IDELVION 250 IU PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x250 IU+2,5 ml solv. (liek.inj.skl.)

D ávkovanie
Dávka a dĺžka substitučnej liečby závisí od závažnosti nedostatku faktora IX, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta.

Počet podaných jednotiek faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú aktuálnemu štandardu WHO pre produkty obsahujúce faktor IX. Plazmatická aktivita faktora IX sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (v pomere k medzinárodnej norme pre faktor IX v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora IX zodpovedá množstvu faktora IX v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Požadovanáliečba
Výpočet požadovanej dávky faktora IX je založený na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvýši hladinu faktora IX v obehu o priemerne 1,3
IU/dl (1,3% normálu) u pacientov starších ako 12 rokov a o 1,0 IU/dl (1,0% normálu) u pacientov mladších ako 12 rokov. Požadovaná dávka sa určuje podľa tohto vzorca:

Požadovaná dávka (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadované zvýšenie faktora IX (% normálu alebo
IU/dl) x {prevrátená hodnota pozorovanej recovery (IU/kg na IU/dl)}

Očakávané zvýšenie faktora IX (IU/dl alebo % normálu) = dávka (IU) x recovery (IU/dl na
IU/kg)/telesná hmotnosť (kg)

Množstvo lieku, ktoré sa má použiť a frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa základnej klinickej účinnosti u každého pacienta.

Pacientimladšíako12rokov
Pre kumulatívnu recovery 1 IU/dl na 1 IU/kg sa dávka vypočíta nasledovne:
Dávka (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadované zvýšenie faktora IX (IU/dl) x 1 dl/kg

Príklad
1. U pacienta s hmotnosťou 20 kg so závažnou hemofíliou B sa požaduje maximálna hladina 50 %
normálu. Vhodná dávka bude 20 kg x 50 IU/dl x 1 dl/kg = 1000 IU.

2. Dávka 1000 IU IDELVIONU podaná pacientovi s hmotnosťou 25 kg bude mať za následok maximálne zvýšenie faktora IX po injekcii 1000 IU/25 kg x 1,0 (IU/dl na IU/kg) = 40 IU/dl (40 % normálu).

Pacientistaršíalebo12roční
Pre kumulatívnu recovery 1,3 IU/dl na 1 IU/kg sa dávka vypočíta nasledovne:
Dávka (IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadované zvýšenie faktora IX (IU/dl) x 0,77 dl/kg

Príklad
3. U pacienta s hmotnosťou 80 kg so závažnou hemofíliou B sa požaduje maximálna hladina 50 %
normálu. Vhodná dávka bude 80 kg x 50 IU/dl x 0,77 dl/kg = 3080 IU.

4. Dávka 2000 IU IDELVIONU podaná pacientovi s hmotnosťou 80 kg bude mať za následok maximálny nárast faktora IX po injekcii 2000 IU x 1,3 (IU/dl na IU/kg) /80 kg = 32,5 IU/dl (32,5 % normálu).

V prípade nasledujúcich krvácavých príhod by aktivita faktora IX nemala v danom období klesnúť pod určenú hladinu plazmatickej aktivity (v % normálu alebo v IU/dl). Nasledujúcu tabuľku možno použiť ako ukazovateľ v prípade krvácania alebo operácie:

Stupeň krvácania / typ chirurgického zákroku	Požadovaná hladina faktora IX (%) (IU / dl)	Frekvencia dávkovania (hodiny) / dĺžka trvania liečby (dni)
Krvácanie Slabá alebo mierna hemartróza, krvácanie do svalov (s výnimkou iliopsoas) alebo ústnej dutiny	30 - 60	Jedna dávka je dostatočná pre väčšinu krvácaní. Udržiavacia dávka po 24 - 72 hodinách, ak je ďalší dôkaz krvácania.
Silnékrvácanie Život ohrozujúce krvácanie, hlboké krvácanie do svalov vrátane iliopsoas	60 - 100	Počas prvého týždňa opakovať každých 24 - 72 hodín a potom udržiavacia dávka každý týždeň, až kým sa krvácanie nezastaví alebo do zahojenia.
Menšíchirurgickývýkon vrátane nekomplikovaného trhania zubov	50 – 80 (začiatočná úroveň)	Jedna dávka je dostatočná pre väčšinu operácií menšieho rozsahu. V prípade potreby môže byť udržiavacia dávka podaná po 24 - 72 hodinách, až kým sa krvácanie nezastaví alebo do zahojenia.
Veľkéchirurgickévýkony	60 - 100 (začiatočná úroveň)	Počas prvého týždňa opakovať každých 24 - 72 hodín a potom udržiavacia dávka 1 - 2 krát za týždeň, až kým sa krvácanie nezastaví alebo do zahojenia.

