KOVALTRY 1000 IU PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x1000 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.+adapt.+striek.inj.skl.napl.-3 ml)

SPC
až kým sa nedosiahne zahojenie.

Veľký chirurgický výkon 80 - 100
(pred a po operácii)

Infúziu opakujte každých
8 - 24 hodín, až kým sa rana primerane zahojí, následne liečba minimálne ďalších 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30 % do
60 % (IU/dl).


P rofylaxia
Pri dlhodobej profylaxii krvácania u pacientov so závažnou hemofíliou A sa majú podávať dospievajúcim (vo veku ≥ 12 rokov) a dospelým pacientom dávky 20 až 40 IU lieku Kovaltry na kg telesnej hmotnosti dva až trikrát týždenne.
V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie dávkové
intervaly alebo vyššie dávky.

Predtým neliečení pacienti
Bezpečnosť a účinnosť lieku Kovaltry u predtým neliečených pacientov nebola doteraz stanovená. K dispozícii sú iba obmedzené údaje.

Pediatrická populácia
Štúdia bezpečnosti a účinnosti sa vykonávala u detí vo veku od 0 do 12 rokov (pozri časť 5.1);
v prípade detí vo veku do 1 roka sú k dispozícii iba obmedzené údaje.
Odporúčané profylaktické dávky sú 20 – 50 IU/kg dvakrát týždenne, trikrát týždenne alebo každý druhý deň podľa individuálnych požiadaviek. Pre pediatrických pacientov vo veku nad 12 rokov sa odporúčajú rovnaké dávky ako pre dospelých.




Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Kovaltry sa má aplikovať intravenózne počas 2 až 5 minút v závislosti od celkového objemu. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa komfortu pacienta (maximálna rýchlosť infúzie:
2 ml/min).
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Známe alergické reakcie na myšie alebo škrečie proteíny.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

V súvislosti s používaním lieku Kovaltry sú možné reakcie z precitlivenosti alergického typu.
Ak sa vyskytnú symptómy precitlivenosti, pacientom sa má odporučiť, aby okamžite ukončili používanie tohto lieku a obrátili sa na svojho lekára.
Pacientov treba informovať o skorých prejavoch reakcií z precitlivenosti, ako sú napríklad žihľavka, nevoľnosť, generalizovaná urtikária, tlak na hrudi, sipot, hypotenzia a anafylaxia.
V prípade šoku sa musí okamžite vykonať štandardná protišoková liečba. Inhibítory

Tvorba neutralizačných protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII je známa komplikácia
v manažmente jednotlivcov s hemofíliou A. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG namierené proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, a ich množstvo je vyjadrené v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko rozvoja inhibítorov sa okrem iného spája s expozíciou faktora VIII a s genetickým faktorom, riziko je najvyššie
v priebehu prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa môžu inhibítory rozvinúť po prvých 100 dňoch expozície.

Pozorovali sa prípady recidívy inhibítorov (nízkeho titra) po prechode z jedného faktora VIII na iný rekombinantný faktor VIII u predtým liečených pacientov po viac ako 100 dňoch expozície, ktorí mali vývoj inhibítora v anamnéze. Preto sa po akejkoľvek zmene liečby u všetkých pacientov odporúča starostlivé monitorovanie prítomnosti inhibítorov.

Vo všeobecnosti, všetci pacienti, ktorí sa liečia prípravkom obsahujúcim rekombinantný koagulačný faktor VIII, sa musia dôkladne monitorovať na rozvoj inhibítorov príslušným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami.




Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hladiny aktivity faktora VIII alebo ak sa krvácanie
nezastaví po podaní príslušnej dávky, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítora faktora VIII. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto pacientov majú vykonávať lekári so skúsenosťami s hemofíliou a inhibítormi faktora VIII.

Kardiovaskulárne udalosti

U hemofilických pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo ochoreniami môže
existovať rovnaké riziko rozvoja kardiovaskulárnych udalostí ako u nehemofilických pacientov, pokiaľ bola zrážanlivosť normalizovaná liečbou pomocou FVIII. Zvýšenie hladín faktora VIII po aplikácii, a to najmä u pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, by mohlo spôsobiť u pacienta prinajmenšom rovnaké riziko upchatia ciev alebo infarktu myokardu, ako je tomu u nehemofilickej populácie. Preto sa majú u pacientov posudzovať kardiovaskulárne rizikové faktory.

Komplikácie súvisiace s katétrom

Ak sa vyžaduje zariadenie na centrálny venózny prístup (CVAD), má sa zvážiť riziko
komplikácií súvisiacich s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra. Tieto komplikácie nesúviseli so samotným liekom.

Zaznamenávanie údajov

Dôrazne sa odporúča pri každom podaní lieku Kovaltry pacientovi zaznamenať názov a číslo
šarže tohto lieku, aby sa zachovala väzba medzi pacientom a šaržou lieku.

Pediatrická populácia

Uvedené upozornenia a opatrenia platia pre dospelých aj deti.

Obsah sodíka

Pre silu 250/500/1 000 IU:
Tento liek obsahuje po rekonštitúcii 0,081 mmol sodíka v injekčnej liekovke s rekonštituovaným roztokom (čo zodpovedá 1,86 mg v injekčnej liekovke). Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate „neobsahuje sodík“.
Pre silu 2 000/3 000 IU:
Tento liek obsahuje po rekonštitúcii 0,156 mmol sodíka v injekčnej liekovke s rekonštituovaným roztokom (čo zodpovedá 3,59 mg v injekčnej liekovke). Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. v podstate „neobsahuje sodík“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie liekov obsahujúcich ľudský koagulačný faktor VIII (rDNA)
s inými liekmi.




