakávať, že užitie veľkých množstiev klaritromycínu môže spôsobiť gastrointestinálne príznaky. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínu, sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce účinky sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť včasnou elimináciou neabsorbovaného liečiva a podpornými opatreniami. Podobne ako v prípade iných makrolidov sa nedá očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výrazne ovplyvňovala sérové hladiny klaritromycínu.

V prípade predávkovania sa má intravenózne podávanie klaritromycínu (prášok na injekčný roztok) vysadiť a majú sa začať iné vhodné podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antibiotikum, ATC kód: J01FA09

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Klaritromycín je semisyntetické makrolidové antibiotikum, derivát erytromycínu. Pôsobí proti baktériám väzbou na podjednotku ribozómu 50s, čo spôsobí inhibíciu syntézy proteínov v bakteriálnej bunke, pričom dochádza k nedostatku hlavných proteínov v bunke a jej normálna funkcia je zastavená.
Primárne má bakteriostatický účinok ako ostatné makrolidové antibiotiká, avšak pôsobí tiež baktericídne.

Klaritromycín má rovnaké antibakteriálne spektrum ako erytromycín; okrem toho však pôsobí aj na atypické baktérie. Stupeň skríženej rezistencie medzi erytromycínom a klaritromycínom je veľmi vysoký.

Na klaritromycín sú citlivé grampozitívne mikroorganizmy (streptokoky a stafylokoky, Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp.), gramnegatívne mikroorganizmy (Haemophilus influenzae,
H. parainfluenzae, H. ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae
a N. meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter sp. a Helicobacter pylori), niektoré anaeróbne mikroorganizmy (Eubacterium sp. Peptococcus sp., Propionibacterium sp., Clostridium perfringes a Bacteroides melaninogenicus), intracelulárne mikroorganizmy (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila , Chlamydia trachomatis a C. pneumoniae a Ureaplasma urealyticum), Toxoplasma gondii a všetky mykobaktérie s výnimkou M. tuberculosis.
Minimálna inhibičná koncentrácia klaritromycínu (MIC) je približne dvojnásobne nižšia ako u erytromycínu.
V pečeni sa klaritromycín metabolizuje na 14-hydroxyklaritromycín, čo je aktívny metabolit s antimikrobiálnym účinkom. Hodnota MIC pre metabolit je rovnaká alebo dvakrát vyššia ako v prípade klaritromycínu, s výnimkou H. influenzae, kedy je metabolit dvakrát účinnejší ako klaritromycín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rovnaké denné dávkovanie poskytuje mieru absorpcie klaritromycínu z tabliet s riadeným uvoľňovaním rovnakú ako v prípade normálnych tabliet. Absolútna biologická dostupnosť je približne 50%. V prítomnosti žalúdkovej kyseliny je klaritromycín stabilný a dobre sa absorbuje. Potrava zvyšuje mieru absorpcie, preto sa tablety s riadeným uvoľňovaním majú užívať spolu s jedlom.
Približne 20% klaritromycínu sa ihneď metabolizuje na 14-hydroxyklaritromycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín.
Veľmi dobre sa absorbuje do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti sú koncentrácie klaritromycínu v tkanivách 10-krát vyššie ako v sére. Koncentrácie klaritromycínu sú najvyššie v pečeni a pľúcnom tkanive.
Liek sa prevažne metabolizuje v pečeni prostredníctvom cytochrómu P 450. Zistilo sa najmenej
7 metabolitov. Liek sa vylučuje močom vo forme metabolitov alebo v nezmenenej forme, menšia časť sa vylučuje stolicou. Približne 40% sa vylučuje do moča vo forme metabolitov alebo v nezmenenej forme, 30% sa vylučuje stolicou. 20 až 30% sa vylučuje močom v nezmenenej forme.
Biologický polčas eliminácie klaritromycínu je 3 až 4 hodiny, 14-hydroxyklaritromycínu je 5 až 7 hodín. Po podaní niekoľkých dávok sa nepotvrdila akumulácia klaritromycínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách sa klaritromycín rýchlo a dobre absorboval. V malej miere sa viazal na plazmatické proteíny. Jeho distribučný objem bol vysoký. Klaritromycín v tkanivách dosahoval vysoké koncentrácie.
Toxické účinky u rôznych druhov zvierat sa pozorovali, ak sa liek podával v dávkach 2 až 8-násobným oproti maximálnym humánnym dávkam. Klaritromycín mal toxické účinky najmä na pečeň.
Mutagénne účinky klaritromycínu in vitro a in vivo sa nestanovili.

V štúdiách na fertilitu a reprodukčnú schopnosť sa u potkanov nezistili nežiaduce účinky klaritromycínu; avšak vyskytli sa u králikov, ktorým sa podávali nízke dávky, ako aj u opíc, ktorým sa podávali vysoké dávky.
Počas dlhodobých štúdií sa u zvierat nezistila karcinogenéza.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

hypromellosum, glyceri tribehenas, povidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum, silica colloidalis anhydrica, calcii stearas, talcum, polysorbatum 80, hyprolosum, macrogolum 400, ferri oxidum flavum E 172, titanii dioxidum E 171, aroma vanillae.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister

5, 7, 10 a 14 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. Registračné číslo

15/0092/07-S


9. Dátum prvej registrácie/Predĺženia registrácie

15.10.2007


10. Dátum revízie textu

August 2011