HUMIRA 80 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,8 ml/80 mg (striek.skl.napl.)

80 mg injekcie v jeden deň alebo jedna 80 mg injekcia denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní),
80 mg v týždni 2 s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke.

Po úvode liečby je odporúčaná dávka 40 mg každý druhý týždeň podávaná subkutánnou injekciou.
Niektorí pacienti s neadekvátnou odpoveďou môžu mať prínos z frekvencie podávania zvýšenej na
40 mg Humiry každý týždeň. Pre udržiavaciu dávku je k dispozícii Humira 40 mg injekčný roztok
v naplnenej injekčnej striekačke a/alebo naplnenom pere.

U pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu do týždňa 12, sa má starostlivo zvážiť pokračovanie
v liečbe.

Neexistuje žiadne relevantné použitie Humiry u detí mladších ako 6 rokov pre túto indikáciu.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť Humiry u detí vo veku 4 – 17 rokov u ložiskovej psoriázy sa ešte nestanovila.
Odporúčaná dávka prípravku Humira je maximálne 40 mg na jednu dávku. K dispozícii je Humira
40 mg/0,8 ml injekčný roztoku na pediatrické použitie (ampulky), Humira 40 mg injekčný roztok
v naplnenej injekčnej striekačke a/alebo Humira 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť Humiry u detí vo veku 4 – 17 rokov sa ešte nestanovila. Nie sú dostupné žiadne údaje. Neexistuje žiadne relevantné použitie Humiry u detí mladších ako 4 roky pre túto indikáciu.

Uveitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť Humiry u detí vo veku 2 – 17 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Humira sa podáva subkutánnou injekciou. Úplný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii
pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívna tuberkulóza alebo iné závažné infekcie, ako je sepsa a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). Stredne ťažké až ťažké srdcové zlyhanie (trieda III/IV podľa NYHA) (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov je potrebné presne zaznamenať názov a číslo
šarže podávaného lieku.

Infekcie

Pacienti používajúci antagonisty TNF sú náchylnejší na vznik závažných infekcií. Porucha funkcie
pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Pacienti musia byť preto dôkladne sledovaní z hľadiska
výskytu infekcií vrátane tuberkulózy, a to pred, počas a po ukončení liečby Humirou. Vzhľadom na to,
že vylučovanie adalimumabu môže trvať až štyri mesiace, sledovanie má pokračovať počas celého
tohto obdobia.

Liečba Humirou sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami, vrátane chronických alebo lokalizovaných infekcií, až kým nie sú tieto infekcie zvládnuté. U pacientov, ktorí boli exponovaní tuberkulóze a u pacientov, ktorí cestovali do oblastí s vysokým rizikom tuberkulózy alebo endemických mykóz, ako sú histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza je potrebné pred začiatkom liečby zvážiť riziko a benefit liečby Humirou (pozri Iné oportúnne infekcie).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Humirou objaví nová infekcia, majú byť dôkladne sledovaní
a podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Ak sa u pacienta rozvinie nová závažná infekcia alebo
sepsa, má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba a podávanie Humiry sa má prerušiť dovtedy, kým sa infekcia nezvládne. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia Humiry u pacientov s anamnézou rekurentnej infekcie alebo za podmienok, ktoré predisponujú k vzniku infekcie, vrátane použitia súčasnej imunosupresívnej liečby.

Ťažké infekcie

Ťažké infekcie, vrátane sepsy, spôsobené bakteriálnymi, mykobakteriálnymi, invazívnymi mykotickými, parazitárnymi, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi infekciami ako sú listerióza, legionelóza a pneumocystóza boli hlásené u pacientov používajúcich Humiru.

Ďalšie ťažké infekcie zaznamenané v klinických skúšaniach zahŕňajú zápal pľúc, pyelonefritídu, septickú artritídu a septikémiu. V súvislosti s infekciami boli hlásené prípady hospitalizácie alebo úmrtia.

Tuberkulóza

Tuberkulóza, vrátane reaktivácie a nového nástupu tuberkulózy bola hlásená u pacientov, liečených
Humirou. Hlásenia zahŕňali prípady pľúcnej a mimopľúcnej (t.j. diseminovanej) tuberkulózy.

Pred začatím liečby Humirou musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu aj neaktívnu (“latentnú“) tuberkulóznu infekciu. Toto vyšetrenie má obsahovať podrobné lekárske posúdenie anamnézy pacienta, zamerané na výskyt tuberkulózy alebo na možný predchádzajúci kontakt s osobami
s aktívnou tuberkulózou a na predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť príslušné skríningové vyšetrenia (t.j. kožný tuberkulínový test a röntgen hrudníka (môžu sa použiť lokálne odporúčania). Odporúča sa, aby sa do informačnej kartičky pacienta zaznamenalo vykonanie týchto testov a ich výsledky. Predpisujúcim lekárom je potrebné pripomenúť riziko falošne negatívnych výsledkov kožného tuberkulínového testu, zvlášť u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

Liečba Humirou sa nesmie začať u pacientov s diagnostikovanou aktívnou tuberkulózou (pozri časť
4.3).
Vo všetkých nižšie opísaných situáciách sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby. Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, má sa konzultovať s lekárom so skúsenosťami v liečbe
tuberkulózy.

V prípade diagnózy latentnej tuberkulózy sa musí ešte pred začatím liečby Humirou začať vhodná
antituberkulózna preventívna liečba v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Použite antituberkulóznej liečby pred začatím podávania Humiry sa má zvážiť aj u pacientov, ktorí majú viaceré alebo významné rizikové faktory pre tuberkulózu a majú negatívny test na tuberkulózu, a u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné overiť adekvátny priebeh liečby.

Napriek preventívnej antituberkulóznej liečbe sa u pacientov, liečených Humirou, vyskytli prípady reaktivácie tuberkulózy. U niektorých pacientov, ktorí boli úspešne liečení na aktívnu tuberkulózu, sa počas liečby Humirou znova rozvinula tuberkulóza.

Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby vyhľadali lekára, ak sa počas liečby Humirou alebo po jej ukončení objavia prejavy/príznaky, ktoré poukazujú na tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka, ochabnutosť).

Iné oportúnne infekcie

U pacientov používajúcich Humiru sa pozoroval výskyt oportúnnych infekcií, vrátane invazívnych mykotických infekcií. Tieto infekcie neboli presne identifikované u pacientov používajúcich antagonisty TNF, čo malo za následok oneskorenie vhodnej liečby, niekedy až s fatálnym dôsledkom.

U pacientov, u ktorých sa rozvinú prejavy a príznaky ako horúčka, nevoľnosť, chudnutie, potenie, kašeľ, dýchavičnosť a/alebo pľúcne infiltráty alebo iné závažné systémové ochorenia so súčasným šokom alebo bez neho, sa má myslieť na invazívnu mykotickú infekciu a podávanie Humiry sa má okamžite prerušiť. Diagnostika a podávanie empirickej antimykotickej liečby týmto pacientom sa má konzultovať s lekárom, špecializujúcim sa na starostlivosť o pacientov s invazívnymi mykotickými infekciami.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, používajúcich antagonisty TNF, vrátane Humiry, ktorí sú chronickí nosiči vírusu
hepatitídy B (HBV; t.j. majú pozitívny povrchový antigén), sa vyskytla reaktivácia hepatitídy B.
Niektoré prípady sa skončili smrteľne. Pred začiatkom liečby Humirou by pacienti mali byť vyšetrení na prítomnosť infekcie HBV. U pacientov s pozitívnym testom na hepatitídu B sa odporúča konzultácia s odborníkom na liečbu hepatitídy B.

