maleinátu flupirtínu (čo zodpovedá 3 kapsulám Katadolonu). Ak sú potrebné vyššie dávky, mal by týchto pacientov starostlivo sledovať lekár.
Spôsob podávania:
Kapsuly sa užívajú nerozhryznuté a s malým množstvom tekutiny.
Vo výnimočných prípadoch sa môže kapsula otvoriť a môže sa užiť/podať len jej obsah (napr. sondou).
Kvôli veľmi horkej chuti sa pri perorálnom podaní obsahu kapsuly odporúča neutralizovanie chuti vhodnými jedlami (napr. banánom).
Dĺžka podávania:
Dĺžku podávania individuálne stanoví lekár.
Pretože sa flupirtín metabolizuje prevažne v pečeni (pozri odsek 5.1.), pri dlhšom podávaní treba pravidelne kontrolovať hodnoty pečeňových enzýmov (transamináz) a pozorovať ich vývoj, najmä v porovnaní s hodnotami pred liečbou, aby sa rozpoznali veľmi zriedkavé prípady neobligatórnej pečeňovej toxicity.
4.3. Kontraindikácie
Preukázaná precitlivenosť na maleinát flupirtínu.
Pacienti s rizikom hepatálnej encefalopatie a pacienti s cholestázou by Katadolon nemali užívať, pretože u týchto pacientov sa môže objaviť alebo zhoršiť encefalopatia príp. ataxia.
Z dôvodu myorelaxačného účinku maleinátu flupirtínu sa nemá Katadolon podávať pacientom s myasthenia gravis.
S prihliadnutím na prevažne pečeňovú metabolizáciu maleinátu flupirtínu nemajú Katadolon užívať
pacienti s ochorením pečene a abúzom alkoholu.
4.4. Špeciálne upozornenia
U pacientov s obmedzenou funkciou pečene a obličiek sú potrebné každé 2 – 4 týždne kontroly hodnôt pečeňových enzýmov, príp. kreatinínu.
U pacientov nad 65 rokov alebo so zreteľne obmedzenou funkciou obličiek alebo hypolabuminémiou je potrebné prispôsobiť dávkovanie (pozri odsek 4.2.).
Pri liečbe maleinátom flupirtínu sa môžu vyskytnúť falošne pozitívne nálezy pri stanoveniach bilirubínu, urobilinogénu a bielkovín v moči pomocou testovacích papierikov. Takisto sa môžu objaviť falošné reakcie pri testovacích metódach na kvantitatívne stanovenie bilirubínu v sére.
Pri vyšších dávkach je v ojedinelých prípadoch možné zelené sfarbenie moču, ktoré však nemá klinický význam.
4.5. Liekové a iné interakcie
Katadolon môže zosilniť účinok alkoholu a liekov so sedatívnymi alebo myorelaxačnými vlastnosťami. Z dôvodu silnej väzby flupirtínu na bielkoviny treba rátať s vytesňovaním iných súbežne podávaných liekov so silnou väzbou na bielkoviny z tejto väzby. Príslušné in vitro štúdie sa uskutočnili s diazepamom, warfarínom, kyselinou acetylsalicylovou, digitoxínom, glibenklamidom, propranololom a klonidínom. Len pri diazepame a warfaríne bolo ich vytesňovanie z väzby na albumíny takého rozsahu, že sa pri súbežnom podávaní maleinátu flupirtínu nedá vylúčiť zosilnenie účinku týchto farmák.
Preto sa odporúča pri súbežnom podávaní Katadolonu a kumarínových derivátov častejšie kontrolovať hodnoty Quickovho testu, aby sa možný efekt vylúčil, alebo prípadne redukovať dávku kumarínov. Pri ostatných liečivách zabraňujúcich zrážaniu krvi (ASS a i.) nie sú vedomosti o interakciách.