4.6 Fertilita, gravidita a dojčenie

G ravidita

Na základe zriedkavého výskytu hemofílie A u žien nie sú dostupné skúsenosti týkajúce sa
používania faktora VIII počas gravidity. Reprodukčné štúdie na zvieratách sa s faktorom VIII
neuskutočnili.
Faktor VIII sa má preto používať počas gravidity, iba ak je to jasne indikované.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Kovaltry vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie u zvierat sa neskúmalo.
Faktor VIII sa má preto používať počas dojčenia, iba ak je to jasne indikované.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie účinkov lieku Kovaltry na fertilitu u zvierat a jeho účinok na fertilitu
u ľudí nebol stanovený v kontrolovaných klinických skúšaniach. Keďže Kovaltry je náhradný proteín endogénneho faktora VIII, neočakávajú sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ak sa u pacientov objaví závrat alebo iné symptómy ovplyvňujúce ich schopnosť sústrediť sa a reagovať, odporúča sa, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým sa účinok nezmierni.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Pozorovali sa reakcie z precitlivenosti alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém,
pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, triašku, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudi, brnenie, vracanie, sipot) a v niektorých prípadoch môžu prejsť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).

Môže dôjsť k tvorbe protilátok proti myšiemu a škrečiemu proteínu so súvisiacimi reakciami z precitlivenosti.

U pacientov s hemofíliou A sa môžu vyvinúť neutralizačné protilátky (inhibítory) proti faktoru VIII. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, tento stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum pre hemofilikov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka uvedená nižšie zodpovedá klasifikácii orgánových systémov MedDRA (trieda
orgánových systémov a preferovaný pojem miery výskytu). Frekvencie výskytu boli vyhodnotené podľa nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou
závažnosťou.




Tabuľka 2: Frekvencia nežiaducich liekových reakcií v klinických skúšaniach

Po dľa databázy MedDRA Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia Frekvencia

Poruchy krvi a lymfatického systému Lymfadenopatia časté


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Palpitácia, sínusová tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesť brucha, brušná nevoľnosť, dyspepsia


časté

časté

C e lkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia, nepríjemné pocity v hrudi, reakcie v mieste podania
injekcie*

časté

Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita menej časté

Poruchy nervového systému Bolesť hlavy, závrat časté

Dysgeúzia menej časté

Psychické poruchy Nespavosť časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus, vyrážka**, alergická dermatitída

časté

Urtikária menej časté
Poruchy ciev Začervenanie menej časté

*zahŕňa extravazáciu a hematóm v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie, pruritus, opuch
** vyrážka, erytematózna vyrážka, svrbivá vyrážka

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Imunogenicita
Imunogenicita lieku Kovaltry sa vyhodnocovala u predtým liečených pacientov. Počas klinických skúšaní s liekom Kovaltry u približne 200 pediatrických a dospelých pacientov
s diagnostikovanou závažnou hemofíliou A (FVIII < 1 %) s predchádzajúcou expozíciou
koncentrátom obsahujúcim faktor VIII ≥ 50 ED sa nepozoroval žiadny prípad výskytu inhibítora.

Pediatrická populácia
V dokončených klinických štúdiách vykonávaných u 71 pediatrických predtým liečených pacientov sa pozorovala u detí podobná frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.




4.9 Predávkovanie

Nehlásili sa žiadne symptómy predávkovania rekombinantným ľudským koagulačným faktorom VIII.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02

Mechanizmus účinku

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora (vWF) sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII
a vWF) s rôznymi fyziologickými funkciami. Po aplikácii pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na vWF v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, ktorý urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a môže dôjsť
k vytvoreniu zrazeniny. Hemofília A je pohlavne viazané dedičné ochorenie zrážavosti krvi spôsobené zníženou hladinou faktora VIII:C, následkom čoho dochádza k profúznemu krvácaniu do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánnemu alebo ako následok náhodného úrazu alebo chirurgického výkonu. Substitučnou liečbou sa hladiny faktora VIII v plazme zvýšia, čím sa umožní prechodná korekcia nedostatku faktora a korekcia tendencie ku krvácaniu.
Kovaltry neobsahuje von Willebrandov faktor. Farmakodynamické účinky

Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) je u ľudí s hemofíliou predĺžený. Určovanie
aPTT je konvenčná skúšobná metóda in vitro biologickej aktivity faktora VIII. Liečba pomocou rFVIII normalizuje aPTT podobne ako v prípade faktora VIII získaného z plazmy.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť

Liečba a prevencia krvácania
Vykonali sa dve multicentrické, otvorené, skrížené, nekontrolované, randomizované štúdie u predtým liečených dospelých/dospievajúcich so závažnou hemofíliou A (< 1 %) a jedna multicentrická, otvorená, nekontrolovaná štúdia u predtým liečených detí vo veku < 12 rokov so závažnou hemofíliou A.

Do programu klinického skúšania bolo zahrnutých spolu 204 účastníkov – 153 účastníkov vo veku ≥ 12 rokov a 51 účastníkov vo veku < 12 rokov. 140 účastníkov sa liečilo po dobu najmenej
12 mesiacov a 55 z týchto účastníkov po medián doby 24 mesiacov.




Tabuľka 3: Spotreba a celkové miery úspešnosti (pacienti liečení iba profylaktickou
li e čbou)

Mladšie deti
(0 až
< 6 rokov)

Staršie deti
(6 až
< 12 rokov)

Dospievajúci a dospelí
12 až 65 rokov

Spolu

Štúdia 1 Štúdia 2

dávkovan ie
2 x/týžde
ň

Š túdia 2

dávkovan ie
3 x/týžde
ň

Počet pacientov 25 26 62 28 31 172





D ávka/profylaktická
injekcia, IU/kg BW
priemer (min., max.)