U nosičov HBV, u ktorých je potrebná liečba Humirou, sa majú podrobne sledovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. K dispozícii nie sú dostatočné údaje od pacientov, ktorí sú nosičmi HBV, liečených antivirotikami spolu
s antagonistami TNF na zabránenie reaktivácie HBV. U pacientov s reaktiváciou HBV sa má ukončiť
podávanie Humiry a má sa začať účinná antivírusová liečba s primeranou podpornou liečbou

Neurologické príhody

Podávanie antagonistov TNF, vrátane Humiry, bolo v zriedkavých prípadoch spojené s novým
objavením sa alebo exacerbáciou klinických príznakov a/alebo rádiografickým nálezom
demyelinizačného ochorenia centrálneho nervového systému, vrátane sklerózy multiplex a optickej neuritídy a periférneho demyelinizačného ochorenia, vrátane Guillain-Barrého syndrómu. Predpisujúci lekári majú opatrne postupovať pri zvažovaní použitia Humiry u pacientov s už existujúcimi alebo novovzniknutými demyelinizačnými poruchami centrálneho alebo periférneho nervového systému. Ak sa vyskytne niektorá z uvedených porúch, má sa uvažovať o ukončení liečby Humirou. Existuje známe spojenie medzi intermediárnou uveitídou a centrálnymi demyelinizačnými poruchami. U pacientov
s neinfekčnou intermediárnou uveitídou sa má pred začatím liečby Humirou a pravidelne počas nej vykonávať neurologické vyšetrenie na posúdenie existujúcich alebo rozvíjajúcich sa centrálnych
demyelinizačných porúch.

Alergické reakcie

Závažné alergické reakcie v súvislosti s Humirou boli počas klinických štúdií zriedkavé. V klinických
štúdiách s Humirou sa menej často vyskytli nezávažné alergické reakcie. Boli prijaté hlásenia o závažných alergických reakciách vrátane anafylaxie po podaní Humiry. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, treba okamžite prerušiť liečbu Humirou a začať príslušnú liečbu.

I m unosupresia

V štúdii u 64 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení Humirou, nebolo dokázané
potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, zníženie hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte
efektorových T-, B, -NK buniek, monocytov/makrofágov a neutrofilov.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických skúšaní s antagonistami TNF bolo medzi pacientmi
používajúcimi antagonisty TNF pozorovaných viac prípadov malignít, vrátane lymfómov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Napriek tomu bol tento výskyt zriedkavý. V postmarketingových skúšaniach
boli hlásené prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. Existuje zvýšené riziko
vzniku lymfómu a leukémie u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhodobým, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, ktoré komplikuje odhad rizika. Podľa súčasných poznatkov nemôže byť
eventuálne riziko vzniku lymfómov, leukémií a iných malignít u pacientov liečených antagonistami
TNF vylúčené.

Malignity, vrátane fatálnych, boli hlásené v skupine detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do
22 rokov) liečených v rámci postmarketingového skúšania antagonistami TNF (začiatok liečby vo veku ≤ 18 rokov), vrátane adalimumabu. Približne v polovici prípadov sa jednalo o lymfómy. Ďalšie prípady zahŕňali rôzne iné malignity, vrátane zriedkavých malignít, zvyčajne spojených
s imunosupresiou. Nie je možné vylúčiť riziko vzniku malignít u detí a dospievajúcich liečených
antagonistami TNF.

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi zaznamenané zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu. Tento zriedkavý typ T-lymfómu  má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Niektoré z týchto hepatosplenických T-lymfómov sa pri liečbe Humirou vyskytli
u mladých dospelých pacientov liečených pri zápalovom ochorení čreva súčasne azatioprinom alebo merkaptopurínom. Je potrebné starostlivo zvážiť možné riziko kombinovanej liečby azatioprinom alebo 6-merkaptopurínom a Humirou. Riziko vzniku hepatosplenického T-lymfómu u pacientov liečených Humirou nie je možné vylúčiť (pozri časť 4.8).

Neboli vykonané žiadne štúdie, zahŕňajúce pacientov s malignitou v anamnéze alebo pacientov,
u ktorých sa pokračovalo liečbou s Humirou po rozvinutí malignity. Preto sa má pri zvažovaní liečby
Humirou u týchto pacientov postupovať s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Všetci pacienti, a najmä pacienti s anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby alebo pacienti so psoriázou s liečbou PUVA v anamnéze, sa majú vyšetriť na prítomnosť nemelanómovej kožnej rakoviny pred a počas liečby Humirou. U pacientov liečených antagonistami TNF, vrátane adalimumabu, bol hlásený aj melanóm a karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.8).

Vo výskumnom klinickom skúšaní hodnotiacom používanie iného antagonistu TNF, infliximabu, sa hlásilo u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) viac malignít, predovšetkým v pľúcach alebo hlave a hrdle, u pacientov liečených infliximabom
v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. U všetkých pacientov sa v anamnéze uvádzalo silné
fajčenie. Preto je potrebná obozretnosť pri používaní akéhokoľvek antagonistu TNF u pacientov s CHOCHP, ako aj u pacientov so zvýšeným rizikom malignity kvôli silnému fajčeniu.

Podľa súčasných údajov nie je známe, či liečba adalimumabom ovplyvňuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu. Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou, u ktorých existuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu (napr. pacienti s dlhotrvajúcou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou), u ktorých sa v minulosti vyskytla dysplázia alebo kolorektálny karcinóm, by mali byť vyšetrení na možný rozvoj dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu ešte pred začatím liečby a ďalej v pravidelných intervaloch v jej priebehu. Toto vyšetrenie má, v súlade s miestnymi požiadavkami, zahŕňať kolonoskopiu a biopsiu.

H ematologické reakcie

S antagonistami TNF sa zriedkavo hlásila pancytopénia vrátane aplastickej anémie. Pri podávaní
Humiry boli hlásené nežiaduce účinky hematologického systému vrátane liečebne signifikantnej cytopénie (napr. trombocytopénia, leukopénia). Všetci pacienti používajúci Humiru musia byť upozornení na nutnosť ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú prejavy a príznaky naznačujúce krvnú dyskráziu (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). U pacientov
s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami sa má zvážiť ukončenie liečby
Humirou.

Očkovanie

Podobné protilátkové odpovede po očkovaní štandardnou 23-zložkovou pneumokokovou vakcínou
a trojzložkovou chrípkovou vakcínou sa pozorovali v štúdii u 226 dospelých jedincov s reumatoidnou
artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom alebo placebom. Nie sú dostupné žiadne údaje
o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov, liečených Humirou.

Odporúča sa, aby sa, pokiaľ sa dá, aktualizovali všetky imunizácie pediatrických pacientov v súlade so súčasnými smernicami pre imunizáciu ešte pred začatím liečby Humirou.

Pacientov, používajúcich Humiru, je možné súčasne očkovať, s výnimkou živých vakcín. Podávanie
živých vakcín dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu sa neodporúča počas
5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Kongestívne srdcové zlyhanie

V klinickej štúdii s ďalším antagonistom TNF sa pozorovalo zhoršenie kongestívneho srdcového
zlyhania a zvýšenie úmrtnosti na srdcové zlyhanie. U pacientov používajúcich Humiru boli hlásené tiež prípady zhoršenia kongestívneho srdcového zlyhania. U pacientov s miernym srdcovým zlyhaním (trieda I/II podľa NYHA) sa má Humira použiť s opatrnosťou. Humira je kontraindikovaná pri stredne ťažkom alebo ťažkom srdcovom zlyhaní (pozri časť 4.3). U pacientov, u ktorých sa rozvinuli nové alebo sa zhoršili príznaky kongestívneho srdcového zlyhania, sa musí liečba Humirou prerušiť.

Autoimunitné procesy

Liečba Humirou môže viesť k tvorbe autoimunitných protilátok. Účinok dlhodobej liečby na rozvoj
autoimunitných ochorení nie je známy. Ak sa u pacienta po liečbe Humirou rozvinú príznaky
naznačujúce syndróm podobný lupusu a má pozitívne protilátky proti dvojreťazcovej DNA, nemá sa
Humira ďalej podávať (pozri časť 4.8).