Profylaxia
U pacientov s ťažkou hemofíliou B je dlhodobá profylaxia krvácania dávkami 35 až 50 IU raz za týždeň.
Niektorí pacienti, ktorí sú starostlivo sledovaní v režime dávkovania raz za týždeň, môžu byť liečení dávkou až 75 IU/kg v intervale 10 až 14 dní. U pacientov > 18 rokov sa môže zvážiť ďalšie predĺženie
liečebného intervalu (pozri časť 5.1).

V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Po výskyte krvácavej príhody počas profylaxie pacienti musia čo najprísnejšie dodržiavať svoj profylaktický režim s 2 dávkami IDELVIONU podanými v intervale aspoň 24 hodín, alebo dlhšie, ak sa to považuje za vhodné pre pacienta.

Pediatrickápopulácia
Pre rutinnú profylaxiu je odporúčaný dávkovací režim 35 až 50 IU/kg raz za týždeň (pozri časti 5.1 a
5.2).

Spôsobpodania
Na intravenózne použitie.

Pre pokyny v súvislosti s rekonštitúciou lieku pred podaním pozri časť 6.6.

Rekonštituovaný liek sa má podávať pomaly intravenózne, rýchlosťou, ktorá vyhovuje pacientovi, ale maximálne 5 ml/min. Podrobné informácie o podávaní rekonštituovaného roztoku nájdete v pokynoch na konci časti 6.6.


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (rekombinantný fúzny proteín spájajúci ľudský koagulačný faktor IX s albumínom (rIX-FP)) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Známa alergická reakcia na škrečí proteín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysledovateľnosť
S cieľom zlepšiť vysledovateľnosť biologických liekov je potrebné jasne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Precitlivenosť
Pri užívaní IDELVIONU sa môžu objaviť alergické reakcie z precitlivenosti. Liek obsahuje stopy škrečieho proteínu. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacient by mal okamžite prerušiť
používanie tohto lieku a kontaktovať svojho lekára. Pacienti musia byť informovaní o prvotných
prejavoch reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej kožnej vyrážky,
pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie. Odporúča sa, aby sa počiatočné podávanie faktora IX vykonávalo pod lekárskym dohľadom, aby v prípade alergickej reakcie mohla byť
poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť.
V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku.

Inhibítory
Počasliečbyhemofílie B substitučnouliečbouIDELVIONom bolahlásenátvorbainhibítorafaktora
IX.
Po opakovanej liečbe liekmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX pacienti majú byť sledovaní s ohľadom  na  vývoj  neutralizujúcich  protilátok  (inhibítorov),  ktoré  majú  byť  kvantifikované  v
jednotkách Bethesda (BU) pomocou vhodného biologického testovania.

V literatúre sa vyskytujú správy o súvislosti medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. U pacientov s alergickými reakciami je teda nutné zistiť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie s následnou stimuláciou faktora IX.

Z dôvodu rizika alergických reakcií pri užívaní produktov obsahujúcich faktor IX by sa počiatočné podávanie faktora IX, podľa úsudku ošetrujúceho lekára, malo vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby v prípade alergickej reakcie mohla byť poskytnutá náležitá zdravotná starostlivosť.

Tromboembolizmus
Vzhľadom na potenciálne riziko trombotických komplikácií sa musí poskytnúť klinický dohľad nad včasnými prejavmi trombózy a konzumpčnej koagulopatie spolu s vhodným biologickým testovaním
pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom alebo pacientom s rizikom trombotických príhod alebo DIC. V prípade každej z týchto situácií je potrebné
zvážiť pomer prínosu z liečby IDELVIONOM a možného rizika týchto komplikácií.

Kardiovaskulárnepríhody
U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba s faktorom IX
toto riziko zvýšiť.