Pri súčasnom podaní Katadolonu a iných liekov, ktoré sa takisto odbúravajú prevažne v pečeni, by sa mali dostatočne včas a pravidelne kontrolovať hodnoty pečeňových enzýmov. Kombinácia maleinátu flupirtínu s liekmi s obsahom paracetamolu a karbamazepínu nie je vhodná.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Aj keď doposiaľ nebol preukázaný účinok poškodzujúci plod, podľa súčasného chápania používania liekov sa Katadolon tehotným ženám nepodáva.
Doposiaľ nie sú žiadne skúsenosti s podávaním v tehotenstve. Ak sa Katadolon musí v naliehavej indikácii podávať dojčiacej matke, počas liečby by dojčiť nemala.
Podľa doterajších štúdií prechádza malý percentuálny podiel liečiva do materského mlieka.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Tento liek môže aj pri užívaní podľa predpisu zmeniť schopnosť reakcie. Pacienti, ktorí sa pri liečbe Katadolonom cítia ospanliví alebo sa im krúti hlava, by sa nemali aktívne zúčastňovať na cestnej premávke ani obsluhovať stroje. Vo zvýšenej miere to platí pri súčasnom účinku alkoholu.
4.8. Nežiaduce účinky
V kontrolovaných klinických štúdiách sa maleinát flupirtínu podával 2775 pacientom. 778 pacientov užívalo maleinát flupirtínu dlhšie ako 4 týždne a z nich 191 pacientov najmenej 1 rok. V rámci kontrolovaných klinických štúdií ako aj pri použití v liečebnej praxi u viac ako 1,5 milióna liečených pacientov sa vyskytli nežiaduce účinky, vrátane veľmi zriedkavých a ojedinelých prípadov.
Veľmi časté (≥10%): únava (asi 15% pacientov), najmä na začiatku liečby.
Časté (≥ 1% - < 10%): závrat, pálenie záhy, nevoľnosť/vracanie, žalúdočné ťažkosti, zápcha, poruchy spánku, návaly potenia, nechutenstvo, depresie, tremor, bolesti hlavy, bolesti brucha, sucho v ústach, nepokoj/ nervozita, nadúvanie, hnačka.
Občasné (≥ 0,1 - < 1%): zmätenosť, poruchy videnia a alergické reakcie. Alergické reakcie, v ojedinelých prípadoch sprevádzané zvýšenou telesnou teplotou, sa môžu prejaviť napr. vyrážkou, žihľavkou a svrbením.
Veľmi zriedkavé (< 0,01%): Správy zo skúseností pri používaní v liečebnej praxi zahŕňajú veľmi zriedkavé, príp. ojedinelé nežiaduce účinky postihujúce pečeň.
Zvýšenie transamináz (prevažne reverzibilné po znížení dávky maleinátu flupirtínu alebo jeho vysadení), polieková hepatitída (akútna alebo chronická, s ikterom alebo bez, s cholestázou alebo bez nej). V ojedinelých prípadoch s klinickými príznakmi už bola pečeň poškodená predtým alebo sa súbežne podávala medikácia poškodzujúca funkciu pečene.
Nežiaduce účinky prevažne závisia od dávky. V mnohých prípadoch počas pokračujúcej liečby ustúpia, prípadne sú po ukončení liečby reverzibilné.
4.9. Predávkovanie
Existujú jednotlivé prípady predávkovania v suicidálnom úmysle, pričom užitie až do 5 g maleinátu flupirtínu viedlo k týmto príznakom: nevoľnosť, skleslosť, búšenie srdca, plačlivosť, omámenosť, poruchy vedomia, sucho v ústach.
Po vracaní, príp. liečbe forsírovanou diurézou, aktívnym uhlím a infúziami elektrolytov sa stav upravil počas 6 až 12 hodín. Nepozorovali sa život ohrozujúce stavy.