Súbežné podávanie biologických DMARDs alebo antagonistov TNF

V klinických štúdiách sa pri súčasnom použití anakinry a etanerceptu, antagonistu TNF, vyskytli
závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom.
Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej terapii etanerceptom
a anakinrou sa podobná toxicita môže vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF.
Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry. (Pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie adalimumabu a iných biologických DMARDs (napr. anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií. (Pozri časť 4.5).

Chirurgické zákroky

Je k dispozícii len limitované množstvo údajov o bezpečnosti pri chirurgických zákrokoch u pacientov
liečených Humirou. Ak je naplánovaný chirurgický zákrok, treba vziať do úvahy dlhý biologický
polčas adalimumabu. Pacient, ktorý používa Humiru a vyžaduje chirurgický zákrok, sa musí kvôli

infekciám dôkladne monitorovať a prípadne sa majú vykonať vhodné opatrenia. U pacientov používajúcich Humiru a podstupujúcich artroplastiku je k dispozícii minimálne množstvo údajov o bezpečnosti.

Obštrukcia tenkého čreva

Nedostatočná odpoveď pri liečbe Crohnovej choroby môže naznačovať výskyt fixovanej fibrotickej
striktúry, ktorá môže vyžadovať chirurgickú liečbu. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že Humira
nezhoršuje alebo nespôsobuje striktúry.

Starší pacienti

Frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine pacientov starších ako 65 rokov (3,7 %), ktorí boli
liečení Humirou bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (1,5 %). Niektoré z nich sa skončili fatálne. Pri liečbe starších pacientov je treba venovať osobitnú pozornosť riziku vzniku infekcií.

Pediatrická populácia

Pozri vyššie časť “Očkovanie“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Humira sa študovala u pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a psoriatickou artritídou, liečených v monoterapii a v kombinácii s metotrexátom.
Pri podávaní Humiry spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia v porovnaní s monoterapiou. Podávanie Humiry bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej
účinnosti adalimumabu (pozri časť 5.1).

Kombinácia Humiry a anakinry sa neodporúča (pozri časť 4.4 “Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“).

Kombinácia Humiry a abataceptu sa neodporúča (pozri časť 4.4 “Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženám vo fertilnom veku sa striktne odporúča používať primeranú antikoncepciu, aby sa predišlo
gravidite a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Humiry.

Gravidita

Sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Humiry.

V štúdiách vývojovej toxicity, uskutočnených na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o účinku adalimumabu na postnatálnu toxicitu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).

Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Podávanie adalimumabu počas gravidity sa neodporúča.

Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa adalimumab vylučuje do materského mlieka alebo či sa po podaní systémovo
absorbuje.

Pretože sa však ľudské imunoglobulíny vylučujú do mlieka, ženy nesmú dojčiť aspoň päť mesiacov
po poslednom podaní Humiry.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Humira môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Humiry sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Humira sa študovala u 9506 pacientov v kľúčových kontrolovaných a otvorených štúdiách počas
60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou
a artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartitídou (ankylozujúcou spondylitídou
a axiálnou spondylartitídou bez rádiologického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, pacientov so psoriázou, s hidradenitis suppurativa a uveitídou. Kľúčové kontrolované štúdie zahŕňali 6089 pacientov používajúcich Humiru a 3801 pacientov používajúcich placebo alebo účinný komparátor počas kontrolovanej fázy.

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku vedľajších účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí kľúčových štúdií bol 5,9 % u pacientov liečených Humirou a 5,4 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.

U Humiry boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. Humira, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám
a nádorovým ochoreniam.
Pri použití Humiry boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu a HSTCL).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, centrálne a periférne prípady demyelinizácie a hlásenia lupusu, lupusu podobných stavov a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Pediatrická populácia

Nežiaduce účinky u pediatrických pacientov

Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné vo frekvencii a type tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických skúšaní
a postmarketingových skúsenostiach a je zoradený podľa triedy orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 1 veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci “trieda orgánových systémov“ je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabuľka 1
Nežiaduce účinky


Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Infekcie a nákazy* Veľmi časté





Časté














Menej časté


infekcie dýchacej sústavy (vrátane infekcií dolných a horných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídy
a pneumónie spôsobenej vírusom herpesu)

systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózy a chrípky), črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy), infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fasciitídy a herpes zoster), infekcie ucha, infekcie ústnej dutiny (vrátane herpes simplex, orálneho herpesu a infekcií zubov), infekcie reprodukčného systému (vrátane vulvovaginálnej mykotickej infekcie), infekcie močovej sústavy (vrátane pyelonefritídy), hubové infekcie, infekcie kĺbov

neurologické infekcie (vrátane vírusovej meningitídy), oportúnne infekcie a tuberkulóza (vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy
a systémovej infekcie Mycobacterium avium), bakteriálne infekcie, infekcie oka, divertikulitída1

Benígne a malígne nádory,
vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)*

Časté





Menej časté




Zriedkavé

Neznáme

karcinóm kože okrem melanómu (vrátane
bazocelulárneho karcinómu
a skvamocelulárneho karcinómu), benígne novotvary

lymfóm**, solídne orgánové tumory (vrátane karcinómu prsníka, pľúc a štítnej žľazy), melanóm**

leukémia1

hepatosplenický T-bunkový lymfóm1, karcinóm z Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy krvi a lymfatického systému*


Veľmi časté



Časté

Menej časté

Zriedkavé


leukopénia (vrátane neutropénie a agranulocytózy), anémia
leukocytóza, trombocytopénia idiopatická trombocytopenická purpura pancytopénia

Poruchy imunitného systému* Časté



Menej časté

Zriedkavé

hypersenzitivita, alergie (vrátane sezónnej
alergie)
sarkoidóza1, vaskulitída anafylaxia1

Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté

Časté

zvýšenie hladiny lipidov

hypokaliémia, hyperurikémia, abnormálne hladiny nátria v krvi, hypokalciémia, hyperglykémia, hypofosfatémia, dehydratácia

Psychické poruchy Časté poruchy nálady (vrátane depresie), úzkosť,
nespavosť

Poruchy nervového systému* Veľmi časté

Časté



Menej časté

Zriedkavé

bolesť hlavy

parestézie (vrátane hypestézie), migréna,
kompresia nervového koreňa
cerebrovaskulárna príhoda1, tremor, neuropatia sclerosis multiplex, demyelinizačné ochorenie
(napr. optická neuritída, Guillain-Barrého syndróm)1

Poruchy oka Časté



Menej časté

poruchy videnia, zápal spojiviek, blefaritída,
opuch oka

dvojité videnie

Poruchy ucha a labyrintu Časté

Menej časté

závraty

strata sluchu, tinitus

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti*

Časté

Menej časté



Zriedkavé

tachykardia

infarkt myokardu1, arytmia, kongestívne srdcové zlyhanie

zastavenie srdca

Poruchy ciev Časté

Menej časté

hypertenzia, návaly horúčavy, hematóm

aneuryzma aorty, vaskulárna arteriálna oklúzia,

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

tromboflebitída

Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína*

Časté

Menej časté




Zriedkavé

astma, dyspnoe, kašeľ

pľúcna embólia1, intersticiálna pľúcna choroba, chronická obštrukčná choroba pľúc, pneumonitída, pleurálny výpotok1

pľúcna fibróza1

Poruchy gastrointestinálneho
traktu

Veľmi časté

Časté




Menej časté

Zriedkavé

bolesť brucha, nauzea a vracanie

gastrointestinálna hemorágia, dyspepsia, gastroezofageálna refluxná choroba, Sjögrenov syndróm
pankreatitída, dysfágia, opuch tváre intestinálna perforácia1