Komplikáciesúvisiacesozavedenýmkatétrom
Ak je nutné použiť zariadenie na prístup do centrálnej žily (CVAD), je nutné zvážiť všetky s tým súvisiace riziká vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy na mieste zavedenia katétru.

Pediatrická populácia
Uvedené opatrenia a upozornenia sa vzťahujú na dospelých a deti.

Staršípacienti
Klinické skúšania IDELVIONU nezahŕňajú pacientov starších ako 65 rokov. Nie je známe, či na liek reagujú odlišne od mladších pacientov.

Indukciaimunitnejtolerancie
Bezpečnosť a účinnosť použitia IDELVIONU pri indukcii imunitnej tolerancie nebola stanovená.

Obsahsodíka
Tento liek obsahuje maximálne 25,8 mg (1,13 mmol) sodíka na dávku (telesná hmotnosť 70 kg), ak je aplikovaná maximálna dávka (15 ml = 6000 IU). To zodpovedá 1,29% WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie liekov obsahujúcich ľudský koagulačný faktor IX s inými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom IX sa neuskutočnili žiadne štúdie týkajúce sa zvieracej reprodukcie. Vzhľadom na neobvyklosť výskytu hemofílie B u žien nie sú k dispozícii žiadne poznatky o používaní faktoru IX počas gravidity a laktácie.

Faktor IX sa má preto počas gravidity a laktácie používať, len ak je to absolútne nevyhnutné. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch faktoru IX na plodnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

IDELVION nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste infúzie, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, hypotenziu,
letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravenčenie, vracanie, sipot) boli
pozorované len výnimočne a v niektorých prípadoch môžu viesť až k vážnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli až k vážnej anafylaxii a vyskytli sa krátko po vytvorení
inhibítorov faktora IX (pozri tiež 4.4). Nefrotický syndróm bol hlásený pri pokusoch o navodenie
imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a so sklonom k alergickým reakciám.

Výnimočne bol pri použití produktov obsahujúcich faktor IX získaný z CHO buniek pozorovaný vývoj protilátok voči škrečiemu proteínu.

U pacientov s hemofíliou B sa môžu vytvárať neutralizujúce protilátky (inhibítory) faktora IX. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, stav sa prejaví nedostatočnou klinickou odpoveďou. V takom prípade sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum hemofílie. Tvorba inhibítorov bola hlásená v prebiehajúcej klinickej štúdii s predtým neliečenými pacientmi. Tvorba inhibítorov bola pozorovaná u predtým liečených pacientov v postmarketingových štúdiách s IDELVIONom.
Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní produktov obsahujúcich faktor IX s vyšším rizikom u prípravkov s nižšou čistotou. Použitie produktov obsahujúcich faktor IX s nižšou
čistotou je spojené s rizikom infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej

trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vyššou čistotou je zriedkavo spojené s takými nežiaducimi účinkami.

T abuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Päť otvorených klinických štúdií zahŕňalo 114 subjektov, ktoré boli vystavené lieku IDELVION aspoň raz, zaznamenali 14 nežiaducich účinkov u 8 subjektov.
Nižšie uvedená tabuľka je v súlade s MedDRA klasifikáciou orgánových systémov (SOC a podľa uprednostňovaného názvu).

Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/
10 000), neznáme (nemožno vyhodnotiť na základe dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky prezentované v poradí klesajúcej závažnosti.

MedDRA štandardný systém orgánových tried	Nežiaduce účinky	Frekvencia na pacienta
Poruchy krvy a lymfatického systému	FIX inhibícia / Tvorba inhibítorov	Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcia v mieste injekcie	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Časté
	Závrat	Časté
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka	Menej časté
	Ekzém	Menej časté

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
U jedného predtým neliečeného pacienta (PUP) z prebiehajúceho klinického skúšania sa vytvoril inhibítor proti faktoru IX s vysokým titrom. Nie je k dispozícii dostatok údajov o výskyte inhibítora u PUP.