36 IU/kg
(21;
58 IU/kg)

32 IU/kg
(22;
50 IU/kg)

31 IU/kg
(21;
43 IU/kg)

30 IU/kg
(21;
34 IU/kg)

37 IU/kg
(30;
42 IU/kg)

32 IU/kg
(21;
58 IU/kg)







A B R – všetky
krvácania (priemer, Q1, Q3)

2,0
(0,0; 6,0)

0,9
(0,0; 5,8)

1,0
(0,0; 5,1)

4,0
(0,0; 8,0)

2,0
(0,0; 4,9)

2,0
(0,0; 6,1)





D ávka/injekcia na
l i ečbu krvácania
Priemer (min., max.)

39 IU/kg
(21,
72 IU/kg)

32 IU/kg
(22,
50 IU/kg)

29 IU/kg
(13,
54 IU/kg)

28 IU/kg
(19,
39 IU/kg)

31 IU/kg
(21,
49 IU/kg)

31 IU/kg
(13,
72 IU/kg)


M i e ra úspešnosti* 92,4 % 86,7 % 86,3 % 95,0 % 97,7 % 91,4 %

ABR: priemerná ročná miera krvácania (Annualized Bleed Rate)
Q1: prvý kvartil, Q3: tretí kvartil
BW: telesná hmotnosť (Body Weight)
*Miera úspešnosti je definovaná ako % úspešne vyliečených krvácaní pomocou =/< 2 infúzií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický (FK) profil Kovaltry sa vyhodnocoval u predtým liečených pacientov so závažnou hemofíliou A po podaní dávky 50 IU/kg, a to u 21 pacientov vo veku ≥ 18 rokov,
5 pacientov vo veku ≥ 12 rokov a < 18 rokov a 19 pacientov vo veku < 12 rokov.

Na základe všetkých dostupných meraní FVIII (z mnohopočetných FK vzoriek a všetkých vzoriek potvrdzujúcich zvýšenie aktivity) uskutočnených počas vykonávania 3 klinických štúdií bol vyvinutý populačný FK model umožňujúci výpočet farmakokinetických parametrov pre pacientov v rôznych štúdiách. V tabuľke 4 nižšie sú uvedené FK parametre na základe populačného farmakokinetického modelu.




Tabuľka 4: FK parametre (geometrická priemerná hodnota (%CV)) na základe
chromogénneho testu. *

FK parameter 18 rokov
N = 109

12 až < 18 rokov
N = 23

6 až < 12 rokov
N = 27

0 až < 6 rokov
N = 24

T1/2 (h) 14,8 (34) 13,3 (24) 14,1 (31) 13,3 (24) AUC (IU.h/dl)** 1 858 (38) 1 523 (27) 1 242 (35) 970 (25) CL (dl/h/kg) 0,03 (38) 0,03 (27) 0,04 (35) 0,05 (25) Vss (dl/kg) 0,56 (14) 0,61 (14) 0,77 (15) 0,92 (11)
* Na základe odhadov populačných FK parametrov.
**Parameter AUC je vypočítaný pri dávke 50 IU/kg.

Opakované FK merania po 6 až 12 mesiacoch profylaktickej liečby liekom Kovaltry nenaznačili
žiadne relevantné zmeny FK charakteristík po dlhodobej liečbe.

V medzinárodnej štúdii zahŕňajúcej 41 klinických laboratórií sa parametre lieku Kovaltry
v testoch FVIII:C vyhodnocovali a porovnávali s iným liekom obsahujúcim rFVIII s úplnou dĺžkou, ktorý je už uvedený na trh. Pre oba lieky sa zistili konzistentné výsledky. FVIII:C lieku Kovaltry možno merať v plazme pomocou jednostupňového testu koagulácie aj pomocou chromogénneho testu použitím štandardných laboratórnych metód.

Analýza všetkých zaznamenaných zvýšení aktivity (incremental recoveries) u predtým liečených pacientov preukázala priemerný nárast u Kovaltry o > 2 % (> 2 IU/dl) na IU/kg telesnej hmotnosti. Tento výsledok je podobný hodnotám zaznamenaným pre faktor VIII získaný z ľudskej plazmy. V priebehu 6- až 12-mesačného obdobia liečby sa nepozorovala žiadna relevantná zmena.

Tabuľka 5: Výsledky  zvýšení aktivity (incremental recoveries) vo fáze III
Počet pacientov N = 115

Výsledky chromogénneho testu Medián, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg) Výsledky jednofázového testu Medián, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

2,2 (1,8; 2,4)


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, in vitro genotoxicity a toxicity po krátkodobom opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce dlhšie než 5 dní, štúdie reprodukčnej toxicity
a štúdie karcinogenity sa neuskutočnili. Takéto štúdie sa nepovažujú za zmysluplné z dôvodu tvorby protilátok proti heterológnemu ľudskému proteínu u zvierat. Navyše FVIII je telu vlastný proteín a nie je o ňom známe, že by spôsoboval nejaké reprodukčné alebo karcinogénne účinky.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Histidín Glycín
Chlorid sodný Chlorid vápenatý Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Na rekonštitúciu a aplikáciu injekcie sa môžu použiť len dodávané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť ku zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie ľudského rekombinantného koagulačného
faktora VIII na vnútorný povrch niektorého infúzneho zariadenia.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola preukázaná počas 3 hodín pri izbovej teplote. Po rekonštitúcii sa má liek z mikrobiologického hľadiska ihneď použiť. Ak sa ihneď nepoužije,
za dobu uchovávania lieku pripraveného na použitie a podmienky pred jeho použitím zodpovedá používateľ.

Po rekonštitúcii neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C –8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku a naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Liek uchovávaný počas jeho celkového 30-mesačného času použiteľnosti vo vonkajšom obale sa môže uchovávať pri teplote do 25 °C obmedzený čas 12 mesiacov. V tomto prípade skončí čas použiteľnosti lieku na konci tohto 12-mesačného obdobia alebo k dátumu exspirácie uvedenému na injekčnej liekovke s liekom, podľa toho, čo nastane skôr. Nový dátum exspirácie sa musí uviesť na vonkajšiu škatuľku.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.