Poruchy pečene a žlčových
ciest*

Veľmi časté

Menej časté



Zriedkavé



Neznáme

zvýšenie hladín pečeňových enzýmov

zápal žlčníka a žlčové kamene, steatóza pečene,
zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi,

hepatitída, reaktivácia hepatitídy B1, autoimunitná hepatitída1

zlyhanie pečene1

Poruchy kože a podkožného
tkaniva

Veľmi časté

Časté






Menej časté

Zriedkavé



Neznáme

exantém (vrátane exfoliatívneho exantému)

zhoršenie alebo novovzplanutie psoriázy (vrátane palmoplantárnej pustulárnej psoriázy)1, žihľavka, tvorba modrín (vrátane purpury), dermatitída (vrátane ekzému), onychoklázia, hyperhidróza, alopécia1, svrbenie1

nočné potenie, jazvy

multiformný erytém1, Stevensov-Johnsonov syndróm1, angioedém1, kutánna vaskulitída1

zhoršenie príznakov dermatomyozitídy1

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

Časté



Menej časté

Zriedkavé

bolesť kostrových svalov

svalové spazmy (vrátane zvýšenej hladiny kreatínfosfokinázy v krvi)
rabdomyolýza, systémový lupus erythematosus syndróm podobný lupusu1

Poruchy obličiek a močových Časté poškodenie obličiek, hematúria

T rieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok

ciest
Menej časté noktúria

Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov

Menej časté erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania*

Veľmi časté



Časté

Menej časté

reakcia v mieste vpichu (vrátane erytému
v mieste vpichu)

bolesť na hrudníku, opuch, horúčka1

zápal

Laboratórne a funkčné
vyšetrenia*

Časté poruchy koagulácie a krvácania (vrátane
predĺženia aktivovaného parciálného tromboplastínového času), pozitívny test na
autoprotilátky (vrátane protilátok proti
dvojvláknovej DNA), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi

Úrazy, otravy a komplikácie
liečebného postupu

Časté zhoršené hojenie

* ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8
** vrátane otvorených rozšírených klinických skúšaní
1 vrátane údajov zo spontánneho hlásenia

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostný profil u pacientov s HS liečených Humirou jedenkrát za týždeň bol v súlade so známym
bezpečnostným profilom Humiry.

Uveitída

Bezpečnostný profil u pacientov s uveitídou liečených Humirou každý druhý týždeň bol v súlade so
známym bezpečnostným profilom Humiry.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách u dospelých a u detí sa u 12,9 % pacientov liečených Humirou
objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch)
v porovnaní so 7,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo účinná kontrola. Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Infekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách sa u dospelých a u detí liečených Humirou vyskytla infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacienta za rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola vo frekvencii 1,46 prípadu na pacienta za rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitída. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe Humirou.

Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadov na pacienta za rok u pacientov liečených Humirou
a 0,03 prípadu na pacienta za rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s Humirou u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a extrapulmonálnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo extrapulmonárna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla
v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže odrážať opätovné vzplanutie latentného
ochorenia.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V štúdii s Humirou v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientorokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 498,1 pacientorokov v štúdiách
s Humirou u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V klinickom skúšaní Humiry
u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov pri expozícii 80,0 pacientorokov žiadne malignity.

Počas kontrolovaných častí kľúčových skúšaní Humiry trvajúcich minimálne 12 týždňov u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a uveitídou sa malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, zistili s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,8 (4,4;
10,5) na 1000 pacientorokov medzi 5291 pacientmi liečenými Humirou v porovnaní so 6,3 (3,4; 11,8)
na 1000 pacientorokov medzi 3444 kontrolnými pacientmi (stredná dĺžka trvania liečby Humirou bola
4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,8 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti)
nemelanómového druhu rakoviny kože bola 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi
liečenými Humirou a 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.
Z karcinómov kože sa skvamózne bunkové karcinómy vyskytli s frekvenciou (95 % interval
spoľahlivosti) 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými Humirou a 0,6 (0,1;
4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti)
lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými Humirou a 0,6 (0,1;
4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.

Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto skúšaní a prebiehajúce a ukončené otvorené rozšírené
štúdie so strednou dobou trvania približne 3,3 roka zahŕňajúce 6427 pacientov a viac ako
26 439 pacientorokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový druh rakoviny kože, je približne 8,5 na 1000 pacientorokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej
rakoviny kože je približne 9,6 na 1000 pacientorokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne
1,3 na 1000 pacientorokov.

V postmarketingovej praxi od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, je hlásená frekvencia malignít iných ako lymfómy a nemelanómový druh rakoviny kože približne 2,7 na 1000 pacientorokov liečby. Hlásené frekvencie nemelanómového druhu rakoviny kože a lymfómov sú približne 0,2 a 0,3 na 1000 pacientorokov liečby(pozri časť 4.4).

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch
v štúdiách I - V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleových protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby

u 11,9 % pacientov liečených Humirou a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa vyvinuli u dvoch z 3441 pacientov liečených Humirou klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý lupusu podobný syndróm. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.

Poruchy pečene a žlčových ciest

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 % pacientov liečených Humirou a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou
s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientov liečených Humirou a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola. Väčšina prípadov zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie hladiny
ALT ≥ 3 x ULN sa nevyskytlo v skúšaní fázy 3 s Humirou u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientov liečených Humirou a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V štúdii fázy 3 s Humirou u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s Humirou u pacientov s ložiskovou psoriázou
s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 14 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %
pacientov liečených Humirou a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V klinickom skúšaní fázy 3 s Humirou u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 x ULN.

V kontrolovaných klinických skúšaniach s Humirou (úvodné dávky 80 mg v týždni 0, potom 40 mg každé dva týždne od 1. týždňa) u pacientov s uveitídou, ktoré trvali až 80 týždňov s mediánom expozície 166,5 dňa u pacientov liečených Humirou a 105,0 dňa u pacientov, ktorým sa podávala kontrola, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientov liečených Humirou a 2,4 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

U všetkých indikácií v klinických štúdiách boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia
boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení na trh boli
u pacientov, liečených adalimumabom, hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej hepatitídy.

Súbežná liečba s azatioprínom/6-merkaptopurínom

V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich udalostí
súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii Humiry a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s Humirou samotnou.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách nebola pozorovaná žiadna toxicita, obmedzujúca dávku. Najvyššou hodnotenou dávkou bola opakovaná intravenózna dávka 10 mg/kg, čo je približne 15-násobok odporúčanej dávky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Mechanizmus účinku

Adalimumab sa špecificky viaže na TNF a neutralizuje biologickú funkciu TNF blokovaním jeho
interakcie s p55 and p75 receptormi TNF na povrchu bunky.

Adalimumab tiež moduluje biologické odpovede, ktoré sú navodené alebo regulované TNF, vrátane zmien hladín adhezívnych molekúl, ktoré zodpovedajú za migráciu leukocytov (ELAM-1, VCAM-1 a ICAM-1 pri IC50 10,1 – 0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa po liečbe Humirou pozoroval rýchly pokles hladín
reaktantov akútnej fázy zápalu (C-reaktívny proteín (CRP) a sedimentácia erytrocytov (FW))
a sérových cytokínov (IL-6) oproti východiskovému stavu. Po podaní Humiry sa znížili aj sérové koncentrácie matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva,
zodpovednú za deštrukciu chrupky. U pacientov liečených Humirou zvyčajne došlo k zlepšeniu hematologických príznakov chronického zápalu.