Pediatrickápopulácia
Frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií sa u detí očakáva byť rovnaká ako u dospelých.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené príznaky predávkovania IDELVIONOM.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká: koagulačné faktory, koagulačný faktor IX. Kód ATC: B02BD04

Mechanizmusúčinku

IDELVION (INN: albutrepenonakog alfa) je rekombinantný koagulačný faktor IX. Predĺženie polčasu IDELVIONU a zvýšená systémová expozícia sú dosiahnuté fúziou s rekombinantným albumínom. Albumín je prírodný, inertný prenášací proteín v plazme s polčasom približne 20 dní. Genetická fúzia rekombinantného koagulačného faktora IX s albumínom predlžuje polčas faktora IX (pozri časť 5.2). IDELVION zostáva neporušený v obehu, pokiaľ nedôjde k aktivácii faktora IX, načo sa štiepi albumín a uvoľní sa aktivovaný faktor IX (FIXa), keď je to potrebné pre koaguláciu.

Farmakodynamickéúčinky
Hemofília B je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážanlivosti krvi spôsobená zníženou hladinou faktora IX, ktorá má za následok silné krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, a to buď spontánne alebo v dôsledku náhodného poranenia alebo operačného zákroku. Substitučnou terapiou sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia a tým sa umožní dočasná korekcia nedostatku faktora a úprava sklonov ku krvácaniu.

Faktor IX je aktivovaný komplexom faktor VII/tkanivový faktor vonkajšou cestou, ako aj faktorom XIa vnútornou koagulačnou cestou. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. To vedie k premene protrombínu na trombín. Trombín následne premieňa
fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť zrazenina. Aktivita faktora IX chýba alebo je značne znížená u
pacientov s hemofíliou B a môže byť potrebná substitučná liečba.

Všeobecnéinformácieoklinickej účinnosti abezpečnosti
Štúdia fázy 1/2 hodnotila účinnosť liečby a prevencie krvácavých príhod pre rIX-FP u 17 subjektov
(vo veku 13 - 46 rokov), 13 subjektov v profylaktickej skupine dostávalo týždennú profylaxiu s
IDELVIONOM po dobu asi 11 mesiacov a 4 subjekty v skupine použitia lieku podľa potreby dostávali IDELVION po výskyte krvácavých príhod. Všetkých 85 krvácavých príhod bolo úspešne liečených 1 alebo 2 dávkami IDELVIONU.

Účinnosť IDELVIONU bola hodnotená v otvorenej nekontrolovanej časti štúdie fázy 2/3, v ktorej dostávalo celkovo 63 predtým liečených pacientov (PLP) mužského pohlavia vo veku od 12 do 61 rokov IDELVION raz za 7, 10 a/alebo 14 dní v rámci profylaxie a/alebo podľa potreby v rámci liečby krvácavých príhod. Všetky subjekty mali ťažkú (hladina FIX <1%) alebo stredne ťažkú (hladina FIX ≤ 2%) hemofíliu B. Štyridsať PLP dostávalo IDELVION v rámci profylaxie.

Pacienti, ktorí dostávali profylaktickú liečbu, začínali s 35-50 IU/kg raz za týždeň. Podskupiny pacientov s individuálnym nastavením prešli na predĺžené intervaly liečby (každých 10 alebo 14 dní) s odporúčanou dávkou 75 IU/kg. 21 PLP zostalo na predĺženom intervale každých 14 dní profylaxie po celú dobu liečby 98 až 575 (medián 386) dní. Z týchto subjektov, sa vyskytlo aspoň jedno krvácanie počas 14 dňovej profylaxie u 8 (38%), zatiaľ čo ostatní nemali krvácavou príhodu pri profylaxii raz za týždeň. Priemerná celková ročná miera krvácania (ABR) na 7. deň profylaxie s IDELVIONOM bola 0,0 (rozmedzie 0-6) pre všetky krvácania a pri 14 dňovej profylaxii bola 1,08 (rozmedzie 0 - 9,1).
V otvorenej predĺženej štúdii trvajúcej až 5 rokov sa potvrdila dlhodobá účinnosť a bezpečnosť rutinnej profylaktickej liečby. V tejto štúdii dostalo celkom 59 PTP ≥ 12 rokov (54 dospelých a 5
dospievajúcich) IDELVION buď na profylaxiu a/alebo na liečenie epizód krvácania na základe
potreby.