6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo
implantáciu

Každé balenie Kovaltry obsahuje:
• jednu injekčnú liekovku s rekonštitučným viečkom (systém Bio-Set) obsahujúcu prášok (10 ml injekčná liekovka typu 1 z číreho skla so sivou zátkou z halogénbutylovej gumovej zmesi s rekonštitučným viečkom)
• jednu naplnenú injekčnú striekačku s 2,5 ml (na 250 IU, 500 IU a 1 000 IU) alebo 5 ml (na
2 000 IU a 3 000 IU) rozpúšťadla (valec injekčnej striekačky z číreho skla typu 1 so zátkou z brómbutylovej gumovej zmesi)
• piest na injekčnú striekačku
• jednu venepunkčnú sadu

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Podrobné pokyny na prípravu a podávanie sú obsiahnuté v písomnej informácii pre používateľa dodávanej s liekom Kovaltry.

Rekonštituovaný liek je číry a bezfarebný roztok.
Prášok Kovaltry sa má rekonštituovať len s dodaným rozpúšťadlom (2,5 ml alebo 5 ml vody na injekciu) v naplnenej injekčnej striekačke a s integrovaným uzáverom a komponentom na transfer tekutiny. Na infúziu sa musí liek pripraviť za aseptických podmienok. Ak je ktorákoľvek zložka balenia otvorená alebo poškodená, túto zložku nepoužívajte.
Po rekonštitúcii je roztok číry. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Nepoužívajte Kovaltry, ak sú v roztoku viditeľné častice alebo zákal.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Kovaltry sa má rekonštituovať a podávať so zložkami (naplnená injekčná striekačka, venepunkčná sada) dodanými v každom balení.

Rekonštituovaný liek sa musí pred podaním prefiltrovať, aby sa odstránili potenciálne prítomné častice v roztoku. Filtráciu možno dosiahnuť dodržiavaním pokynov  na rekonštitúciu a/alebo podávanie podľa popisu v písomnej informácii pre používateľa dodanej s liekom Kovaltry. Je dôležité použiť venepunkčnú sadu na podávanie dodanú s liekom, pretože obsahuje in-line filter. V situáciách, pri ktorých nemožno použiť dodanú venepunkčnú sadu (napr. pri podávaní infúzie cez hadičky na periférny alebo centrálny prístup), sa má použiť osobitný filter kompatibilný
s liekom Kovaltry. Tieto kompatibilné filtre sú adaptéry typu Luer z polyakrylátu zadovážené s integrovanou filtračnou jednotkou z polyamidu so sieťkou s veľkosťami oka
5 - 20 mikrometrov.

Venepunkčná sada dodaná s liekom sa nesmie používať na odoberanie krvi, pretože obsahuje in- line filter. Ak sa pred podaním infúzie musí odobrať krv, použite sadu na podávanie bez obsahu filtra, potom cez injekčný filter podajte Kovaltry.
Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa použitia lieku Kovaltry a kompatibility osobitných filtrov, kontaktujte Bayer Pharma AG.
Len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.




7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG
51368 Leverkusen
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1076/001 – Kovaltry 250 IU
EU/1/15/1076/011 – Kovaltry 250 IU EU/1/15/1076/003 – Kovaltry 500 IU EU/1/15/1076/013 – Kovaltry 500 IU EU/1/15/1076/005 – Kovaltry 1000 IU EU/1/15/1076/015 – Kovaltry 1000 IU EU/1/15/1076/007 – Kovaltry 2000 IU EU/1/15/1076/009 – Kovaltry 3000 IU


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.






Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových
informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete
v časti 4.8.


1. NÁZOV LIEKU

Kovaltry 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok Kovaltry 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok Kovaltry 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok Kovaltry 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok Kovaltry 3000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 250/500/1 000/2 000/3 000 IU ľudského koagulačného faktora VIII.

· Jeden ml lieku Kovaltry 250 IU obsahuje po rekonštitúcii s vodou na injekciu približne
100 IU (250 IU/2,5 ml) rekombinantného ľudského koagulačného faktora VIII (INN:
alfaoktokog).

· Jeden ml lieku Kovaltry 500 IU obsahuje po rekonštitúcii s vodou na injekciu približne
200 IU (500 IU/2,5 ml) rekombinantného ľudského koagulačného faktora VIII (INN:
alfaoktokog).

· Jeden ml lieku Kovaltry 1000 IU obsahuje po rekonštitúcii s vodou na injekciu približne
400 IU (1000 IU/2,5 ml) rekombinantného ľudského koagulačného faktora VIII (INN:
alfaoktokog).

· Jeden ml lieku Kovaltry 2000 IU obsahuje po rekonštitúcii s vodou na injekciu približne
400 IU (2000 IU/5 ml) rekombinantného ľudského koagulačného faktora VIII (INN:
alfaoktokog).

· Jeden ml lieku Kovaltry 3000 IU obsahuje po rekonštitúcii s vodou na injekciu približne
600 IU (3000 IU/5 ml) rekombinantného ľudského koagulačného faktora VIII (INN:
alfaoktokog).

Sila (IU) je stanovená podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym liekopisom. Špecifická aktivita lieku Kovaltry je približne 4 000 IU/mg bielkoviny.

Alfaoktokog (rekombinantný ľudský koagulačný faktor VIII (rDNA) s úplnou dĺžkou) je čistený proteín, ktorý obsahuje 2 332 aminokyselín. Vyrába sa rekombinantnou DNA technológiou
v obličkových bunkách mláďat škrečkov (Baby Hamster Kidney, BHK), do ktorých bol zavedený gén ľudského faktora VIII. Kovaltry sa pripravuje bez pridania akéhokoľvek proteínu ľudského alebo zvieracieho pôvodu počas procesu bunkovej kultivácie, prečisťovania alebo finálnej formulácie.




Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok (adaptér na injekčnú liekovku) Prášok: pevný, biely až slabo žltý.
Rozpúšťadlo: voda na injekciu, číry roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII). Kovaltry sa môže používať vo všetkých vekových skupinách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa musí vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie. Dávkovanie

Dávka a trvanie substitučnej terapie závisia od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu
krvácania a klinického stavu pacienta.

Počet jednotiek podaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú odvodené od súčasného štandardu WHO pre lieky s obsahom faktora VIII. Plazmatická aktivita faktora VIII sa vyjadruje buď v percentách (vzťahujúcich sa k normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných jednotkách (odvodených od medzinárodného štandardu pre faktor VIII
v plazme).

Aktivita jednej medzinárodnej jednotky (IU) faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII
nachádzajúcemu sa v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Individualizovaná liečba

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora VIII o 1,5 % až 2,5 % normálnej aktivity.
Požadovaná dávka sa stanoví použitím nasledovného vzorca:

Požadované jednotky = telesná hmotnosť (kg) x požadované zvýšenie faktora VIII (% alebo
IU/dl) x prevrátená hodnota pozorovaného zvýšenia aktivity (t. j. 0,5 v prípade zvýšenia o 2,0 %).

Množstvo, ktoré sa má podať, a frekvencia podávania majú byť vždy zacielené na klinickú účinnosť požadovanú v individuálnych prípadoch.




V prípade nasledujúcich hemoragických udalostí nesmie aktivita faktora VIII za príslušné
obdobie klesnúť pod danú hladinu (v % normálnej hladiny). Nasledujúca tabuľka sa môže použiť
ako návod na dávkovanie pri krvácaní a chirurgických zákrokoch:

Tabuľka 1: Návod na dávkovanie pri krvácaní a chirurgických zákrokoch

Stupeň hemorágie/
Typ chirurgického výkonu

H emorágia

Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalu alebo ústnej dutiny

Požadovaná hladina faktora VIII (%) (IU/dl)


20 - 40

Frekvencia dávok (hodiny)/

Dĺžka liečby (dni)
Opakujte každých 12 až 24 hodín. Minimálne 1 deň, až kým sa krvácanie prejavované bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne zahojenie.

Rozsiahlejšia hemartróza, krvácanie do svalu alebo hematóm

30 - 60 Infúziu opakujte každých 12 –
24 hodín počas 3 - 4 dní alebo dlhšie, až kým bolesť a akútna slabosť nevymiznú.

Život ohrozujúce hemorágie 60 - 100 Infúziu opakujte každých 8 až
24 hodín, až kým ohrozenie nevymizne.

Chirurgický výkon

Malý chirurgický výkon vrátane extrakcie zubu




30 - 60


Každých 24 hodín, minimálne
1 deň, až kým sa nedosiahne zahojenie.

Veľký chirurgický výkon 80 - 100
(pred a po operácii)

Infúziu opakujte každých
8 - 24 hodín, až kým sa rana primerane zahojí, následne liečba minimálne ďalších 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30 % do
60 % (IU/dl).


P rofylaxia
Pri dlhodobej profylaxii krvácania u pacientov so závažnou hemofíliou A sa majú podávať dospievajúcim (vo veku ≥ 12 rokov) a dospelým pacientom dávky 20 až 40 IU lieku Kovaltry na kg telesnej hmotnosti dva až trikrát týždenne.
V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie dávkové
intervaly alebo vyššie dávky.

Predtým neliečení pacienti
Bezpečnosť a účinnosť lieku Kovaltry u predtým neliečených pacientov nebola doteraz stanovená. K dispozícii sú iba obmedzené údaje.

Pediatrická populácia
Štúdia bezpečnosti a účinnosti sa vykonávala u detí vo veku od 0 do 12 rokov (pozri časť 5.1);
v prípade detí vo veku do 1 roka sú k dispozícii iba obmedzené údaje.
Odporúčané profylaktické dávky sú 20 – 50 IU/kg dvakrát týždenne, trikrát týždenne alebo každý druhý deň podľa individuálnych požiadaviek. Pre pediatrických pacientov vo veku nad
12 rokov sa odporúčajú rovnaké dávky ako pre dospelých.




Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Kovaltry sa má aplikovať intravenózne počas 2 až 5 minút v závislosti od celkového objemu. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa komfortu pacienta (maximálna rýchlosť infúzie:
2 ml/min).
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Známe alergické reakcie na myšie alebo škrečie proteíny.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

V súvislosti s používaním lieku Kovaltry sú možné reakcie z precitlivenosti alergického typu.
Ak sa vyskytnú symptómy precitlivenosti, pacientom sa má odporučiť, aby okamžite ukončili používanie tohto lieku a obrátili sa na svojho lekára.
Pacientov treba informovať o skorých prejavoch reakcií z precitlivenosti, ako sú napríklad žihľavka, nevoľnosť, generalizovaná urtikária, tlak na hrudi, sipot, hypotenzia a anafylaxia.
V prípade šoku sa musí okamžite vykonať štandardná protišoková liečba. Inhibítory

Tvorba neutralizačných protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII je známa komplikácia
v manažmente jednotlivcov s hemofíliou A. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG namierené proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, a ich množstvo je vyjadrené v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko rozvoja inhibítorov sa okrem iného spája s expozíciou faktora VIII a s genetickým faktorom, riziko je najvyššie
v priebehu prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa môžu inhibítory rozvinúť po prvých 100 dňoch expozície.