Rýchly pokles hladín CRP sa pozoroval počas liečby Humirou aj u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a hidradenitis suppurativa. U pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie počtu buniek, exprimujúcich zápalové markery v čreve, vrátane signifikantnej redukcie expresie TNFα. Endoskopické štúdie na intestinálnej mukóze preukázali dôkaz hojenia sliznice u pacientov liečených adalimumabom.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Psoriáza

Bezpečnosť a účinnosť Humiry bola študovaná v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách
u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % BSA a index plochy postihnutia a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 alebo ≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II
so psoriázou bolo predtým liečených systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť
Humiry sa študovala aj u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú
liečbu, v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).

V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1212
pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo Humiru v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí

jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg Humiry každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v týždni 33 udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli randomizovaní na
aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg Humiry každý druhý týždeň
alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby
priemerné skóre PASI 18,9 a skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment, PGA) sa pohybovalo od “stredne ťažkého” (53 % hodnotených pacientov) po “ťažké” (41 %) až “veľmi ťažké” (6 %).

V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť Humiry v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg alebo dostali úvodnú dávku Humiry 80 mg a potom 40 mg Humiry každý druhý týždeň (po 1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce Humiru a MTX po liečbe trvajúcej viac ako
16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v týždni 8 a/alebo 12 mali odpoveď
≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od “mierneho” (< 1 %) po “stredne ťažké” (48 %), “ťažké” (46 %) až “veľmi ťažké” (6 %).

Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvoreného rozšíreného klinického skúšania s podávaním Humiry najmenej ďalších 108 týždňov.

V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym koncovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí
v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v týždni 16 odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 2 a 3).

Tabuľka 2
Štúdia I so psoriázou (REVEAL)
Účinnosť v týždni 16

Placebo N = 398 n (%)

H umira 40 mg každý
druhý týždeň
N = 814
n (%)

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: čisté/minimálne 17 (4,3) 506 (62,2)b
a percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75, bolo vypočítané ako
priemerná hodnota
b p < 0,001; Humira verzus placebo

Tabuľka 3
Štúdia II so psoriázou (CHAMPION)
Účinnosť v týždni 16

Placebo N = 53 n (%)


MTX N = 110 n (%)

H umira 40 mg každý
druhý týždeň
N = 108
n (%)

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

P GA :
čisté/minimálne

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b

a p < 0,001 Humira verzus placebo
b p < 0,001 Humira verzus metotrexát
c p < 0,01 Humira verzus placebo
d p < 0,05 Humira verzus metotrexát

V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí mali odpoveď PASI 75 a v týždni 33 boli znovu randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej podávala Humira, p < 0,001 (skóre PASI po týždni 33 a v týždni 52 alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6–bodovým zvýšením skóre PASI v porovnaní s týždňom 33). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili schopnosť adekvátne odpovedať, a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 % (25/66) znova získalo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.

Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v 16. a 33. týždni, dostávalo kontinuálnu liečbu Humirou v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe Humirou pokračovali v otvorenom rozšírenom skúšaní. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze sa všetci pacienti vylúčení zo skúšania kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti a tí, ktorým sa zvýšila dávka, považovali za pacientov bez odpovede, po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) skóre PASI 75 dosiahlo 69,6 % pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 55,7 %.

V otvorenom rozšírenom skúšaní sa hodnotilo pri vysadení liečby a pri pokračovaní v liečbe celkovo
347 pacientov so stálou odpoveďou na liečbu. V období vysadenia liečby sa príznaky psoriázy časom
vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na “stredne ťažká psoriáza” alebo horšie skóre) približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení liečby. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia liečby došlo k relapsu (k relapsu došlo u 69,1 % [123/178] pacientov a bez relapsu bolo 88,8 % [95/107] pacientov). Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.

Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia
v týždni 16 v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skór SF-36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli
tiež významné.

V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná od 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.

Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť Humiry v porovnaní s placebom u 72 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg Humiry, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V týždni 16 dosiahol PGA "čisté" alebo "takmer čisté" pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali Humiru v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, respektíve [P = 0,014]).

Štúdia IV so psoriázou porovnávala účinnosť a bezpečnosť Humiry v porovnaní s placebom
u 217 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou nechtov. Pacientom bola podaná
úvodná dávka 80 mg Humiry, po ktorej nasledovala 40 mg dávka každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 26 týždňov, po ktorých nasledovala liečba Humirou v otvorenej fáze štúdie v trvaní ďalších 26 týždňov. Hodnotenie závažnosti psoriázy nechtov zahŕňalo Modifikovaný index skóre závažnosti psoriázy nechtov (Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI)), Celkové hodnotenie psoriázy nechtov na rukách lekárom (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F)) a Index závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) (pozri tabuľku 4). Humira preukázala liečebný prínos u pacientov so psoriázou nechtov s rôznym rozsahom postihnutia kože (BSA ≥ 10 % (60 % pacientov) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientov)).

T abuľka 4
Ú činnosť v štúdii IV so psoriázou v týždni 16, 26 a 52

Koncový ukazovateľ 16. týždeň
Placebom kontrolovaná štúdia

26. týždeň Placebom kontrolovaná štúdia

52. týždeň
Otvorená fáza liečby

Placebo
N = 108

Humira
40 mg eow
N = 109

Placebo
N = 108

Humira
40 mg eow
N = 109

Humira
40 mg eow
N = 80

≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F čisté/minimálne
a ≥ 2 stupne zlepšenia (%)
Percentuálna zmena
v celkovom indexe NAPSI (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

-7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2

a p < 0,001, Humira verzus placebo; eow = každý druhý týždeň

Pacienti liečení Humirou preukázali v 26. týždni štatisticky významné zlepšenie DLQI (Dermatology
Life Quality Index) v porovnaní s placebom.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnosť a účinnosť Humiry boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. Pacienti v HS-I a HS-II mali štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky.

V štúdii HS-I (PIONEER I) bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo Humiru v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík
v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali Humiru vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (Humira 40 mg každý týždeň, Humira
40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli
randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B Humiru 40 mg každý týždeň.

V štúdii HS-II (PIONEER II) bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo Humiru v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12. týždňoch liečby pacienti, ktorí
dostávali Humiru vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (Humira
40 mg každý týždeň, Humira 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa).
Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B placebo.

Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií HS-I a HS-II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bola Humira 40 mg podávaná každý týždeň. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie.

Klinická odpoveď

Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené
pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
- HiSCR, najmenej 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom). Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici.

V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených Humirou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii HS-II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS (pozri tabuľku 5). U pacientov liečených Humirou sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých 12 týždňov liečby.
Tabuľka 5: Výsledky hodnotenia účinnosti po 12 týždňoch, štúdie HS I a II Štúdia HS I Štúdia HS II

Placebo

H umira 40 mg
raz týždenne Placebo

H umira 40 mg raz týždenne

Klinická odpoveď pri hidradenitis suppurativa (HiSCR)a

N = 154
40 (26,0 %)

N = 153
64 (41,8 %) *

N = 163
45 (27,6 %)

N = 163
96 (58,9 %) ***

≥ 30 % zníženie bolesti kožeb N = 109
27 (24,8 %)

N = 122
34 (27,9 %)

N = 111
23 (20,7 %)

N = 105
48 (45,7 %) ***

*P < 0,05, ***P < 0,001, Humira verzus placebo
a →U všetkých randomizovaných pacientov.
a b →U pacientov s východiskovou hodnotou bolesti kože súvisiacej s HS ≥ 3, založené na číselnej hodnotiacej stupnici 0 – 10; 0 = žiadna bolesť kože, 10 = najhoršia bolesť kože, akú si dokážete predstaviť

Liečba Humirou 40 mg každý týždeň významne znížila riziko zhoršenia abscesov a vytekajúcich
fistúl. V prvých 12 týždňoch štúdií HS-I a HS-II približne dvakrát vyšší podiel pacientov v skupine
s placebom v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine liečenej Humirou, zaznamenal zhoršenie abscesov
(23,0 % verzus 11,4 %) a vytekajúcich fistúl (30,0 % verzus 13,9 %).