Pacienti, ktorí dostávali profylaktickú liečbu, pokračovali alebo začinali s dávkou 35-50 IU/kg raz za týždeň. Podskupiny pacientov s individuálnym nastavením prešli na predĺžené intervaly liečby (každých 10, 14 alebo 21 dní) s odporúčanou dávkou 75 IU/kg (10 alebo 14 dní) alebo 100 IU/kg (21 dní). Na konci štúdie bolo 14 PTP (24%) v 7-dňovom intervale profylaxie a celkovo 11 (19%),
25 (42%) a 9 (15%) PTP zostalo na predĺženom intervale profylaxie 10, 14 a 21 dní. Počas štúdie sa 2 PTP (18%) v 21-dňovom režime vrátili späť na častejšie dávkovanie kvôli komplikáciám so zvýšeným krvácaním. Odhadovaná ročná miera krvácania (ABRs) v 7., 14. a 21. deň profylaxie s IDELVIONom pre všetky krvácania bola 1,3 (rozsah 0-8), 0,9 (rozsah 0-13) a 0,3 (rozsah 0-5) ).

V  súčasnosti  sú  dostupné  informácie  na  podporu predĺženého intervalu liečby,  u  niektorých pacientov  však  môžu  byť  spojené  so  zvýšeným  rizikom  krvácania  v  porovnaní  s  režimom dávkovania raz za týždeň.

Za zmienku stojí, ABR nie je kompatibilný medzi rôznymi koncentráty faktora a medzi rôznymi klinickými štúdiami.

ProfylaxiaakontrolakrvácaniauPLPdo 12 rokov
Účinnosť IDELVIONU bola zhodnotená v štúdii fázy 3, v ktorej  dostávalo celkovo 27 PLP mužského pohlavia vo veku od 1 do 10 rokov (stredný vek 6,0 rokov) s 12 pacientmi <6 rokov IDELVION v rámci profylaxie a kontroly krvácavých príhod. Všetkých 27 subjektov dostávalo týždennú  profylaktickú liečbu IDELVIONOM po priemernú dobu štúdie 13,1 mesiacov (9, 18 mesiacov).

Zo 106 krvácavých príhod bola väčšina (94; 88,7 %) liečená jednou injekciou, 103; 97,2 % bolo liečených 1-2 injekciami. Hemostatická účinnosť pri riešení krvácania bola hodnotená ako výborná alebo dobrá u 96% všetkých liečených krvácavých príhod.

V otvorenej predĺženej štúdii trvajúcej až 5 rokov sa potvrdila dlhodobá účinnosť a bezpečnosť rutinnej profylaktickej liečby. V štúdii dostalo celkovo 24 PTP <12 rokov IDELVION buď na profylaxiu a/alebo na liečenie epizód krvácania na základe potreby.
Pacienti,  ktorí  dostali  profylaktickú  liečbu,  pokračovali  dávkou  35-50  IU/kg  raz  za  týždeň. Podskupiny pacientov s individuálnym nastavením prešli na predĺžené intervaly liečby (každých 10
alebo 14 dní) s odporúčanou dávkou 75 IU/kg. Na konci štúdie bolo 17 PTP (71%) v 7-dňovom intervale profylaxie a celkovo 3 (12%) a 4 (17%) PTP zostalo v predĺženom intervale profylaxie 10
a 14 dní. Počas štúdie sa 4 PTP (50%) v 14-dňovom režime vrátili späť na častejšie dávkovanie kvôli komplikáciám so zvýšeným krvácaním. Odhadovaná stredná ročná miera krvácania (ABR)
pre 7- a 14-dňovú profylaxiu s IDELVIONom pre všetky krvácania bola 2,0 (rozmedzie 0-14) a 5,6 (rozmedzie 0-8).

Perioperačnériadenie:
Bezpečnosť a účinnosť v perioperačnom prostredí bola zhodnotená v dvoch hlavných klinických štúdiách  fázy  3  a  dlhodobej  predĺženej  štúdii.  „Per-protocol“  analýza  účinnosti  zahŕňa  30
chirurgických zákrokov vykonaných u 21 pacientov vo veku 5 až 58 rokov, ktorí podstúpili väčšie
či menšie chirurgické, stomatologické alebo iné chirurgické invazívne zákroky. Dávkovanie bolo individualizované na základe PK subjektu a klinickej odpovede na liečbu. Jedna predoperačná
bolusová  injekcia  v  rozmedzí  od  14  do  163  IU/kg  sa  použila  v  96,7%  (n  =  29)  operácií.
Hemostatická účinnosť bola hodnotená ako vynikajúca alebo dobrá vo všetkých hodnotených zákrokoch. Počas 14-dňového pooperačného obdobia dostávali pacienti 0 až 11 infúzií a celkové dávky v rozsahu 0 až 444 IU/kg.