V prípade predávkovania alebo intoxikácie treba rátať na základe nálezov z pokusov na zvieratách s prejavmi v oblasti CNS ako aj s potenciálnou hepatotoxicitou v zmysle zvýšenej metabolickej záťaže pečene. Liečba má byť symptomatická. Antidotum nie je známe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA: Analgetikum
ATC skupina: N02BG07 – Iné analgetiká-antipyretiká – flupirtín.
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Flupirtín je prototyp skupiny látok SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener). Je to centrálne pôsobiace neopioidné analgetikum, ktoré nevyvoláva závislosť a nezapríčiňuje vývin tolerancie.
Flupirtín aktivuje s G-proteínom spojené dovnútra smerujúce K+- kanály nervovej bunky. Výstupom K+ sa stabilizuje pokojový membránový potenciál, aktivácia membrány nervovej bunky je znížená. Tým sa nepriamo utlmí aktivácia NMDA receptorov, pretože Mg2+ blokáda NMDA receptoru sa zruší až pri depolarizovaní bunkovej membrány (nepriamy NMDA receptorový antagonizmus).
Flupirtín sa v terapeuticky relevantných koncentráciách neviaže na α1-, α2-, HT1-, HT2-, dopamínové, benzodiazepínové, opiátové, centrálne muskarínové alebo nikotínové receptory.
Toto centrálne pôsobiace liečivo ma tri hlavné účinky: Analgetický účinok
Na základe selektívneho otvorenia neurónových, od napätia závislých K+-kanálov a s tým súvisiaceho výstupu K+ sa stabilizuje pokojový potenciál nervovej bunky. Neurón je menej dráždivý.
Výsledný nepriamy NMDA antagonizmus flupirtínu chráni neurón pred vtokom Ca2+. Senzibilizujúci účinok vzostupu intracelulárneho Ca2+ sa tak utlmí.
Potlačí sa tak pri podráždení neurónu aj ďalšie vedenie vzostupného nociceptívneho impulzu.
Myorelaxačný účinok:
Pri analgetickom účinku opísané farmakologické efekty sú funkčne podporené v terapeuticky relevantných koncentráciách preukázaným zvýšením príjmu Ca2+ do mitochondrií. Myorelaxačný účinok vzniká s tým spojeným útlmom prevodu vzruchov na motorických neurónoch a zodpovedajúcimi účinkami na vnútorných neurónoch. Pritom sa nejedná o celkový myorelaxačý účinok, ale primárne o účinok uvoľňujúci (nadmerné) napätie.
Ovplyvnenie prechodu procesu do chronickej fázy:
Procesy prechodu do chronickej fázy sú procesy nervového vedenia spôsobené plasticitou nervových funkcií.
Plasticita nervových funkcií vyvoláva indukciou intracelulárneho procesu mechanizmus nazývaný
„wind up“, ktorý vedie k zosilneniu odpovede na nasledovný impulz. NMDA receptory majú mimoriadny význam pre vyvolanie týchto zmien (expresia génov). Ich nepriama blokáda flupirtínom spôsobuje ich potlačenie. Pôsobí sa tak proti klinicky zodpovedajúcej zmene bolesti na chronickú, príp. pri existujúcej chronickej bolesti sa stabilizáciou membránového potenciálu podporí „vymazanie“ zapamätania si bolesti a tým sa zníži citlivosť na bolesť.'
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Asi 90% flupirtínu sa po perorálnom podaní resorbuje z gastrointestinálneho traktu a 70% po rektálnej aplikácii.
3/4 podanej dávky flupirtínu sa metabolizujú v pečeni.
Pri biotransformácii vzniká hydrolýzou (fáza I reakcie) uretánovej štruktúry a acetyláciou (fáza II reakcie) vytvoreného amínu metabolit M1 (2-amino-3-acetamino-6-/4-fluór/-benzylaminopyridín). Tento metabolit má asi štvrtinu analgetickej účinnosti flupirtínu a tak prispieva jeho účinku. Ďalší metabolit vzniká oxidatívnym odštiepením (fáza I reakcie) p-fluórbenzylového zvyšku a nakoniec
konjugáciou (fáza II reakcie) vzniknutej kyseliny p-fluórbenzoovej s glycínom. Tento metabolit (M2) je biologicky inaktívny.