Výraznejšie zlepšenia v 12. týždni oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom bolo preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravím kože, ktorá bola meraná Dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index - DLQI; štúdie HS-I a HS-II), v celkovej spokojnosti pacienta s medikamentóznou liečbou, ktorá bola meraná Dotazníkom na zisťovanie spokojnosti
s liečbou - medikamentózna liečba (TSQM; štúdie HS-I a HS-II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia HS-I).

Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na Humiru
40 mg raz týždenne, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe Humirou raz týždenne, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6:  Podiel pacientova, ktorí dosiahli HiSCRb v 24. a 36. týždni po zmene liečby
Humirou raz týždenne v 12. týždni
Humira 40 mg

Placebo (liečba vysadená) N = 73

každý druhý
t ýždeň
N = 70

H umira 40 mg raz týždenne N = 70

24. týždeň 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)
36. týždeň 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %) aPacienti, u ktorých bola po 12 týždňoch liečby zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na Humiru 40 mg raz týždenne.
bPacienti spĺňajúci kritériá protokolu týkajúce sa straty odpovede alebo
žiadneho zlepšenia boli požiadaní, aby ukončili účasť na štúdiách a boli počítaní medzi pacientov bez odpovede.

U pacientov, u ktorých bola zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď v 12. týždni a ktorí dostávali aj
naďalej týždennú liečbu Humirou, bola hodnota HiSCR v 48. týždni 64,3 %.

U pacientov, ktorým bola liečba Humirou vysadená v 12. týždni v štúdiách HS-I a HS-II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení Humiry 40 mg raz týždenne vrátila na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %).

Hidradenitis suppurativa u dospievajúcich

Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania u dospievajúcich pacientov s HS. Účinnosť adalimumabu pri liečbe dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedá na základe preukázanej účinnosti a vzťahu expozície a odpovede u dospelých pacientov s HS a pravdepodobnosti, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinky lieku sú do značnej miery podobné ako u dospelých pacientov s rovnakou úrovňou expozície. Bezpečnosť odporúčanej dávky adalimumabu v dospievajúcej populácii s HS je založená na bezpečnostnom profile adalimumabu naprieč indikáciami u dospelých i pediatrických pacientov s podobnou alebo vyššou frekvenciou dávok (pozri časť 5.2).

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť Humiry sa hodnotila u viac ako 1500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulačných liekov a 80 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.'

Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I boli 299 pacienti bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2,
160 mg Humiry v týždni 0 a 80 mg v týždni 2, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v týždni 2, a 40 mg
v týždni 0 a 20 mg v týždni 2. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostávali buď 160 mg Humiry
v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci pacienti boli zo štúdií vylúčení a preto neboli ďalej hodnotení.

Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM).V otvorenej fáze CD štúdie III
dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v týždni 2. V týždni 4 boli pacienti v štúdii
s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý týždeň alebo placebo. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v týždni 4 (pokles v CDAI ≥ 70) boli stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do týždňa 4 bez klinickej odpovede. Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po týždni 8.

Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 7.

T abuľka 7
Indukcia klinickej remisie a odpovede
( percento pacientov)

C D štúdia I: Pacienti doteraz
neliečení infliximabom

C D štúdia II: Pacienti
s predchádzajúcou liečbou
i n fli x i m abom

Týždeň 4

Placebo
N = 74

Humira
80/40 mg
N = 75

Humira
160/80 mg
N = 76

Placebo
N = 166

Humira
160/80 mg
N = 159

Klinická remisia 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinická odpoveď
(CR-100)

24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Všetky hodnoty p sú párové porovnania Humira verzus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01


V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do týždňa 8 pozorovali podobné
počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.

V CD štúdii III malo 58 % (499/854) pacientov v týždni 4 klinickú odpoveď a boli hodnotení v primárnej analýze. Z tých s klinickou odpoveďou na liečbu v týždni 4 bolo 48 % predtým vystavených liečbe iným antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 8. Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistovi TNF.

Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.

Tabuľka 8
Pretrvávanie klinickej remisie a odpovede
(percento pacientov)

Placebo

H umira 40 mg každý druhý týždeň


H umira 40 mg
každý týždeň

T ýždeň 26 N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpoveď (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Pacienti v remisii bez steroidov
počas >=90 dnía

3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

T ýždeň 56 N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpoveď (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Pacienti v remisii bez steroidov
počas >=90 dnía

5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 pre Humiru verzus placebo, porovnania párových hodnôt
**  p < 0,02 pre Humira verzus placebo, porovnania párových hodnôt
a u tých, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku liečby


Z pacientov, ktorí boli v týždni 4 bez odpovede, do týždňa 12 odpovedalo 43 % pacientov liečených
Humirou v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že

niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do týždňa 4, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej liečby do týždňa 12. Liečba, pokračujúca po 12. týždni, neviedla k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí (pozri časť 4.2).

117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR-100) sa udržala u 102 pacientov z CD I a 233 pacientov z CD II a III.

Kvalita života

V CD štúdii I a CD štúdii II sa v týždni 4 dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre
v dotazníku pre zápalového ochorenia čreva (IBDQ) u pacientov randomizovaných do skupín
Humira 80/40 mg a Humira 160/80 mg v porovnaní s placebom a v týždňoch 26 a 56 sa pozorovalo
v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Crohnova choroba u detí

Humira sa hodnotila v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní zameranom na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických jedincov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (PCDAI) so skóre > 30. U týchto jedincov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Jedinci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.

Všetci jedinci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej telesnej hmotnosti: 160 mg v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 jedinci ≥ 40 kg, prípadne 80 mg a 40 mg, jedinci < 40 kg.

V týždni 4 boli jedinci randomizovaní 1:1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na
dávkovací režim s nízkou dávkou alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9
Udržiavací režim
Hmotnosť pacienta Nízka dávka Štandardná dávka

< 40 kg 10 mg každý druhý
týždeň
≥ 40 kg 20 mg každý druhý
týždeň

20 mg každý druhý
týždeň
40 mg každý druhý
týždeň

Výsledky účinnosti

Primárny koncový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v týždni 26, definovaná ako skóre PCDAI
≤ 10.

Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej
15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 10. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 11.

T abuľka 10
P ediatrická CD štúdia
K l i nická remisia PCDAI a odpoveď

T ýždeň 26

Štandardná dávka
40/20 mg každý
druhý týždeň
N = 93

N í z ka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň N = 95

Ho dnota p*

Klinická remisia 38,7 % 28,4 % 0,075
Klinická odpoveď 59,1 % 48,4 % 0,073
Týždeň 52
Klinická remisia 33,3 % 23,2 % 0,100
Klinická odpoveď 41,9 % 28,4 % 0,038
* porovnanie hodnoty p štandardná dávka verzus nízka dávka

Tabuľka 11
Pediatrická CD štúdia
Vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov a remisia fistúl

Štandardná dávka
40/20 mg každý
druhý týždeň

N í z ka dávka
20/10 mg každý
druhý týždeň

H odnota p 1

V ysadenie kortikosteroidov N = 33 N = 38
Týždeň 26 84,8 % 65,8 % 0,066
Týždeň 52 69,7 % 60,5 % 0,420
Vysadenie imunomodulátorov2 N = 60 N = 57
Týždeň 52 30,0 % 29,8 % 0,983
Remisia fistúl3 N = 15 N = 21
Týždeň 26 46,7 % 38,1 % 0,608
Týždeň 52 40,0 % 23,8 % 0,303
1 porovnanie hodnoty p štandardná dávka verzus nízka dávka
2 imunosupresívna liečba mohla byť zastavená len v týždni 26 alebo neskôr na základe uváženia skúšajúceho lekára o tom, či jedinec spĺňa kritéria klinickej odpovede
3 definované ako uzavretie všetkých fistúl, ktoré secernovali na začiatku liečby, prinajmenšom
pri 2 po sebe nasledujúcich návštevách po východiskovej návšteve

Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu
z východiskového stavu do týždňa 26 a 52 boli pozorované u oboch liečebných skupín.

Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).

Sto pediatrických pacientov (n = 100) zo štúdie s Crohnovou chorobou pokračovalo v otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii. Po 5 rokoch liečby adalimumabom pretrvala klinická remisia u 74,0 % (37/50) z 50 pacientov, ktorí zotrvali v štúdii a u 92,0 % (46/50) pacientov pretrvala klinická odpoveď podľa PCDAI.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť viacnásobného podania Humiry sa overila u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 vrátane endoskopického podskóre 2 až 3) v randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách.

V štúdii UC-I bolo zaradených 390 pacientov v minulosti neliečených antagonistami TNF, ktorí boli randomizovaní do skupín, v ktorých im bolo podávané buď placebo v týždni 0 a 2 a 160 mg Humiry v týždni 0 a následne 80 mg v týždni 2 alebo 80 mg Humiry v týždni 0 a následne 40 mg v týždni 2. Po týždni 2 dostávali pacienti v oboch ramenách s adalimumabom dávku 40 mg každý druhý týždeň. Klinická remisia (definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1) sa hodnotila v týždni 8.

V štúdii UC-II dostávalo 248 pacientov dávku 160 mg Humiry v týždni 0, 80 mg v týždni 2 a následne
40 mg každý druhý týždeň a 246 pacientov dostávalo placebo. U klinických výsledkov sa hodnotila indukcia remisie v týždni 8 a udržanie remisie v týždni 52.

Pacienti, u ktorých sa liečba začala dávkou 160/80 mg Humiry, dosiahli klinickú remisiu v týždni 8
v signifikantne vyššom percente v porovnaní s placebom v štúdii UC-I (18 % vs. 9 %, p = 0,031)
a v štúdii UC-II (17 % vs. 9 %, p = 0,019). U 21 zo 41 subjektov (51 %), ktorým sa v štúdii UC-II
podávala Humira a ktorí dosiahli remisiu v týždni 8, bola dosiahnutá remisia aj v týždni 52. Výsledky z celej populácie štúdie UC-II sú zobrazené v tabuľke 12.
Tabuľka 12

Odpoveď, remisia a hojenie sliznice v štúdii UC-II (percento pacientov)

Placebo Humira 40 mg
každý druhý týždeň
Týždeň 52 N = 246 N = 248
Klinická odpoveď 18 % 30 %* Klinická remisia 9 % 17 %* Hojenie sliznice 15 % 25 %*

Remisia bez steroidov po ≥ 90 dnía 6 %

13 %*

T ýždeň 8 a 52

(N = 140) (N = 150)

Udržanie odpovede 12 % 24 %** Udržanie remisie 4 % 8 %* Udržanie hojenia sliznice 11 % 19 %* Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1;
Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30%
v porovnaní s východiskovým stavom plus pokles podskóre rektálneho krvácania [rectal bleeding subscore, RBS] o ≥ 1 alebo absolútny RBS 0 alebo 1;
* p < 0,05 párové porovnanie hodnôt u Humiry v porovnaní s placebom
** p < 0,001 párové porovnanie hodnôt u Humiry v porovnaní s placebom.
a Z tých, ktorí pôvodne dostávali kortikosteroidy.

Z tých pacientov, ktorí mali odpoveď v týždni 8, malo v 52. týždni 47 % odozvu, 29 % bolo v remisii,
u 41 % sa hojila sliznica a 20 % bolo v remisii bez steroidov počas ≥ 90 dní.

Približne u 40 % pacientov v štúdii UC-II zlyhala predtým liečba antagonistom TNF infliximabom. Účinnosť adalimumabu u týchto pacientov bola znížená v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli liečení antagonistom TNF. Medzi pacientmi, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNF, dosiahli v týždni 52 remisiu 3 % pacientov na placebe a 10 % pacientov na adalimumabe.

Pacienti zo štúdie UC-I a UC-II mali možnosť prejsť do otvorenej dlhodobej rozšírenej štúdie
(UC-III). Po 3 rokoch liečby adalimumabom 75 % pacientov (301/402) zotrvalo v klinickej remisii
podľa parciálneho Mayo skóre.

Frekvencia hospitalizácií

Počas 52-týždňového sledovania v štúdiách UC-I a UC-II bola v ramene s adalimumabom pozorovaná
nižšia frekvencia hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a hospitalizácií súvisiacich s UC v porovnaní
s ramenom s placebom. Počet hospitalizácií z akejkoľvek príčiny v skupine liečenej adalimumabom
bol 0,18 pacientorokov v porovnaní s 0,26 pacientorokov v skupine s placebom a zodpovedajúce údaje pre hospitalizácie súvisiace s UC boli 0,12 pacientorokov v porovnaní s 0,22 pacientorokov.

Kvalita života

V štúdii UC-II viedla liečba adalimumabom k zlepšeniu skóre v dotazníku pre zápalového ochorenia
čreva (IBDQ).

Uveitída

Bezpečnosť a účinnosť Humiry sa hodnotili u dospelých pacientov s neinfekčnou intermediárnou
a posteriórnou uveitídou a panuveitídou, s vylúčením pacientov s izolovanou anteriórnou uveitídou, v dvoch randomizovaných, dvojito maskovaných, placebom kontrolovaných štúdiách (UV I a II).
Pacienti dostávali placebo alebo Humiru v úvodnej dávke 80 mg, potom nasledovala dávka 40 mg
každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Povolené bolo súčasné podávanie
stabilných dávok jedného nebiologického imunosupresíva.

V štúdii UV I sa hodnotilo 217 pacientov s aktívnou uveitídou napriek liečbe kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 60 mg/deň). Na začiatku štúdie dostávali všetci pacienti 2- týždňovú štandardizovanú dávku prednizónu 60 mg/deň, potom nasledoval harmonogram povinného znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 15. týždňa.

V štúdii UV II sa hodnotilo 226 pacientov s neaktívnou uveitídou vyžadujúcich chronickú liečbu kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 35 mg/deň) na začiatku liečby na kontrolu ich ochorenia. Pacienti následne absolvovali povinný harmonogram znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 19. týždňa.

Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bol „čas do zlyhania liečby“. Zlyhanie liečby bolo definované ako viaczložkový výsledok založený na zápalových chorioretinálnych a/alebo zápalových retinálnych vaskulárnych léziách, hodnotení buniek prednej komory (AC), hodnotení zákalu sklovca (VH) a najlepšej korigovanej ostrosti videnia (BCVA).

Klinická odpoveď

Výsledky oboch štúdií preukázali štatisticky významné zníženie rizika zlyhania liečby u pacientov
liečených Humirou oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 13). V oboch štúdiách sa preukázal skorý a pretrvávajúci účinok Humiry na mieru zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 1).

T abuľka 13
Č as do zlyhania liečby v štúdiách UV I a UV II

A nalýza
L i ečba

N Zlyhanie
N (%)

Medián času do zlyhania

H R a IS 95 %
pre HR a

H odnota
P b

(mesiace)
Č as do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr v štúdii UV I
Primárna analýza (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001
Čas do zlyhania liečby v 2. týždni alebo neskôr v štúdii UV II
Primárna analýza (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NOc 0,57 0,39; 0,84 0,004
Poznámka: Ako udalosť sa započítavalo zlyhanie liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I), alebo
v 2. týždni alebo neskôr (štúdia UV II). Prípady ukončenia liečby z iných dôvodov ako zlyhanie liečby
sa vyradili v čase ukončenia.
4. HR adalimumabu oproti placebu z regresného modelu relatívneho rizika s liečbou ako faktorom.
5. 2-stranná hodnota P z logaritmického testu poradí.
NO = nemožno odhadnúť. Udalosť sa vyskytla u menej než polovice rizikových účastníkov.

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky znázorňujúce čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I), alebo v 2. týždni alebo neskôr (štúdia UV II)




ČAS (MESIACE)
Štúdia UV I Liečba Placebo Adalimumab

ČA S (MESIACE)
Štúdia UV II Liečba Placebo Adalimumab

Poznámka: P# = placebo (počet udalostí/počet rizikových účastníkov); A# = HUMIRA (počet udalostí/počet rizikových účastníkov).


V štúdii UV I sa pozorovali štatisticky významné rozdiely v prospech adalimumabu v porovnaní s placebom pre každú zložku zlyhania liečby. V štúdii UV II sa pozorovali štatisticky významné rozdiely len v prípade ostrosti videnia, ale aj ostatné zložky boli číselne v prospech adalimumabu.

Kvalita života

V oboch klinických štúdiách sa merali výsledky súvisiace s funkciou videnia hlásené pacientmi
s použitím dotazníka NEI VFQ-25. Výsledky Humiry boli číselne priaznivejšie pre väčšinu vedľajších skóre so štatisticky významnými priemernými rozdielmi pre celkové videnie, bolesť oka, videnie na
blízko, duševné zdravie a celkové skóre v štúdii UV I a pre celkové videnie a duševné zdravie v štúdii
UV II. Účinky súvisiace s videním neboli číselne priaznivejšie pre Humiru v prípade farebného videnia v štúdii UV I a farebného videnia, periférneho videnia a videnia na blízko v štúdii UV II.

Imunogenicita

Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou
adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom
nežiaducich účinkov.

U pacientov s Crohnovou chorobou boli protilátky proti adalimumabu zistené u 7/269 subjektov
(2,6 %) a u 19/487 subjektov (3,9 %) s ulceróznou kolitídou.

U dospelých pacientov so psoriázou sa protilátky proti adalimumabu zistili u 77/920 subjektov (8,4 %)
liečených adalimumabom v monoterapii.

U dospelých pacientov s ložiskovou psoriázou dlhodobo liečených adalimumabom, ktorí sa zúčastnili štúdie s vysadením a pokračovaním v liečbe, bol výskyt protilátok proti adalimumabu po pokračujúcej liečbe (11 zo 482 pacientov; 2,3 %) podobný výskytu zaznamenanému pred vysadením liečby (11
z 590 pacientov; 1,9 %).

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hidradenitis suppurativa sa protilátky proti adalimumabu
zistili u 10/99 subjektov (10,1 %) liečených adalimumabom.

U pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou sa protilátky
proti adalimumabu vyvinuli u 3,3 % pacientov, ktorí dostávali adalimumab.

U pacientov s neinfekčnou uveitídou boli protilátky proti adalimumabu identifikované u 4,8 %
(12/249) pacientov liečených adalimumabom.

Pretože analýzy imunogenicity sú pre každý produkt špecifické, nie je vhodné porovnanie s výskytom protilátok proti iným liekom.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Humirou v jednej
alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie, ulceróznou kolitídou a neinfekčnou uveitídou,
informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia a distribúcia

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá.
Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická
dostupnosť adalimumabu, na základe troch štúdií, bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu od 11 do
15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.

U dospelých pacientov so psoriázou bola priemerná najnižšia rovnovážna koncentrácia 5 µg/ml počas liečby adalimumabom v monoterapii v dávke 40 mg každý druhý týždeň.

U dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa sa pri dávke 160 mg Humiry v týždni 0 nasledovanej dávkou 80 mg v 2. týždni dosiahla počas indukčného obdobia najnižšia hodnota sérových koncentrácií adalimumabu približne od 7 do 8 μg/ml v 2. a 4. týždni. U pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu
dávku 40 mg adalimumabu každý týždeň, sa pozorovali od 12. do 36. týždňa priemerné minimálne
rovnovážne hladiny približne od 8 do 10 μg/ml.

Expozícia adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou). Odporúčaná dávkovacia schéma u dospievajúcich s HS je 40 mg každý druhý týždeň. Pretože expozícia adalimumabu môže byť ovplyvnená telesnou hmotnosťou, u dospievajúcich s vyššou telesnou hmotnosťou a nedostatočnou odpoveďou môže byť prospešné dávkovanie 40 mg každý týždeň, ktoré je odporúčané pre dospelých.

U pacientov s Crohnovou chorobou úvodná dávka 80 mg Humiry v týždni 0 nasledovaná dávkou
40 mg Humiry v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových
koncentrácií adalimumabu približne 5,5 µg/ml. Úvodná dávka 160 mg Humiry v týždni 0 nasledovaná
80 mg Humiry v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových
koncentrácií adalimumabu približne 12 µg/ml. U tých pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg Humiry každý druhý týždeň, sa pozorovali priemerné rovnovážne najnižšie hladiny približne 7 µg/ml.

V otvorenej liečbe detských pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka
adalimumabu 160/80 alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od hranice telesnej hmotnosti
40 kg. V týždni 4 boli pacienti randomizovaní 1:1 do skupín s udržiavacou liečbou buď so štandardnou dávkou (40/20 mg eow) alebo nízkou dávkou (20/10 mg eow) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie (± SD) sérové koncentrácie adalimumabu dosiahnuté v týždni 4 boli
15,7 ± 6,6 µg/ml u pacientov ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 µg/ml u pacientov < 40 kg (80/40 mg).

U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v týždni 52 priemerné najnižšie (±SD) koncentrácie adalimumabu 9,5 ± 5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ± 2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň na raz týždenne boli v týždni 52 priemerné (±SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, raz týždenne).

U pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 160 mg v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 80 mg v týždni 2, sa dosiahli najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu 12 μg/ml

počas obdobia indukcie. Priemerne najnižšie hladiny v rovnovážnom stave s hodnotou približne
8 μg/ml sa pozorovali u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorým sa podávala udržovacia dávka 40 mg
Humiry každý druhý týždeň.

U pacientov s uveitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň od 1. týždňa, sa zistili priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave približne 8 až 10 µg/ml.

Eliminácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1300 pacientov s RA odhalila tendenciu
k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek sa preukázal minimálny vplyv na klírens adalimumabu. Sérové hladiny voľného adalimumabu (neviazaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) boli nižšie u pacientov s merateľným AAA.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Humira nebola študovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, na základe štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálnej toxicity/perinatálneho vývoja, uskutočnenej u opíc rodu Cynomolgus, ktorým sa podávali dávky 0, 30 a 100 mg/kg (9 - 17 opíc/skupina), sa nezistil žiadny dôkaz poškodenia plodov, spôsobený adalimumabom. Ani štúdie karcinogenity ani štandardné hodnotenie fertility
a postnatálnej toxicity adalimumabu sa neuskutočnili pre nedostatok vhodných modelov pre protilátku
s obmedzenou skríženou reaktivitou na TNF hlodavcov a na rozvoj neutralizačných protilátok
u hlodavcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Striekačku uchovávajte
vo vonkajšej skladačke na ochranu pred svetlom.

Jednotlivá naplnená injekčná striekačka Humira sa môže skladovať pri teplote do maximálne 25 °C po dobu až 14 dní. Striekačka sa musí chrániť pred svetlom a zlikvidovať, ak sa nepoužije v priebehu tohto 14-dňového obdobia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Humira 80 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie (sklo typu I)
s piestovou zátkou (brómbutylová guma) a ihlou s krytom ihly (termoplastický elastomér). Balenie obsahuje:
• 1 naplnenú injekčnú striekačku (0,8 ml sterilného roztoku) s 1 alkoholom napusteným tampónom v blistri.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Humira neobsahuje konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má
zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/256/20


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. september 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 8. september 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.