Pediatrickápopulácia
Európska lieková agentúra udelila odklad povinnosti predložiť výsledky štúdií s IDELVIONOM u predtým neliečených pacientov v liečbe a profylaxii krvácania pri hemofílii B (pozri časť 4.2 informácie o použití u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populáciadospelých
Farmakokinetika (PK) IDELVIONU bola hodnotená po intravenóznej injekcii jednej dávky 25, 50 a
75 IU/kg. PK parametre po jednej injekcii 50 IU/kg IDELVIONU (pozri tabuľku nižšie) boli založené na plazmatickej aktivite faktora IX meranej jednostupňovým testom zrážania. Priemerná aktivita faktora IX na 7. deň a 14. deň bola 13,76 % a 6,10 %, v danom poradí, po jednej dávke 50 IU/kg IDELVIONU. Opakované PK hodnotenie po dobu až 30 týždňov preukázalo stabilný farmakokinetický profil a prírastková obnova bola konzistentná v čase.

V cielených klinických skúšaniach pre dosiahnutie kontroly krvácania pri profylaxii boli pozorované priemerné hladiny 5-10%. PK simulácie naznačuje, že čas na dosiahnutie 5 % plazmatickej aktivity FIX po jednej injekcii 50 IU/kg IDELVIONU bol určený ako 12,5 dňa pre dospelých.

Farmakokinetické parametre u pacientov s ťažkou hemofíliou (medián (min, max)) po jednej injekcii IDELVIONU u dospelých

PK parametre	50 IU/kg (N=22)
IRa (IU/dl)/(IU/kg)	1,18 (0,86, 1,86)
Cma a x (IU/dl)	62,7 (40,5, 87,0)
AUC0-inf (h*IU/dl)	6638 (2810, 9921)
Eliminácia t1/2 (h)	95,3 (51,5, 135,7)
CL (ml/h/kg)	0,875 (0,748, 1,294)

a = korigované na referenčnú úroveň
IR (incremental recovery) = prírastková recovery; AUC = oblasť pod časovou krivkou aktivity faktora IX; CL = klírens upravený podľa telesnej hmotnosti; Eliminácia t1/2 = polčas eliminácie

Pediatrická populácia
Farmakokinetické (PK) parametre IDELVIONU boli hodnotené u adolescentov (vo veku od 12 do 18 rokov) a detí (vo veku od 1 do 12 rokov) po intravenóznej injekcii jednej dávky 50 IU/kg. PK parametre (uvedené nižšie) boli hodnotené na základe profilu plazmatickej aktivity faktora IX v čase meranej jednostupňovým testom zrážania.

Porovnanie farmakokinetických parametrov IDELVIONU na základe vekovej kategórie
(medián (min, max)) po jednej dávke 50 IU/kg IDELVIONU

PK parametre	starší ako 1 a mladší ako 6 rokov (N=12)	starší ako 6 a mladší ako 12 rokov (N=15)	starší ako 12 a mladší ako 18 rokov (N=5)
IRa (IU/dl)/(IU/kg)	0,968 (0,660, 1,280)	1,07 (0,70, 1,47)	1,11 (0,84, 1,61)
Cma a x (IU/dl)	48,2 (33,0, 64,0)	50,5 (34,9, 73,6)	55,3 (40,5, 80,3)
AUC0-inf (h*IU/dl)	' 4301 (2900, 8263)	4718 (3212, 7720)	4804 (2810, 9595)
Eliminácia t1/2 (h)	86,2 (72,6, 105,8)	89,3 (62,1, 123,0)	88,8 (51,5, 130,0)
CL (ml/h/kg)	1,16 (0,61, 1,72)	1,06 (0,65, 1,56)	1,04 (0,52, 1,67)

a = korigované na referenčnú úroveň
IR (incremental recovery) = prírastková recovery; AUC = oblasť pod časovou krivkou aktivity faktora IX; CL = klírens upravený podľa telesnej hmotnosti; Eliminácia t1/2 = polčas eliminácie