Doteraz sa nestanovilo, ktorý izoenzým sa prednostne podieľa na oxidatívnej ceste degradácie.
Pri flupirtíne sa dá očakávať iba malý interakčný potenciál. Najväčšia časť dávky (69%) sa vylúči renálne. Táto časť má nasledujúce zloženie: 27% nezmenenej materskej substancie, 28% metabolit M1 (acetyl-metabolit), 12% metabolit M2 (kyselina p-fluórohipúrová); zvyšná tretina sa skladá z viacerých vedľajších metabolitov s doposiaľ neobjasnenou štruktúrou.
Malá časť dávky sa vylúči tiež žlčou a stolicou.
Plazmatický polčas je asi 7 hodín (príp. 10 hodín pre hodnotu materskej substancie a metabolitu M1),
čo je rozsah vhodný pre analgetiká.
U starších pacientov sa po opakovanom podaní pozoroval predĺžený polčas (pozri odsek 4.2.). Plazmatické hladiny sú závislé od dávky.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Maleinát flupirtínu v toxikologických pokusoch na zvieratách v rozsahu farmakodynamicky optimálne účinných dávok neviedol ani funkčne ani morfologicky k toxikologicky relevantnému ovplyvneniu orgánov a orgánových systémov.
Vo veľmi vysokých dávkach bolo možné preukázať, najmä po akútnom podaní liečiva, tlmenie CNS
ako aj potenciálnu hepatotoxicitu v zmysle zvýšenej metabolickej záťaže pečene.
V štúdiách akútnych a chronických interakcií na zvieratách s inými liečivami, najmä s nesteroidovými analgetikami, sa nezistilo zosilnenie alebo modifikácia toxického účinku jednotlivých zložiek, dokonca ani metabolické zaťaženie pečene, zistené v akútnych a chronických štúdiách s maleinátom flupirtínu na 2 zvieracích druhoch (myš a krysa). Adaptácia na túto metabolickú záťaž bola charakterizovaná malým, vo fyziologickom rozsahu sa pohybujúcim zvýšením aktivity pečeňových enzýmov, zvýšením hmotnosti pečene so slabou enzýmovou indukciou a v pomere ku kontrole nepatrne zvýšeným počtom jednotlivých bunkových nekróz pečeňových buniek, ktoré sa aj pri pokračujúcom podávaní liečiva regenerovali.
V skúškach na chronickú toxicitu a v reprodukčných štúdiách stanovené netoxické dávky boli trojnásobne vyššie ako maximálne denné terapeutické dávky používané u človeka.
Pokusy in vitro a in vivo nepreukázali mutagénny účinok.
V štúdiách karcinogenity u myší a krýs sa nepreukázal karcinogénny potenciál. V štúdii u myší sa vyskytli uzlovité hyperplázie pečeňových buniek, ktoré sú výsledkom adaptačných reakcií buniek na metabolickú záťaž spôsobenú dlhodobou aplikáciou vysokých dávok maleinátu flupirtínu.
V reprodukčne-toxikologických pokusoch nebola pri maximálne tolerovaných dávkach u rodičovských zvierat ovplyvnená ani fertilita ani vývoj potomstva.
Ani po vysokých toxických dávkach sa nevyskytol teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Calcii hydrogenophosphas, copovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, colores E
171, E 172, gelatina, natrii dodecylsulfas.
6.2. Inkompatibility
Inkompatibility doposiaľ nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Nie sú špeciálne podmienky pre spôsob uchovávania.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
10, 30 a 50 kapsúl
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie sú špeciálne upozornenia na spôsob zaobchádzania.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
AWD Pharma GmbH & Co. KG
Leipziger Str. 7 – 13, Dresden, SRN
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Apríl 2004