Pozorovali sa prípady recidívy inhibítorov (nízkeho titra) po prechode z jedného faktora VIII na iný rekombinantný faktor VIII u predtým liečených pacientov po viac ako 100 dňoch expozície, ktorí mali vývoj inhibítora v anamnéze. Preto sa po akejkoľvek zmene liečby u všetkých pacientov odporúča starostlivé monitorovanie prítomnosti inhibítorov.

Vo všeobecnosti, všetci pacienti, ktorí sa liečia prípravkom obsahujúcim rekombinantný koagulačný faktor VIII, sa musia dôkladne monitorovať na rozvoj inhibítorov príslušným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami.




Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hladiny aktivity faktora VIII alebo ak sa krvácanie
nezastaví po podaní príslušnej dávky, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítora faktora VIII. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto pacientov majú vykonávať lekári so skúsenosťami s hemofíliou a inhibítormi faktora VIII.

Kardiovaskulárne udalosti

U hemofilických pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo ochoreniami môže
existovať rovnaké riziko rozvoja kardiovaskulárnych udalostí ako u nehemofilických pacientov, pokiaľ bola zrážanlivosť normalizovaná liečbou pomocou FVIII. Zvýšenie hladín faktora VIII po aplikácii, a to najmä u pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, by mohlo spôsobiť u pacienta prinajmenšom rovnaké riziko upchatia ciev alebo infarktu myokardu, ako je tomu u nehemofilickej populácie. Preto sa majú u pacientov posudzovať kardiovaskulárne rizikové faktory.

Komplikácie súvisiace s katétrom

Ak sa vyžaduje zariadenie na centrálny venózny prístup (CVAD), má sa zvážiť riziko
komplikácií súvisiacich s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra. Tieto komplikácie nesúviseli so samotným liekom.

Zaznamenávanie údajov

Dôrazne sa odporúča pri každom podaní lieku Kovaltry pacientovi zaznamenať názov a číslo
šarže tohto lieku, aby sa zachovala väzba medzi pacientom a šaržou lieku.

Pediatrická populácia

Uvedené upozornenia a opatrenia platia pre dospelých aj deti.

Obsah sodíka

Pre silu 250/500/1 000 IU:
Tento liek obsahuje po rekonštitúcii 0,081 mmol sodíka v injekčnej liekovke s rekonštituovaným roztokom (čo zodpovedá 1,86 mg v injekčnej liekovke). Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate „neobsahuje sodík“.
Pre silu 2 000/3 000 IU:
Tento liek obsahuje po rekonštitúcii 0,156 mmol sodíka v injekčnej liekovke s rekonštituovaným roztokom (čo zodpovedá 3,59 mg v injekčnej liekovke). Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. v podstate v podstate „neobsahuje sodík“.'

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie liekov obsahujúcich ľudský koagulačný faktor VIII (rDNA)
s inými liekmi.




4.6 Fertilita, gravidita a dojčenie

G ravidita

Na základe zriedkavého výskytu hemofílie A u žien nie sú dostupné skúsenosti týkajúce sa
používania faktora VIII počas gravidity. Reprodukčné štúdie na zvieratách sa s faktorom VIII
neuskutočnili.
Faktor VIII sa má preto používať počas gravidity, iba ak je to jasne indikované.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Kovaltry vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie u zvierat sa neskúmalo.
Faktor VIII sa má preto používať počas dojčenia, iba ak je to jasne indikované.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie účinkov lieku Kovaltry na fertilitu u zvierat a jeho účinok na fertilitu
u ľudí nebol stanovený v kontrolovaných klinických skúšaniach. Keďže Kovaltry je náhradný proteín endogénneho faktora VIII, neočakávajú sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ak sa u pacientov objaví závrat alebo iné symptómy ovplyvňujúce ich schopnosť sústrediť sa a reagovať, odporúča sa, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým sa účinok nezmierni.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Pozorovali sa reakcie z precitlivenosti alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém,
pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, triašku, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudi, brnenie, vracanie, sipot) a môžu v niektorých prípadoch prejsť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).

Môže dôjsť k tvorbe protilátok proti myšiemu a škrečiemu proteínu so súvisiacimi reakciami z precitlivenosti.

U pacientov s hemofíliou A sa môžu vyvinúť neutralizačné protilátky (inhibítory) proti faktoru VIII. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, tento stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum pre hemofilikov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka uvedená nižšie zodpovedá klasifikácii orgánových systémov MedDRA (trieda
orgánových systémov a preferovaný pojem miery výskytu). Frekvencie výskytu boli vyhodnotené podľa nasledujúcej konvencie: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou
závažnosťou.




Tabuľka 2: Frekvencia nežiaducich liekových reakcií v klinických skúšaniach

Po dľa databázy MedDRA Trieda orgánových systémov

Nežiaduca reakcia Frekvencia

Poruchy krvi a lymfatického systému Lymfadenopatia časté


Poruchy srdca a srdcovej činnosti Palpitácia, sínusová tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesť brucha, brušná nevoľnosť, dyspepsia


časté

časté

C e lkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia, nepríjemné pocity v hrudi, reakcie v mieste podania
injekcie*

časté

Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita menej časté

Poruchy nervového systému Bolesť hlavy, závrat časté

Dysgeúzia menej časté

Psychické poruchy Nespavosť časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus, vyrážka**, alergická dermatitída

časté

Urtikária menej časté
Poruchy ciev Začervenanie menej časté

*zahŕňa extravazáciu a hematóm v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie, pruritus, opuch
** vyrážka, erytematózna vyrážka, svrbivá vyrážka

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Imunogenicita
Imunogenicita lieku Kovaltry sa vyhodnocovala u predtým liečených pacientov. Počas klinických skúšaní s liekom Kovaltry u približne 200 pediatrických a dospelých pacientov
s diagnostikovanou závažnou hemofíliou A (FVIII < 1 %) s predchádzajúcou expozíciou
koncentrátom obsahujúcim faktor VIII ≥ 50 ED sa nepozoroval žiadny prípad výskytu inhibítora.

Pediatrická populácia
V dokončených klinických štúdiách vykonávaných u 71 pediatrických predtým liečených pacientov sa pozorovala u detí podobná frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.




4.9 Predávkovanie

Nehlásili sa žiadne symptómy predávkovania rekombinantným ľudským koagulačným faktorom VIII.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02.

Mechanizmus účinku

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora (vWF) sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII
a vWF) s rôznymi fyziologickými funkciami. Po aplikácii pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na vWF v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, ktorý urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a môže dôjsť
k vytvoreniu zrazeniny. Hemofília A je pohlavne viazané dedičné ochorenie zrážavosti krvi spôsobené zníženou hladinou faktora VIII:C, následkom čoho dochádza k profúznemu krvácaniu do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánnemu alebo ako následok náhodného úrazu alebo chirurgického výkonu. Substitučnou liečbou sa hladiny faktora VIII v plazme zvýšia, čím sa umožní prechodná korekcia nedostatku faktora a korekcia tendencie ku krvácaniu.
Kovaltry neobsahuje von Willebrandov faktor. Farmakodynamické účinky

Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) je u ľudí s hemofíliou predĺžený. Určovanie
aPTT je konvenčná skúšobná metóda in vitro biologickej aktivity faktora VIII. Liečba pomocou rFVIII normalizuje aPTT podobne ako v prípade faktora VIII získaného z plazmy.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť

Liečba a prevencia krvácania
Vykonali sa dve multicentrické, otvorené, skrížené, nekontrolované, randomizované štúdie u predtým liečených dospelých/dospievajúcich so závažnou hemofíliou A (< 1 %) a jedna multicentrická, otvorená, nekontrolovaná štúdia u predtým liečených detí vo veku < 12 rokov so závažnou hemofíliou A.

Do programu klinického skúšania bolo zahrnutých spolu 204 účastníkov – 153 účastníkov vo veku ≥ 12 rokov a 51 účastníkov vo veku < 12 rokov. 140 účastníkov sa liečilo po dobu najmenej
12 mesiacov a 55 z týchto účastníkov po medián doby 24 mesiacov.




Tabuľka 3: Spotreba a celkové miery úspešnosti (pacienti liečení iba profylaktickou
li e čbou)

Mladšie deti
(0 až
< 6 rokov)

Staršie deti
(6 až
< 12 rokov)

Dospievajúci a dospelí
12 až 65 rokov

Spolu

Štúdia 1 Štúdia 2

dávkovan ie
2 x/týžde
ň

Š túdia 2

dávkovan ie
3 x/týžde
ň

Počet pacientov 25 26 62 28 31 172





D ávka/profylaktická
injekcia, IU/kg BW
priemer (min., max.)

36 IU/kg
(21,
58 IU/kg)

32 IU/kg
(22,
50 IU/kg)

31 IU/kg
(21;
43 IU/kg)

30 IU/kg
(21;
34 IU/kg)

37 IU/kg
(30;
42 IU/kg)

32 IU/kg
(21;
58 IU/kg)







A B R – všetky
krvácania (priemer, Q1, Q3)

2,0
(0,0; 6,0)

0,9
(0,0; 5,8)

1,0
(0,0; 5,1)

4,0
(0,0; 8,0)

2,0
(0,0; 4,9)

2,0
(0,0; 6,1)





D ávka/injekcia na
l i ečbu krvácania
Priemer (min., max.)

39 IU/kg
(21,
72 IU/kg)

32 IU/kg
(22,
50 IU/kg)

29 IU/kg
(13,
54 IU/kg)

28 IU/kg
(19,
39 IU/kg)

31 IU/kg
(21,
49 IU/kg)

31 IU/kg
(13,
72 IU/kg)


M i e ra úspešnosti* 92,4 % 86,7 % 86,3 % 95,0 % 97,7 % 91,4 %

ABR: priemerná ročná miera krvácania (Annualized Bleed Rate)
Q1: prvý kvartil, Q3: tretí kvartil
BW: telesná hmotnosť (Body Weight)
*Miera úspešnosti je definovaná ako % úspešne vyliečených krvácaní pomocou =/< 2 infúzií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický (FK) profil Kovaltry sa vyhodnocoval u predtým liečených pacientov so závažnou hemofíliou A po podaní dávky 50 IU/kg, a to u 21 pacientov vo veku ≥ 18 rokov,
5 pacientov vo veku ≥ 12 rokov a < 18 rokov a 19 pacientov vo veku < 12 rokov.

Na základe všetkých dostupných meraní FVIII (z mnohopočetných FK vzoriek a všetkých vzoriek potvrdzujúcich zvýšenie aktivity) uskutočnených počas vykonávania 3 klinických štúdií bol vyvinutý populačný FK model umožňujúci výpočet farmakokinetických parametrov pre pacientov v rôznych štúdiách. V tabuľke 4 nižšie sú uvedené FK parametre na základe populačného farmakokinetického modelu.




Tabuľka 4: FK parametre (geometrická priemerná hodnota (%CV)) na základe
chromogénneho testu. *

FK parameter 18 rokov
N = 109

12 až < 18 rokov
N = 23

6 až < 12 rokov
N = 27

0 až < 6 rokov
N = 24

T1/2 (h) 14,8 (34) 13,3 (24) 14,1 (31) 13,3 (24) AUC (IU.h/dl)** 1 858 (38) 1 523 (27) 1 242 (35) 970 (25) CL (dl/h/kg) 0,03 (38) 0,03 (27) 0,04 (35) 0,05 (25) Vss (dl/kg) 0,56 (14) 0,61 (14) 0,77 (15) 0,92 (11)
* Na základe odhadov populačných FK parametrov.
**Parameter AUC je vypočítaný pri dávke 50 IU/kg.

Opakované FK merania po 6 až 12 mesiacoch profylaktickej liečby liekom Kovaltry nenaznačili
žiadne relevantné zmeny FK charakteristík po dlhodobej liečbe.

V medzinárodnej štúdii zahŕňajúcej 41 klinických laboratórií sa parametre lieku Kovaltry
v testoch FVIII:C vyhodnocovali a porovnávali s iným liekom obsahujúcim rFVIII s úplnou dĺžkou, ktorý je už uvedený na trh. Pre oba lieky sa zistili konzistentné výsledky. FVIII:C lieku Kovaltry možno merať v plazme pomocou jednostupňového testu koagulácie aj pomocou chromogénneho testu použitím štandardných laboratórnych metód.

Analýza všetkých zaznamenaných zvýšení aktivity (incremental recoveries) u predtým liečených pacientov preukázala priemerný nárast u Kovaltry o > 2 % (> 2 IU/dl) na IU/kg telesnej hmotnosti. Tento výsledok je podobný hodnotám zaznamenaným pre faktor VIII získaný z ľudskej plazmy. V priebehu 6- až 12-mesačného obdobia liečby sa nepozorovala žiadna relevantná zmena.

Tabuľka 5: Výsledky zvýšení aktivity (incremental recoveries) vo fáze III
Počet pacientov N = 115

Výsledky chromogénneho testu Medián, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg) Výsledky jednofázového testu Medián, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

2,2 (1,8; 2,4)


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, in vitro genotoxicity a toxicity po krátkodobom opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce dlhšie než 5 dní, štúdie reprodukčnej toxicity
a štúdie karcinogenity sa neuskutočnili. Takéto štúdie sa nepovažujú za zmysluplné z dôvodu tvorby protilátok proti heterológnemu ľudskému proteínu u zvierat. Navyše FVIII je telu vlastný proteín a nie je o ňom známe, že by spôsoboval nejaké reprodukčné alebo karcinogénne účinky.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok Sacharóza Histidín Glycín
Chlorid sodný Chlorid vápenatý Polysorbát 80

Rozpúšťadlo
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Na rekonštitúciu a aplikáciu injekcie sa môžu použiť len dodávané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť ku zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie ľudského rekombinantného koagulačného
faktora VIII na vnútorný povrch niektorého infúzneho zariadenia.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola preukázaná počas 3 hodín pri izbovej teplote. Po rekonštitúcii sa má liek z mikrobiologického hľadiska ihneď použiť. Ak sa ihneď nepoužije,
za dobu uchovávania lieku pripraveného na použitie a podmienky pred jeho použitím zodpovedá používateľ.

Po rekonštitúcii neuchovávajte v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku a naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Liek uchovávaný počas jeho celkového 30-mesačného času použiteľnosti vo vonkajšom obale sa môže uchovávať pri teplote do 25 °C obmedzený čas 12 mesiacov. V tomto prípade skončí čas použiteľnosti lieku na konci tohto 12-mesačného obdobia alebo k dátumu exspirácie uvedenému na injekčnej liekovke s liekom, podľa toho, čo nastane skôr. Nový dátum exspirácie sa musí uviesť na vonkajšiu škatuľku.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.




6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo
implantáciu

Každé balenie Kovaltry obsahuje:
• jednu injekčnú liekovku s práškom (10 ml injekčná liekovka typu 1 z číreho skla so sivou zátkou z halogénbutylovej gumovej zmesi a s hliníkovým uzáverom)
• jednu naplnenú injekčnú striekačku s 2,5 ml (na 250 IU, 500 IU a 1000 IU) alebo 5 ml (na
2000 IU a 3000 IU) rozpúšťadla (valec injekčnej striekačky z číreho skla typu 1 so zátkou z brómbutylovej gumovej zmesi)
• piest na injekčnú striekačku
• adaptér na injekčnú liekovku
• jednu venepunkčnú sadu

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Podrobné pokyny na prípravu a podávanie sú obsiahnuté v písomnej informácii pre používateľa dodávanej s liekom Kovaltry.

Rekonštituovaný liek je číry a bezfarebný roztok.
Prášok Kovaltry sa má rekonštituovať len s dodaným rozpúšťadlom (2,5 ml alebo 5 ml vody na injekciu) v naplnenej injekčnej striekačke a adaptérom na injekčnú liekovku. Na infúziu sa musí liek pripraviť za aseptických podmienok. Ak je ktorákoľvek zložka balenia otvorená alebo poškodená, túto zložku nepoužívajte.
Po rekonštitúcii je roztok číry. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Nepoužívajte Kovaltry, ak sú v roztoku viditeľné častice alebo zákal.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Kovaltry sa má rekonštituovať
a podávať so zložkami (adaptér na injekčnú liekovku, naplnená injekčná striekačka, venepunkčná sada) dodanými v každom balení.

Rekonštituovaný liek sa musí pred podaním prefiltrovať, aby sa odstránili potenciálne prítomné
častice v roztoku. Filtrovanie sa dosahuje pomocou adaptéra na injekčnú liekovku.
Venepunkčná sada dodaná s liekom sa nesmie používať na odoberanie krvi, pretože obsahuje in- line filter.

Len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG
51368 Leverkusen
Nemecko




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1076/002 – Kovaltry 250 IU
EU/1/15/1076/012 – Kovaltry 250 IU EU/1/15/1076/004 – Kovaltry 500 IU EU/1/15/1076/014 – Kovaltry 500 IU EU/1/15/1076/006 – Kovaltry 1000 IU EU/1/15/1076/016 – Kovaltry 1000 IU EU/1/15/1076/008 – Kovaltry 2000 IU EU/1/15/1076/010 – Kovaltry 3000 IU


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.
Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.