V cielených klinických skúšaniach pre dosiahnutie kontroly krvácania pri profylaxii boli pozorované priemerné hladiny 5-10 %. PK simulácie naznačuje, že čas na dosiahnutie 5 % plazmatickej aktivity FIX po jednej injekcii 50 IU/kg a 75 IU/kg IDELVIONU bol určený 7 dní pre 6-˂12 rokov a 11 dní pre 12-<18 rokov veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie nenaznačujú žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, trombogenicity a lokálnej tolerancie človeka.

Štúdie karcinogenity a reprodukčnej toxikológie neboli vykonané.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
Dihydrát citrátu trisodného, polysorbát 80, manitol, sacharóza, HCL (na úpravu pH).

Rozpúšťadlo: Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, riedidlami ani rozpúšťadlami, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.1.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 8 hodín pri teplote 2-25 °C. Z mikrobiologického hľadiska liek treba podať okamžite. Ak nie je podaný okamžite, čas použiteľnosti a podmienky uchovávania sú na zodpovednosti užívateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred
svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

IDELVION 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok (250 IU) v 6 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).
2,5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).

IDELVION 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok (500 IU) v 6 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).
2,5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).

IDELVION 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok (1000 IU) v 6 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).
2,5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).

IDELVION 2000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Prášok (2000 IU) v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom (hliník).
5 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (guma), diskom (plast) a uzáverom
(hliník).

Injekčné liekovky s práškom sú dostupné s alebo bez označenia RFID (rádiofrekvenčnej identifikácie).
Použitie automatickej infúznej pumpy riadenou RFID vyžaduje liekovky s práškom označené
RFID. Na účely identifikácie je označenie RFID zahrnuté na obaloch obsahujúcich injekčné liekovky s práškom označené RFID.



Veľkosti balenia

Každé balenie obsahuje:

IDELVION250 IUprášokarozpúšťadlonainjekčnýroztok:
1 injekčnú liekovku s práškom (s alebo bez označenia RFID)
1 injekčnú liekovku s 2,5 ml vody na injekciu
1 filtračnú prenosovú súpravu 20/20
Jedna  vnútorná škatuľka obsahuje:
1 jednorazovú 5 ml injekčnú striekačku
1 súpravu na podanie do žily
2 alkoholové tampóny
1 nesterilnú náplasť

IDELVION500 IUprášokarozpúšťadlonainjekčnýroztok:
1 injekčnú liekovku s práškom (s alebo bez označenia RFID)
1 injekčnú liekovku s 2,5 ml vody na injekciu
1 filtračnú prenosovú súpravu 20/20
Jedna vnútorná škatuľka obsahuje:
1 jednorazovú 5 ml injekčnú striekačku
1 súpravu na podanie do žily
2 alkoholové tampóny
1 nesterilnú náplasť

IDELVION1000 IUprášokarozpúšťadlonainjekčnýroztok:
1 injekčnú liekovku s práškom (s alebo bez označenia RFID)
1 injekčnú liekovku s 2,5 ml vody na injekciu
1 filtračnú prenosovú súpravu 20/20
Jedna vnútorná škatuľka obsahuje:
1 jednorazovú 5 ml injekčnú striekačku
1 súpravu na podanie do žily
2 alkoholové tampóny
1 nesterilnú náplasť

IDELVION2000 IUprášokarozpúšťadlonainjekčnýroztok:
1 injekčnú liekovku s práškom (s alebo bez označenia RFID)
1 injekčnú liekovku s 5 ml vody na injekciu
1 filtračnú prenosovú súpravu 20/20
Jedna vnútorná škatuľka obsahuje:
1 jednorazovú 10 ml injekčnú striekačku
1 súpravu na podanie do žily
2 alkoholové tampóny
1 nesterilnú náplasť

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecnépokyny
- Roztok by mal byť číry alebo mierne opaleskujúci, žltý až bezfarebný. Po filtrácii/natiahnutí do
injekčnej striekačky (viď nižšie) musí byť rekonštituovaný produkt pred podaním vizuálne skontrolovaný, či neobsahuje čiastočky alebo zafarbenie.
- Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.
- Rekonštitúcia a natiahnutie do striekačky sa musí vykonávať za aseptických podmienok. Rekonštitúcia

Nechajte rozpúšťadlo zohriať na izbovú teplotu (do 25 °C). Uistite sa, že vyklápacie uzávery liekovky s produktom a rozpúšťadlom boli odstránené a zátky boli ošetrené antiseptickým roztokom a nechali sa vysušiť pred otvorením balenia Mix2Vial.

1	1. Otvorte Mix2Vial vyklopením viečka. Nevyťahujte Mix2Vial injekčnú liekovku z blistra!
2	2. Postavte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom na rovný a čistý povrch a pevne ju držte. Uchopte Mix2Vial spoločne s blistrom a zatlačte hrot konca modrého adaptéru priamo dole cez zátku injekčnej liekovky s rozpúšťadlom.
3	3. Opatrne odstráňte blister zo súpravy Mix2Vial tak, že ho držíte za okraj a ťaháte zvislo hore. Presvedčte sa, že ste vytiahli iba blistrový obal a nie Mix2Vial súpravu.
4	4. Postavte injekčnú liekovku s práškom na rovný a pevný povrch. Otočte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom a pripojeným setom Mix2Vial a zatlačte hrot priehľadného konca adaptéra rovno dole cez zátku injekčnej liekovky s liekom. Rozpúšťadlo sa automaticky nasaje do injekčnej liekovky s liekom.
5	5. Uchopte jednou rukou časť setu Mix2Vial uchytenú na injekčnej liekovke s práškom. Druhou rukou uchopte časť setu uchytenú na injekčnej liekovke s rozpúšťadlom a odskrutkujte set proti smeru hodinových ručičiek opatrne na dve časti. Odstráňte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom a pripojeným modrým adaptérom Mix2Vial setu.
6	6. Jemne otáčate injekčnú liekovku s pripojeným priehľadným adaptérom kým sa liek úplne nerozpustí. Netrepte.
7	7. Nasajte vzduch do prázdnej sterilnej injekčnej striekačky. Kým je injekčná liekovka s liekom postavená dnom dole, spojte injekčnú striekačku s nástavcom Mix2Vial Luer Lock skrutkovaním v smere hodinových ručičiek a vstreknite vzduch do liekovky s liekom.

N atiahnutie a aplikácia

8	8. Otočte systém hore dnom a súčasne držte piest injekčnej striekačky stlačený. Natiahnite roztok pomaly do injekčnej striekačky vyťahovaním piestu.
9	9. Po natiahnutí roztoku do injekčnej striekačky, uchopte pevne valec injekčnej striekačky (piest smeruje stále dole) a odpojte priehľadný adaptér Mix2Vial setu od injekčnej striekačky odskrutkovaním proti smeru hodinových ručičiek.

Na injekčné podanie IDELVIONU sa používa iba dodávaná aplikačná súprava, pretože môže dôjsť k zlyhaniu liečby následkom adsorpcie ľudského koagulačného faktora IX na vnútorný povrch injekčnej striekačky.

Je potrebné dbať na to, aby sa žiadna krv nedostala do injekčnej striekačky s liekom, pretože je tu nebezpečenstvo, že by sa krv mohla zrážať v injekčnej striekačke a zrazenina fibrínu by mohla byť podaná pacientovi.

Roztok IDELVIONU sa nesmie riediť.

Rekonštituovaný roztok sa má podávať pomalou intravenóznou injekciou buď ručne alebo prostredníctvom voliteľnej automatickej infúznej pumpy riadenou RFID. Rýchlosť podania má byť určená komfortom pacienta, maximálne 5 ml/min. V prípade podania automatickou infúznou pumpou riadenou RFID je potrebné dodržať podrobné pokyny pre zaobchádzanie s pumpou.



Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

Bez označenia RFID: EU/1/16/1095/001
EU/1/16/1095/002
EU/1/16/1095/003

EU/1/16/1095/004

RFID (radiofrekvenčný identifikátor): EU/1/16/1095/005
EU/1/16/1095/006
EU/1/16/1095/007
EU/1/16/1095/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. máj 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu