HULIO 20 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,4 ml/20 mg (striek.inj.napl.plast.+ 2 tamp.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

SPC

stov TNF“).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby sa predišlo gravidite,
a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Hulia.

G r avidita

Veľké množstvo (približne 2 100) prospektívne zozbieraných údajov z gravidít vystavených
adalimumabu, ktoré viedli k živému pôrodu so známymi výsledkami, vrátane viac ako 1 500 pacientok vystavených počas prvého trimestra, nepoukazuje na zvýšenie miery malformácie u novorodencov.

Do prospektívneho kohortového registra bolo zaradených 257 žien s reumatoidnou artritídou (RA) alebo Crohnovou chorobou (CD) liečených adalimumabom aspoň počas prvého trimestra a 120 žien s RA alebo CD neliečených adalimumabom. Primárnym koncovým ukazovateľom bola prevalencia závažných vrodených chýb. Miera gravidít, ktoré sa skončili najmenej jedným živonarodeným dieťaťom so závažnou vrodenou chybou, bola 6/69 (8,7 %) u žien liečených adalimumabom s RA
a 5/74 (6,8 %) u neliečených žien s RA (neupravený OR 1,31, 95 % CI 0,38 – 4,52) 16/152 (10,5 %)
u žien liečených adalimumabom s CD a 3/32 (9,4 %) u neliečených žien s CD (neupravený OR 1,14,
95 % CI 0,31 – 4,16). Upravený OR (vzhľadom na východiskové rozdiely) bol 1,10 (95 % CI 0,45 –
2,73) u pacientov s RA a CD spolu. Medzi ženami liečenými a neliečenými adalimumabom neboli žiadne výrazné rozdiely v sekundárnych koncových ukazovateľoch zahŕňajúcich spontánne potraty, menšie vrodené chyby, predčasné pôrody, veľkosť dieťaťa pri pôrode a vážne alebo oportúnne infekcie a neboli hlásené žiadne mŕtvonarodené deti alebo malignity. Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená metodologickými obmedzeniami štúdie vrátane malej veľkosti vzorky
a nerandomizovaného charakteru štúdie.

V štúdiách vývojovej toxicity, uskutočnených na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o účinku adalimumabu na postnatálnu toxicitu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).

Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Adalimumab sa má používať počas tehotenstva, iba ak je to jednoznačne potrebné.

Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Dojčenie

Obmedzené informácie z publikovanej literatúry naznačujú, že adalimumab sa vylučuje do materského
mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách, adalimumab prítomný v materskom mlieku je v koncentráciách 0,1 % až 1 % zo sérovej hladiny matky. Perorálne podávané proteíny imunoglobulínu G prechádzajú proteolýzou v čreve a majú zlú biologickú dostupnosť. Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá. Z toho vyplýva, že adalimumab sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hulio môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Hulia sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Adalimumab sa študoval u 9 506 pacientov v kľúčových kontrolovaných a otvorených štúdiách počas
60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a
artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartitídou (ankylozujúcou spondylitídou a
axiálnou spondylartitídou bez rádiologického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, pacientov so psoriázou, hidradenitis suppurativa a uveitídou. Kľúčové
kontrolované štúdie zahŕňali 6 089 pacientov používajúcich adalimumab a 3 801 pacientov
používajúcich placebo alebo účinný komparátor počas kontrolovanej fázy.

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí kľúčových štúdií bol 5,9 % u pacientov liečených adalimumabom a 5,4 %
u pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.

U adalimumabu boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. adalimumab, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám a nádorovým ochoreniam.

Pri použití adalimumabu boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu a HSTCL).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, centrálne a periférne prípady demyelinizácie a hlásenia lupusu, lupusu podobných stavov a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné vo frekvencii a type tým,
ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických štúdií
a postmarketingových skúsenostiach a je zoradený podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
v tabuľke 6 ďalej: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci „trieda orgánových systémov“ (TOS) je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.

T abuľka 6: Nežiaduce účinky

T rieda orgánových
systémov

F r ekvencia Nežiaduci účinok

Infekcie a nákazy* Veľmi časté infekcie dýchacích ciest (vrátane infekcií horných a dolných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídy a vírusovej pneumónie spôsobenej herpesvírusom)

Časté systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózy
a chrípky),
črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy), infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fasciitídy a herpesu zoster),
infekcie ucha,
infekcie ústnej dutiny (vrátane herpesu simplex, ústneho herpesu a infekcií zubov),
infekcie reprodukčného systému (vrátane vulvovaginálnej kvasinkovej infekcie),
infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy),
hubové infekcie, infekcie kĺbov

Menej časté neurologické infekcie (vrátane vírusovej
meningitídy),
oportúnne infekcie a tuberkulóza (vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy a systémovej infekcie Mycobacterium avium), bakteriálne infekcie, infekcie oka,
divertikulitída1)

benígne, malígne
a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)*

Časté rakovina kože okrem melanómu (vrátane
karcinómu bazálnych buniek a karcinómu skvamóznych buniek),
benígne novotvary

Menej časté lymfóm**,
novotvary v solídnych orgánoch (vrátane rakoviny prsníka, novotvarov v pľúcach a štítnej žľaze), melanóm**

Zriedkavé leukémia1)

Neznáme hepatosplenický T-bunkový lymfóm1),
karcinóm Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1)

T rieda orgánových systémov
Poruchy krvi
a lymfatického systému*

Frekvencia Nežiaduci účinok

Veľmi časté leukopénia (vrátane neutropénie a agranulocytózy), anémia

Časté leukocytóza,
trombocytopénia

Menej časté idiopatická trombocytopenická purpura

Zriedkavé pancytopénia

Poruchy imunitného
systému*

Časté precitlivenosť,
alergie (vrátane sezónnych alergií)

Menej časté sarkoidóza1),
vaskulitída

Zriedkavé anafylaxia1)

Poruchy metabolizmu
a výživy

Veľmi časté zvýšená hladina tukov

Časté hypokaliémia,
zvýšená hladina kyseliny močovej, abnormálna hladina sodíka v krvi, hypokalciémia,
hyperglykémia, hypofosfatémia,
dehydratácia

Psychické poruchy Časté zmeny nálad (vrátane depresie),
úzkosť, nespavosť

Poruchy nervového
systému*

Veľmi časté Bolesť hlavy

Časté parestézy (vrátane hypoestézie), migréna,
stlačenie koreňa nervu

Menej časté mozgovocievna príhoda1),
tremor, neuropatia

Zriedkavé skleróza multiplex,
demyelinizačné poruchy (napr. optická neuritída, Guillain-Barrého syndróm)1)

T rieda orgánových systémov

F r ekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy oka Časté poruchy videnia, konjunktivitída, blefaritída,
opuch očí

Menej časté diplopia

Poruchy ucha a labyrintu Časté závrat

Menej časté strata sluchu,
tinitus

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti*

Časté tachykardia

Menej časté infarkt myokardu1), arytmia,
kongestívne srdcové zlyhanie

Zriedkavé zastavenie srdca

Poruchy ciev Časté hypertenzia,
návaly horúčavy, hematóm

Menej časté aneuryzma aorty,
cievna arteriálna oklúzia, tromboflebitída,

Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína*

Časté astma,
dyspnoe, kašeľ

Menej časté pľúcna embólia1),
intersticiálne ochorenie pľúc, chronické obštrukčné ochorenie pľúc, pneumonitída,
pleurálna efúzia1)

Zriedkavé pľúcna fibróza1)

T rieda orgánových systémov
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Frekvencia Nežiaduci účinok

Veľmi časté bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie

Časté hemorágia v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia,
gastroezofageálna refluxná choroba,
sicca syndróm

Menej časté pankreatitída,
dysfágia, opuch tváre

Zriedkavé perforácia čreva1)

Poruchy pečene a
žlčových ciest*

Veľmi časté zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov

Menej časté cholecystitída a cholelitiáza, steatóza pečene,
zvýšená hladina bilirubínu

Zriedkavé hepatitída,
reaktivácia hepatitídy B1), autoimunitná hepatitída1)

Neznáme zlyhanie pečene1)

Poruchy kože
a podkožného tkaniva

Veľmi časté vyrážka (vrátane exfoliatívnej vyrážky)

Časté zhoršenie alebo nový nástup psoriázy (vrátane palmoplantárnej pustulárnej psoriázy)1), žihľavka,
modrina (vrátane purpury), dermatitída (vrátane ekzému),
onychoklázia, hyperhydróza, alopécia1), pruritus

Menej časté nočné potenie,
jazvy

Zriedkavé multiformný erytém1),
Stevensov-Johnsonov syndróm1), angioedém1),
kutánna vaskulitída1),
lichenoidná kožná reakcia1)

Neznáme zhoršenie príznakov dermatomyozitídy1)

T rieda orgánových systémov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

Frekvencia Nežiaduci účinok

Veľmi časté bolesť kostrových svalov

Časté svalové spazmy (vrátane zvýšenej hladiny kreatinínfosfokinázy v krvi)

Menej časté rabdomyolýza,
systémový lupus erythematosus

Zriedkavé syndróm podobný lupusu1)

Poruchy obličiek
a močových ciest

Časté porucha funkcie obličiek,
hematúria

Menej časté nočné močenie

Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania*

Menej časté erektilná dysfunkcia

Veľmi časté reakcia v mieste vpichu (vrátane erytému v mieste injekcie)

Časté bolesť na hrudníku, edém,
pyrexia1)

Menej časté zápal

Laboratórne a funkčné
vyšetrenia*

Časté poruchy koagulácie a krvácania (vrátane predĺženia
aktivovaného parciálneho tromboplastínového času),
pozitívny test na autoprotilátky (vrátane protilátok
proti dvojvláknovej DNA),
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi

Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného postupu

Časté zhoršené hojenie

* ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8
** vrátane otvorených predĺžení klinických štúdií
1) vrátane údajov zo spontánneho hlásenia

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostný profil u pacientov s HS liečených adalimumabom jedenkrát za týždeň bol v súlade so
známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

Uveitída

Bezpečnostný profil u pacientov s uveitídou liečených adalimumabom každý druhý týždeň bol
v súlade so známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

O pis vybranýchnežiaducichreakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách u dospelých a u detí sa u 12,9 % pacientov liečených adalimumabom objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch) v porovnaní so 7,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo účinná kontrola. Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Infekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách sa u dospelých a u detí liečených adalimumabom vyskytla infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacienta za rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola vo frekvencii 1,46 prípadu na pacienta za rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitídu. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe adalimumabom.

Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadu na pacienta za rok u pacientov liečených adalimumabom a 0,03 prípadu na pacienta za rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s adalimumabom u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a extrapulmonálnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo extrapulmonárna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla
v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže odrážať opätovné vzplanutie latentného ochorenia.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V štúdii s adalimumabom v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientorokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 498,1 pacientorokov v štúdiách
u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V klinickej štúdii adalimumabu u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov pri
expozícii 80,0 pacientorokov žiadne malignity. V štúdii s adalimumabu v liečbe pediatrických
pacientov s uveitídou neboli u 60 pediatrických pacientov pri expozícii 58,4 pacientorokov pozorované žiadne malignity.

Počas kontrolovaných častí kľúčových štúdií adalimumabu trvajúcich minimálne 12 týždňov
u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou,
psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a uveitídou sa
malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, zistili s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacientorokov medzi 5291 pacientmi liečenými adalimumabom v porovnaní so 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacientorokov medzi 3444 kontrolnými pacientmi (stredná
dĺžka trvania liečby adalimumabom bola 4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,8 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) nemelanómového druhu rakoviny kože bola 8,8 (6,0; 13,0) na
1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Z karcinómov kože sa skvamózne bunkové karcinómy vyskytli
s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi
liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.

Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto štúdií a prebiehajúce a ukončené otvorené rozšírené štúdie so strednou dobou trvania približne 3,3 roka zahŕňajúce 6427 pacientov a viac ako 26 439 pacientorokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový druh rakoviny kože, je približne 8,5 na 1000 pacientorokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej rakoviny kože je približne 9,6 na 1000 pacientorokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne
1,3 na 1000 pacientorokov.

V postmarketingovej praxi od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, je hlásená frekvencia malignít iných ako lymfómy a nemelanómový druh rakoviny kože približne 2,7 na 1000 pacientorokov liečby. Hlásené frekvencie nemelanómového druhu rakoviny kože a lymfómov sú približne 0,2 a 0,3 na 1000 pacientorokov liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch
v štúdiách I – V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleových protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby u 11,9 %
pacientov liečených adalimumabom a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa vyvinuli u dvoch
z 3 441 pacientov liečených adalimumabom klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý lupusu podobný syndróm. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT
≥ 3 × horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou
s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 × ULN u 6,1 %
pacientov liečených adalimumabom a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola. Väčšina prípadov zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie
hladiny ALT ≥ 3 $2 ULN sa nevyskytlo v štúdii fázy 3 s adalimumabom u pacientov
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov. došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN
u 0,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V štúdii fázy 3 s adalimumab u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.

V kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s ložiskovou psoriázou s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 24 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 1,8 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V klinickej štúdii fázy 3 s adalimumabom u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 × ULN.

V kontrolovaných štúdiách s adalimumabom (počiatočné dávky 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, následne 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom) u pacientov s hidradenitis suppurativa
s trvaním kontrolného obdobia v rozmedzí 12 až 16 týždňov, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN
u 0,3 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,6 % kontrolných pacientov.

V kontrolovaných klinických štúdiách s adalimumabom (úvodné dávky 80 mg v týždni 0, potom
40 mg každé dva týždne od 1. týždňa) u dospelých pacientov s uveitídou, ktoré trvali až 80 týždňov s mediánom expozície 166,5 dňa u pacientov liečených adalimumabom a 105,0 dňa u pacientov, ktorým sa podávala kontrola, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN u 2,4 % pacientov liečených adalimumab a 2,4 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

U všetkých indikácií v klinických štúdiách boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení na trh boli
u pacientov, liečených adalimumabom, hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej
hepatitídy.

Súbežná liečbasazatioprínom/6-merkaptopurínom

V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich účinkov
súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii adalimumabu a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s adalimumabom samotným.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách nebola pozorovaná žiadna toxicita, obmedzujúca dávku. Najvyššou hodnotenou dávkou bola opakovaná intravenózna dávka 10 mg/kg, čo je približne 15-násobok odporúčanej dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Hulio je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmusúčinku

Adalimumab sa špecificky viaže na TNF a neutralizuje biologickú funkciu TNF blokovaním jeho
interakcie s p55 and p75 receptormi TNF na povrchu bunky.

Adalimumab tiež moduluje biologické odpovede, ktoré sú navodené alebo regulované TNF, vrátane zmien hladín adhezívnych molekúl, ktoré zodpovedajú za migráciu leukocytov (ELAM-1, VCAM-1 a ICAM-1 pri IC50 0,1 – 0,2 nM).

V eková skupina Počet pacientov na

z ačiatku n (%)

Minimálna, stredná a
m aximálna dávka

4 až 7 rokov 31 (18,1) 10, 20 a 25 mg
8 až 12 rokov 71 (41,5) 20, 25 a 40 mg
13 až 17 rokov 69 (40,4) 25, 40 a 40 mg

Pacienti, ktorí v 16. týždni vykázali odpoveď Pediatric ACR 30, boli vhodní na randomizáciu do
dvojito zaslepenej (DB) fázy a dostávali každý druhý týždeň počas ďalších 32 týždňov alebo do vzplanutia ochorenia buď adalimumab v dávke 24 mg/m² až do maxima 40 mg, alebo placebo. Kritériá
vzplanutia ochorenia boli definované ako zhoršenie ≥ 3 zo 6 hlavných kritérií Pediatric ACR ≥ 30 %
oproti vstupnej úrovni, ≥ 2 aktívnych kĺbov a zlepšenie nie viac ako 1 zo 6 kritérií o ≥ 30 %. Po
32 týždňoch alebo po vzplanutí ochorenia boli pacienti vhodní na zaradenie do predĺženej otvorenej fázy.

T abuľka 8: Odpovede Ped ACR 30 v štúdii JIA

Skupina MTX Bez MTX Fáza
OL LI (16 týždňov)

Odpoveď Ped ACR 30 (n/N)

94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Výstupy týkajúce sa účinnosti

Dvojito zaslepené
(32 týždňov)

Adalimumab/MTX (N = 38)

Placebo/MTX (N = 37)

Adalimumab
(N = 30)

Placebo
(N = 28)

Vzplanutie ochorenia na konci 32 týždňova (n/N)
Priemerný čas do vzplanutia ochorenia

36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

> 32 týždňov 20 týždňov > 32 týždňov 14 týždňov

a Odpovede Ped ACR 30/50/70 v 48. týždni významne vyššie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo
b p = 0,015
c p = 0,031

U pacientov, ktorí boli počas celej štúdie liečení adalimumabom a odpovedali v 16. týždni (n = 144), pretrvávali odpovede Pediatric ACR 30/50/70/90 počas šiestich rokov fázy OLE. Všetkých 19 pacientov, z ktorých 11 bolo na začiatku štúdie vo veku 4 až 12 rokov a 8 vo veku 13 až 17 rokov, bolo liečených počas 6 rokov alebo dlhšie.

Celkové odpovede boli všeobecne lepšie a protilátky sa vyvinuli u menšieho počtu pacientov, ak boli liečení kombináciou adalimumabu a MTX v porovnaní s adalimumabom samotným. Berúc do úvahy tieto údaje, adalimumab sa odporúča na používanie v kombinácii s MTX a na používanie ako monoterapia iba u pacientov, u ktorých je podávanie MTX nevhodné (pozri časť 4.2).

pJIA II

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v otvorenej multicentrickej štúdii u 32 detí (vo veku 2 – < 4 roky alebo vo veku 4 roky a viac s hmotnosťou < 15 kg) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou polyartikulárnou JIA. Pacienti dostávali 24 mg adalimumabu/m² telesného povrchu (Body Surface Area, BSA) až maximálne 20 mg každý druhý týždeň v jednej dávke subkutánnou injekciou aspoň po dobu 24 týždňov. V priebehu štúdie väčšina subjektov používala súbežne MTX, menej bolo hlásené používanie kortikosteroidov alebo NSAIDs.

Z pozorovaných údajov vyplýva, že v 12. týždni a 24. týždni bola odpoveď Ped ACR 30 93,5 %, resp.
90,0 %. Pomer subjektov s Ped ACR 50/70/90 v 12. týždni a v 24. týždni bol 90,3 %/61,3 %/38,7 %, resp. 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Medzi tými, ktorí odpovedali (pediatrická ACR 30) v 24. týždni (n = 27 z 30 pacientov), sa pediatrická ACR odpoveď 30 zachovala po dobu až 60 týždňov vo fáze OLE
u pacientov, ktorí dostávali adalimumab po celé toto obdobie. Celkovo bolo 20 subjektov liečených po dobu 60 týždňov alebo dlhšie.

Artritída spojená sentezitídou

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej štúdii u 46 pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 17 rokov) so stredne ťažkou artritídou spojenou s entezitídou. Pacienti boli randomizovaní buď na podávanie adalimumabu v dávke
24 mg/m² telesného povrchu (BSA) až do maximálnej dávky 40 mg, alebo na podávanie placeba každý
druhý týždeň po dobu 12 týždňov. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená (open-label – OL) fáza, počas ktorej pacienti dostávali 24 mg/m² BSA adalimumabu až do maximálnej dávky 40 mg každý druhý týždeň subkutánne po dobu ďalších až 192 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom

bola percentuálna zmena od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v počte aktívnych kĺbov s artritídou (opuch nie pre deformáciu alebo kĺby so stratou pohyblivosti plus bolesť a/alebo citlivosť), ktorá bolo dosiahnutá s priemerným percentuálnym poklesom o −62,6 % (medián percentuálnej zmeny −88,9 %) u pacientov v skupine liečenej adalimumabom v porovnaní s −11,6 % (medián percentuálnej zmeny
−50,0 %) u pacientov v skupine, ktorá dostávala placebo. Zlepšenie v počte aktívnych kĺbov
s artritídou sa udržalo v priebehu otvorenej fázy až do 156. týždňa štúdie u 26 z 31 (84 %) pacientov liečených adalimumabom, ktorí zotrvali v štúdii. Aj keď to nie je štatisticky významné, u väčšiny
pacientov sa prejavilo klinické zlepšenie sekundárnych koncových ukazovateľov, ako je počet miest
entezitídy, počet bolestivých kĺbov (tender joint count – TJC), počet opuchnutých kĺbov (swollen joint count – SJC), pediatrická odpoveď ACR 50 a pediatrická odpoveď ACR 70.

Dospelí pacienti s reumatoidnou artritídou

Adalimumab bol hodnotený vo všetkých klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou u viac ako
3 000 pacientov. Účinnosť a bezpečnosť adalimumabu bola hodnotená v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených a dobre kontrolovaných štúdiách. Niektorí pacienti boli liečení až 120 mesiacov.

V RA štúdii I bolo hodnotených 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom a liečba metotrexátom v dávkach od 12,5 do 25 mg (10 mg v prípade neznášanlivosti metotrexátu) každý týždeň pri konštantnej dávke 10 až 25 mg každý týždeň mala nedostatočnú účinnosť. Pacienti dostávali dávky 20, 40 alebo 80 mg adalimumabu alebo placebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii II sa hodnotilo 544 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom. Pacientom boli každý druhý týždeň po dobu 26 týždňov podávané subkutánne dávky 20 alebo 40 mg adalimumabu a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby alebo bolo rovnakú dobu podávané každý týždeň placebo. Nebolo povolené podávanie žiadneho iného chorobu modifikujúceho antireumatického lieku.

V RA štúdii III sa hodnotilo 619 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, a ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát
v dávkach od 12,5 do 25 mg alebo netolerovali dávku 10 mg metotrexátu každý týždeň. V tejto štúdii boli tri skupiny. Prvá skupina dostávala injekcie placeba raz týždenne počas 52 týždňov. Druhá skupina dostávala 20 mg adalimumabu každý týždeň počas 52 týždňov. Tretia skupina dostávala
40 mg adalimumabu každý druhý týždeň a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby. Po uplynutí prvých 52 týždňov bolo 457 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie,
v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týždeň až po dobu 10 rokov.

V RA štúdii IV sa primárne hodnotila bezpečnosť u 636 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac. Štúdie sa zúčastnili pacienti, ktorí ešte neboli liečení chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom alebo pacienti
s predchádzajúcou reumatoidnou liečbou, v ktorej naďalej pokračovali, pod podmienkou, že liečba bola stabilná minimálne 28 dní. Tieto terapie zahrňujú metotrexát, leflunomid, hydroxylchlorochín, sulfasalazín a/alebo soli zlata. Pacienti boli randomizovaní na 40 mg adalimumabu alebo placebo, ktoré dostávali každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii V sa hodnotilo 799 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou včasnou reumatoidnou artritídou doposiaľ neliečených metotrexátom (priemerné trvanie ochorenia menej ako
9 mesiacov). Táto štúdia hodnotila účinnosť 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň v kombinácii
s metotrexátom, 40 mg adalimumabu v monoterapii každý druhý týždeň a metotrexátu v monoterapii
na zníženie prejavov a príznakov a rýchlosti progresie poškodenia kĺbov u reumatoidnej artritídy počas
104 týždňov. Po dokončení prvých 104 týždňov bolo 497 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň po dobu až
10 rokov.

Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdiách I, II a III a sekundárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii IV bolo percento pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20 v 24. alebo 26. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii V bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 52. týždni. RA štúdie III a V mali ďalší primárny koncový ukazovateľ po
52 týždňoch, a to spomalenie progresie ochorenia (hodnotené pomocou výsledkov röntgenu). RA
štúdia III mala primárny koncový ukazovateľ aj zmenu v kvalite života.

ACR odpoveď

Percento pacientov liečených adalimumabom, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20, 50 a 70, bolo konzistentné v RA štúdiách I, II a III. Výsledky pre dávku 40 mg každý druhý týždeň sú zhrnuté
v tabuľke 9.
Tabuľka 9: ACR odpoveď v placebom kontrolovaných štúdiách (percento pacientov) Odpoveď RA štúdia Ia** RA štúdia IIa** RA štúdia IIIa**

ACR 20

Placebo/M
TXc
n = 60

Adalimumabb/M
TXc
n = 63

Place
bo
n = 11
0

Adalimum
abb
n = 113

Placebo/M
TXc
n = 200

Adalimumab/M
TXc
n = 207

6 mesiac ov

13,3 % 65,1 % 19,1
%

46,0 % 29,5 % 63,3 %

12 mesia cov
ACR 50
6 mesiac ov
12 mesia cov
ACR 70
6 mesiac ov
12 mesia cov

– – – – 24,0 % 58,9 %

6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %

– – – – 9,5 % 41,5 %

3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %

– – – – 4,5 % 23,2 %

a Štúdia RA I po 24 týždňoch, štúdia RA II po 26 týždňoch a štúdia RA III po 24 a 52 týždňoch
b 40 mg adalimumabu podávaných každý druhý týždeň
c MTX = metotrexát
** p < 0,01, adalimumab oproti placebu

V RA štúdiách I – IV sa po 24 alebo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom zlepšili všetky jednotlivé zložky kritérií odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, hodnotenie aktivity ochorenia
a bolesti lekárom a pacientom, skóre indexu postihnutia (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)). V RA
štúdii III tieto zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov.

V otvorenej predĺženej fáze RA štúdie III si väčšina pacientov s ACR odozvou udržala odozvu pri sledovaní až po dobu 10 rokov. Z 207 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 114 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu
5 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 86 pacientov (75,4 %) odpoveď ACR 20, 72 pacientov
(63,2 %) odpoveď ACR 50 a 41 pacientov (36 %) odpoveď ACR 70. 81 pacientov z 207 pokračovalo s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 64
pacientov (79,0 %) odpoveď ACR 20, 56 pacientov (69,1 %) odpoveď ACR 50 a 43 pacientov
(53,1 %) odpoveď ACR 70.

V RA štúdii IV bola odpoveď ACR 20 u pacientov liečených adalimumabom spolu so štandardnou liečbou štatisticky signifikantne lepšia ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo spolu so štandardnou liečbou (p < 0,001).

V RA štúdiách I – IV dosiahli pacienti liečení adalimumabom štatisticky významné odpovede ACR 20
a 50 v porovnaní s placebom, a to už o jeden až dva týždne od začiatku liečby.

V RA štúdii V u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou, ktorí doposiaľ neboli liečení metotrexátom, viedla kombinovaná terapia adalimumabom a metotrexátom k rýchlejšej a významne väčšej odpovedi ACR ako v prípade monoterapie metotrexátom a monoterapie adalimumabom
v 52. týždni a odpoveď pretrvávala aj v 104. týždni (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: ACR odpovede v RA štúdii V (percento pacientov)

O dpoveď MTX
n = 257

A dalimumab
n = 274

A dalimumab/MTX
n = 268

p hodnota a p hodnota b p hodnota c

ACR 20
52. týždeň 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

104. týždeň ACR 50

56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

52. týždeň 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

104. týždeň ACR 70

42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

52. týždeň 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

104. týždeň

28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864

Rádiografická odpoveď

V RA štúdii III, kde priemerná dĺžka trvania reumatoidnej artritídy u pacientov liečených
adalimumabom bola približne 11 rokov, bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky
a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (Total Sharp Score – TSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing – JSN). U pacientov liečených adalimumabom/metotrexátom sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 6.
a 12. mesiaci liečby ako u pacientov liečených metotrexátom v monoterapii (pozri tabuľku 11).

V otvorenom predĺžení RA štúdie III zníženie stupňa progresie štrukturálneho poškodenia
v podskupinách pacientov pretrvávalo 8 a 10 rokov. Po 8 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 81
z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 48 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej. Po 10 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených
79 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 40
nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej.

Tabuľka 11: Priemerné rádiografické zmeny po 12 mesiacoch v RA štúdii III

Placebo/MTX a A dalimumab/MTX
40 mg každý druhý týždeň

Placebo/MTX-
adalimumab/MTX (95 % interval spoľahlivosti b )

p hodnota

Celkové Sharpovo skóre

2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

Skóre erózie 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
Skóre JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002
a metotrexát
b 95 % intervaly spoľahlivosti pre rozdiely zmeny skóre medzi metotrexátom a adalimumabom
c na základe analýzy poradia
d zúženie kĺbovej štrbiny (Joint Space Narrowing – JSN)

V RA štúdii V bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (pozri tabuľku 12).

Tabuľka 12: Priemerné rádiografické zmeny v 52. týždni v RA štúdii V

MTX
n = 257 (95 % interval spoľahlivosti
)

A dalimumab
n = 274 (95 % interval spoľahlivosti
)

A dalimumab/MT
X
n = 268
( 95 % interval spoľahlivosti)

p hodnota
a

p hodnota
b

p hodnota
c

Celkové Sharpov o skóre
Skóre erózie Skóre
JSN

5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) < 0,001 0,0037 0,151

c p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapii pomocou Mann-Whitneyho U testu.

Po 52 a 104 týždňoch terapie bolo percento pacientov bez progresie (zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote ≤ 0,5) významne vyššie pri kombinovanej terapii adalimumab/metotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnaní s monoterapiou metotrexátom (37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapiou adalimumabom (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %, p < 0,001).

V otvorenej predĺženej RA štúdii V bola priemerná zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote na konci 10. roka 10,8; 9,2 a 3,9 u pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu metotrexátom v monoterapii, adalimumabom v monoterapii a na kombinovanú liečbu adalimumabom/metotrexátom, a to v uvedenom poradí. Zodpovedajúci percentuálny podiel pacientov bez progresie bol 31,3 %, 23,7 % a 36,7 % v uvedenom poradí.

Kvalita životaatelesnéfunkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené v štyroch pôvodných
adekvátnych a dobre kontrolovaných štúdiách indexom obmedzenia pomocou Dotazníka na posudzovanie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parameter bol
v RA štúdii III primárnym koncovým ukazovateľom v 52. týždni. U všetkých dávok/schém podávania
adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie indexu obmedzenia HAQ medzi východiskovými hodnotami a hodnotami v 6. mesiaci v porovnaní
s placebom. Rovnaké výsledky boli pozorované v RA štúdii III v 52. týždni. Výsledky z dotazníka
Krátka forma prieskumu zdravotného stavu (Short Form Health Survey – SF 36) pre všetky dávky/schémy adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách podporujú tieto nálezy, so štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu telesnej zložky (physical component summary – PCS) a rovnako aj štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu zložiek bolesti a vitality pre dávku 40 mg každý druhý týždeň. Vo všetkých troch štúdiách, v ktorých bola posudzovaná únavnosť (RA štúdie I, III, IV), bolo pozorované štatisticky významné zníženie jej skóre, stanovené Funkčným hodnotením liečby chronickej choroby (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – FACIT).

Väčšina jedincov, ktorá dosiahla zlepšenie fyzických funkcií v RA štúdii III a ktorá pokračovala
v liečbe v otvorenej fáze štúdie, si udržala zlepšenie až do 520. týždňa (120 mesiacov). Zlepšenie kvality života sa hodnotilo až do 156. týždňa (36 mesiacov) a pretrvávalo počas tejto doby.

V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF-36 preukázalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát ako pri monoterapii metotrexátom a monoterapii adalimumabom v 52. týždni a zostalo väčšie až do
104. týždňa. 250 pacientov, ktorí dokončili otvorenú rozšírenú štúdiu, si počas 10 rokov liečby uchovalo zlepšenie telesných funkcií.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Účinnosť adalimumabu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 114 pediatrických pacientov vo veku od 4 rokov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou hodnotami celkového hodnotenia lekárom (PGA) ≥ 4 alebo postihnutím
> 20 % BSA, alebo postihnutím > 10 % BSA s veľmi hrubými léziami, alebo indexom plochy
a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 20 alebo ≥ 10 s klinicky relevantným postihnutím tváre, pohlavných orgánov alebo rúk/nôh), ktorí boli nedostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou a helioterapiou alebo
fototerapiou.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 40 mg); 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 20 mg) alebo metotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg jedenkrát týždenne (maximálne
25 mg). V týždni 16 malo viac pacientov randomizovaných do skupiny liečenej adalimumabom
0,8 mg/kg pozitívnu reakciu, pokiaľ ide o účinnosť, (napr. PASI 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí
boli randomizovaní do skupiny liečenej 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) alebo
MTX.

T abuľka 13: Výsledky účinnosti u pediatrickej ložiskovej psoriázy po 16 týždňoch

MTX a
N = 37

A dalimumab 0,8 mg/kg každý
druhý týždeň
N = 38

PASI 75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: čistá/minimálne postihnutiec
a MTX = metotrexát

15 (40,5 %) 23 (60,5 %)

b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX

Pacienti, ktorí dosiahli PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne, boli vysadení z liečby po dobu najviac
36 týždňov a boli sledovaní z hľadiska straty kontroly nad ochorením (t. j. zhoršenie PGA aspoň 2
stupne). Pacienti boli potom znova liečení adalimumabom 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas ďalších 16 týždňov a miera odpovede pozorovaná pri opakovanej liečbe bola podobná ako v predchádzajúcom dvojito zaslepenom období: PASI 75 odpoveď 78,9 % (15 z 19 subjektov) a PGA čisté alebo minimálne 52,6 % (10 z 19 subjektov).

V otvorenom období štúdie boli odpovede PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne zachované až počas ďalších 52 týždňov bez nových bezpečnostných zistení.

Ložisková psoriáza u dospelých pacientov

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli študované v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % BSA a PASI ≥ 12 alebo
≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II so psoriázou bolo predtým liečených systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa študovala aj u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou
chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu, v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).

V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1212 pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v 33. týždni udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli pôvodne randomizovaní na aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 18,9 a skóre PGA sa pohybovalo od „stredne ťažkého“ (53 % hodnotených pacientov) po „ťažké“ (41 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu
v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg
alebo dostali úvodnú dávku adalimumabu 80 mg a potom 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň (po
1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce adalimumab a MTX po liečbe trvajúcej viac ako 16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v týždni 8 a/alebo 12 mali
odpoveď ≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od „mierneho“ (< 1 %) po
„stredne ťažké“ (48 %), „ťažké“ (46 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdie fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvorenej rozšírenej štúdie s podávaním adalimumabu najmenej ďalších 108 týždňov.

V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym koncovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí
v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v 16. týždni odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 14
a 15).

Tabuľka 14: Štúdia Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

Placebo
N = 398
n (%)

A dalimumab 40 mg každý
druhý týždeň
N = 814
n (%)

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: čistá/minimálne postihnutie

17 (4,3) 506 (62,2)b

a Percento pacientov dosahujúcich odpoveď PASI75 sa vypočítalo ako stredovo upravená frekvencia.
b p < 0,001, adalimumab oproti placebu

Tabuľka 15: Štúdia Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

Placebo
N = 53
n (%)

MTX
N = 110
n (%)

A dalimumab 40 mg
každý druhý týždeň
N = 108
n (%)

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: čistá/minimálne postihnutie

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b

a p < 0,001 adalimumab oproti placebu
b p < 0,001 adalimumab oproti metotrexátu
c p < 0,01 adalimumab oproti placebu
d p < 0,05 adalimumab oproti metotrexátu

V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí mali odpoveď PASI 75 a v 33. týždni boli znovu randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej podával adalimumab, p < 0,001 (skóre PASI po 33. týždni a v 52. týždni alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6-bodovým zvýšením skóre PASI v porovnaní s 33. týždňom). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili schopnosť adekvátne odpovedať a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 % (25/66) znova získalo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.

Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v 16. a 33. týždni, dostávalo kontinuálnu liečbu adalimumabom v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe adalimumabom pokračovali
v otvorenej rozšírenej štúdii. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní
160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze sa všetci pacienti vylúčení
zo štúdie kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti a tí, ktorým sa zvýšila dávka,
považovali za pacientov bez odpovede, po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní
160 týždňov) skóre PASI 75 dosiahlo 69,6 % pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 55,7 %.

V otvorenej rozšírenej štúdii sa hodnotilo pri vysadení liečby a pri pokračovaní v liečbe celkovo 347 pacientov so stálou odpoveďou na liečbu. V období vysadenia liečby sa príznaky psoriázy časom vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na „stredne ťažká psoriáza“ alebo horšie skóre)

približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení liečby. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia liečby došlo k relapsu (69,1 % [123/178] pacientov,
u ktorých došlo k relapsu, a 88,8 % [95/107] pacientov, u ktorých nedošlo k relapsu v období s vysadenou liečbou). Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.

Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia
v 16. týždni v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skóre SF 36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli tiež významné.

V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná zo 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.

Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní
s placebom u 72 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V 16. týždni dosiahol PGA „čisté“ alebo „takmer čisté“ pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali adalimumab, v porovnaní
s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, respektíve [p = 0,014]).

Štúdia IV so psoriázou porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom
u 217 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou nechtov. Pacientom bola podaná úvodná dávka 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala 40 mg dávka každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 26 týždňov, po ktorých nasledovala liečba adalimumabom v otvorenej fáze štúdie v trvaní ďalších 26 týždňov. Hodnotenie závažnosti psoriázy nechtov zahŕňalo Modifikovaný index závažnosti psoriázy nechtov (Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI)), Celkové hodnotenie psoriázy nechtov na rukách lekárom (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F)) a Index závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) (pozri tabuľku 16). Adalimumab preukázal liečebný prínos u pacientov so psoriázou nechtov s rôznym rozsahom postihnutia kože (BSA ≥ 10 % (60 % pacientov) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientov)).

Tabuľka 16: Výsledky ohľadom účinnosti štúdie Ps IV po 16, 26 a 52 týždňoch

Parameter 16. týždeň
Placebom kontrolovaná

26. týždeň
Placebom kontrolovaná

52. týždeň
Otvorená

Placebo
N = 108

A dalimumab
40 mg každý druhý týždeň

N = 109

Placebo
N = 108

A dalimumab
40 mg každý druhý týždeň
N = 109

A dalimumab
40 mg každý druhý týždeň
N = 80

≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F čistá/minimálne postihnutie a ≥ 2-stupňové zlepšenie (%)
Percentuálna zmena
v celkovom nechtovom indexe NAPSI (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

−7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2

a p < 0,001 adalimumab oproti placebu

Pacienti liečení adalimumabom preukázali v 26. týždni štatisticky významné zlepšenie DLQI (Dermatology Life Quality Index) v porovnaní s placebom.

H i dradenitis suppurativa u dospievajúcich pacientov

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS. Účinnosť adalimumabu pri liečbe dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedá na základe preukázanej účinnosti a vzťahu expozície a odpovede u dospelých pacientov s HS a pravdepodobnosti, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinky lieku sú do značnej miery podobné ako u dospelých pacientov
s rovnakou úrovňou expozície. Bezpečnosť odporúčanej dávky adalimumabu v dospievajúcej populácii s HS je založená na bezpečnostnom profile adalimumabu naprieč indikáciami u dospelých
i pediatrických pacientov s podobnou alebo vyššou frekvenciou dávok (pozri časť 5.2).

Hidradenitis suppurativa u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. Pacienti v HS-I a HS-II mali štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky.

V štúdii HS-I (PIONEER I) bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A
dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg
v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali
adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab
40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do
35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B
adalimumab 40 mg každý týždeň.

V štúdii HS-II (PIONEER II) bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A
dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg
v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab 40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny
s placebom, dostávali vo fáze B placebo.

Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií HS-I a HS-II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bol adalimumab 40 mg podávaný každý týždeň. Priemerná expozícia v celej populácii s adalimumabom bola 762 dní. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie.

Klinická odpoveď

Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené
pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical
Response – HiSCR, najmenej 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom).
Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici.

V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii HS-II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS (pozri tabuľku 17). U pacientov

liečených adalimumabom sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých
12 týždňov liečby.

Tabuľka 17: Výsledky účinnosti po 12 týždňoch, štúdie HS I a II

Štúdia HS I Štúdia HS II

Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň

Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň

klinická odpoveď pri hidradenitis suppurativa (HiSCR)a

N = 154
40 (26,0 %)

N = 153
64 (41,8 %)*

N = 163
45 (27,6 %)

N = 163
96 (58,9 %)***

≥ 30 % zníženie bolesti kožeb N = 109
27 (24,8 %)

N = 122
34 (27,9 %)

N = 111
23 (20,7 %)

N = 105
48 (45,7 %)***

* p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab oproti placebu
a zo všetkých randomizovaných pacientov
b u pacientov s východiskovým hodnotením bolesti kože spojenej s HS ≥ 3 na základe číselne hodnotiacej stupnice 0 – 10; 0 = žiadna bolesť kože, 10 = tak silná bolesť kože, akú si len dokážete
predstaviť

Liečba adalimumabom 40 mg každý týždeň významne znížila riziko zhoršenia abscesov
a vytekajúcich fistúl. V prvých 12 týždňoch štúdií HS-I a HS-II približne dvakrát vyšší podiel pacientov v skupine s placebom v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine liečenej adalimumabom,
zaznamenal zhoršenie abscesov (23,0 % verzus 11,4 %) a vytekajúcich fistúl (30,0 % verzus 13,9 %).

Výraznejšie zlepšenia v 12. týždni oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom bolo preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravím kože, ktorá bola meraná Dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index – DLQI; štúdie HS-I a HS-II), v celkovej spokojnosti pacienta s medikamentóznou liečbou, ktorá bola meraná Dotazníkom na zisťovanie spokojnosti
s liečbou – medikamentózna liečba (TSQM; štúdie HS-I a HS-II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia HS-I).

Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na adalimumab 40 mg raz týždenne, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom raz týždenne, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená (pozri tabuľku 18).

Tabuľka 18: Podiel pacientov dosahujúcich HiSCRb v týždňoch 24 a 36 po preradení liečby z adalimumabu každý týždeň v 12. týždni

Placebo (ukončenie
li e čby) N = 73

A dalimumab 40 mg
každý druhý týždeň
N = 70

A dalimumab 40 mg
každý týždeň
N = 70

U pacientov, ktorým bola liečba adalimumabom vysadená v 12. týždni v štúdiách HS-I a HS-II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení adalimumabu 40 mg raz týždenne vrátila na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %).

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Adalimumab sa hodnotil v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii zameranej na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických jedincov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) so skóre > 30. U týchto jedincov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Jedinci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.

Všetci jedinci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej telesnej hmotnosti: 160 mg v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 jedinci ≥ 40 kg, prípadne 80 mg a 40 mg jedinci < 40 kg.

V 4. týždni boli jedinci randomizovaní 1 : 1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na dávkovací režim s nízkou dávkou, alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené
v tabuľke 19.

Tabuľka 19: Udržiavací režim

Hmotnosť pacienta Nízka dávka Štandardná dávka

< 40 kg 10 mg každé dva týždne 20 mg každé dva týždne
≥ 40 kg 20 mg každé dva týždne 40 mg každé dva týždne

Výsledkyúčinnosti

Primárny koncový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v 26. týždni, definovaná ako skóre PCDAI
≤ 10.

Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej
15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 20. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 21.

Tabuľka 20: Pediatrická štúdia CD PCDAI – klinická remisia a odpoveď

26. týždeň

Štandardná dávka
40/20 mg každý druhý týždeň

N = 93

Nízka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň
N = 95

p hodnota*

T abuľka 21: Pediatrická štúdia CD – vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov a remisia fistuly

Štandardná dávka
40/20 mg každý druhý týždeň

N í z ka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň

p hodnota 1

V ysadenie kortikosteroidov N = 33 N = 38
26. týždeň 84,8 % 65,8 % 0,066
52. týždeň 69,7 % 60,5 % 0,420
Vysadenie imunomodulátorov2 N = 60 N = 57
52. týždeň 30,0 % 29,8 % 0,983
Remisia fistuly3 N = 15 N = 21
26. týždeň 46,7 % 38,1 % 0,608
52. týždeň 40,0 % 23,8 % 0,303
1 p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke
2 Imunosupresívnu liečbu možno prerušiť len v 26. týždni alebo neskôr na základe rozhodnutia skúšajúceho lekára, ak jedinec splní kritérium klinickej odpovede.
3 definované ako uzatvorenie všetkých fistúl, ktoré vytekali na začiatku počas aspoň 2 po sebe
nasledujúcich návštev od začiatku

Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu
z východiskového stavu do 26. a 52. týždňa boli pozorované u oboch liečebných skupín.

Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).

Sto pediatrických pacientov (n = 100) zo štúdie s Crohnovou chorobou pokračovalo v otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii. Po 5 rokoch liečby adalimumabom pretrvala klinická remisia u 74,0 % (37/50) z 50 pacientov, ktorí zotrvali v štúdii a u 92,0 % (46/50) pacientov pretrvala klinická odpoveď podľa PCDAI.

Crohnova choroba u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u viac ako 1500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby: Crohn’s Disease Activity Index – CDAI ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulačných liekov a 80 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.

Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I boli 299 pacienti bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2,
160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni a 40 mg
v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostávali buď 160 mg adalimumabu
v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci pacienti boli zo štúdií vylúčení a preto neboli ďalej hodnotení.

Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM). V otvorenej fáze CD štúdie III
dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni. V 4. týždni boli pacienti v štúdii
s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý týždeň alebo placebom. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni (pokles v CDAI ≥ 70) boli stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do 4. týždňa bez klinickej odpovede. Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po 8. týždni.

Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 22.

Tabuľka 22: Indukcia klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

Štúdia CD I: Pacienti bez predchádzajúcej
li e čby infliximabom

Štúdia CD II: Pacienti
s predchádzajúcou liečbou infliximabom

4. týždeň

Placebo
N = 74

Adalimumab
80/40 mg
N = 75

Adalimumab
160/80 mg
N = 76

Placebo
N = 166

Adalimumab
160/80 mg
N = 159

Klinická remisia 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinická odpoveď
(CR 100)

24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Všetky p hodnoty sú párové porovnania pomeru pre adalimumab oproti placebu.
* p < 0,001
** p < 0,01

V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do 8. týždňa pozorovali podobné počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.

V CD štúdii III malo 58 % (499/854) pacientov v 4. týždni klinickú odpoveď a boli hodnotení v primárnej analýze. Z tých s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni bolo 48 % predtým vystavených liečbe iným antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 23. Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistovi TNF.

Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.

Tabuľka 23: Udržanie klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

Placebo 40 mg
adalimumabu každý druhý
t ýždeň

40 mg
adalimumabu každý týždeň

26. týždeň N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 27 % 52 %* 52 %*

Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía

3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

56. týždeň N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 17 % 41 %* 48 %*

Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía

5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
** p < 0,02 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
a z tých, čo dostávali kortikosteroidy na začiatku

Z pacientov, ktorí boli v 4. týždni bez odpovede, do 12. týždňa odpovedalo 43 % pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do 4. týždňa, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej

liečby do 12. týždňa. Liečba, pokračujúca po 12. týždni, neviedla k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí (pozri časť 4.2).

117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR 100) sa udržala u 102 pacientov z CD I a 233 pacientov z CD II a III.

Kvalita života

V CD štúdii I a CD štúdii II sa v 4. týždni dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre
v dotazníku pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ)
u pacientov randomizovaných do skupín adalimumab 80/40 mg a adalimumab 160/80 mg v porovnaní s placebom a v 26. a 56. týždni sa pozorovalo v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených
adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Uveitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s účasťou 90 pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov s aktívnou neinfekčnou anteriórnou uveitídou spojenou s JIA, ktorí nereagovali na najmenej 12-týždňovú liečbu metotrexátom. Pacienti dostávali buď placebo alebo 20 mg adalimumabu (ak < 30 kg), alebo 40 mg adalimumabu (ak
≥ 30 kg) každý druhý týždeň v kombinácii s východiskovou dávkou metotrexátu.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol „čas do zlyhania liečby“. Kritériami zlyhania liečby boli zhoršenie alebo trvalé nezlepšenie očného zápalu, čiastočné zlepšenie s rozvojom trvalých očných komorbidít alebo zhoršenie očných komorbidít, nepovolené používanie súbežne podávaných liekov a prerušenie liečby na dlhší čas.

Klinická odpoveď

Adalimumab významne oddialil čas do zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 1,
P < 0,0001 z logaritmického testu poradí). Medián času do zlyhania liečby bol 24,1 týždňa u pacientov liečených placebom, zatiaľ čo medián času do zlyhania liečby u pacientov liečených adalimumabom
nebolo možné stanoviť, pretože zlyhanie liečby zaznamenalo menej ako polovica týchto pacientov.
Adalimumab výrazne znížil riziko zlyhania liečby o 75 % v porovnaní s placebom, ako je to vidieť z pomeru rizika (HR = 0,25 [95 % IS: 0,12; 0,49]).

Y B

IEČ L

IA N A H Y L Z

SŤ O

PODOBN E D V A
PR

O brázok 1: Kaplan-Meierove krivky zhŕňajúce čas do zlyhania liečby v štúdii uveitídy u pediatrických pacientov

ČA S (TÝŽDNE)
Liečba --- Placebo — Adalimumab
Poznámka: P = placebo (počet rizikových účastníkov); H = adalimumab (počet rizikových účastníkov)

Uveitída u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u dospelých pacientov s neinfekčnou intermediárnou a posteriórnou uveitídou a panuveitídou, s vylúčením pacientov s izolovanou anteriórnou uveitídou, v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (UV I a II). Pacienti dostávali placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg, potom nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Povolené bolo súčasné podávanie stabilných dávok jedného nebiologického imunosupresíva.

V štúdii UV I sa hodnotilo 217 pacientov s aktívnou uveitídou napriek liečbe kortikosteroidmi
(perorálny prednizón v dávke 10 až 60 mg/deň). Na začiatku štúdie dostávali všetci pacienti
2-týždňovú štandardizovanú dávku prednizónu 60 mg/deň, potom nasledoval harmonogram povinného znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 15. týždňa.

V štúdii UV II sa hodnotilo 226 pacientov s neaktívnou uveitídou vyžadujúcich chronickú liečbu kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 35 mg/deň) na začiatku liečby na kontrolu ich ochorenia. Pacienti následne absolvovali povinný harmonogram znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 19. týždňa.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol „čas do zlyhania liečby“.
Zlyhanie liečby bolo definované ako viaczložkový výsledok založený na zápalových chorioretinálnych a/alebo zápalových retinálnych vaskulárnych léziách, hodnotení buniek prednej komory (anterior
chamber – AC), hodnotení zákalu sklovca (vitreous haze – VH) a najlepšej korigovanej ostrosti
videnia (best corrected visual acuity – BCVA).

K li n i cká odpoveď

Výsledky oboch štúdií preukázali štatisticky významné zníženie rizika zlyhania liečby u pacientov
liečených adalimumabom oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 24). V oboch štúdiách sa preukázal skorý a pretrvávajúci účinok adalimumabu na mieru zlyhania liečby v porovnaní
s placebom (pozri obrázok 2).

Tabuľka 24: Čas do zlyhania liečby v štúdiách UV I a UV II

A nalýza
L i ečba

N Zlyhanie N
( % )

P r i e m erný čas
do zlyhania

(m e si a ce)

H R a 95 % IS pre
H R a

p hodnota b

Č as do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr v štúdii UV I
Primárna analýza (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – – Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001
Čas do zlyhania liečby v 2. týždni alebo neskôr v štúdii UV II
Primárna analýza (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – – Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004
Poznámka: Zlyhanie liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I) či v 2. týždni alebo neskôr (štúdia
UV II) sa počítalo ako udalosť. Vyradenia kvôli iným dôvodom ako zlyhanie liečby boli cenzurované v čase vyradenia.
a HR adalimumab oproti placebu z regresie pomerov rizík s liečbou ako faktorom
b 2-stranná p hodnota z logaritmického testu poradí
c NE = neodhadnuteľné Menej ako polovica jedincov s rizikom mala udalosť.

Štúdia UV Liečba — Placebo Adal mumab

A N A H
L %)
Y
Z ( Y
A B

C IEČ N
E L V
K E
R

A N A H
L %)
Y
Z ( Y
A B

C IEČ N
E L V
K E
R

O brázok 2: Kaplan-Meierove krivky zhŕňajúce čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr

( štúdia UV I) alebo 2. týždni (štúdia UV II)

ČA S (MESIACE)

I --- i

ČAS (MESIACE)
Štúdia UV II Liečba — Placebo --- Adalimumab Poznámka: P# = placebo (počet udalostí/počet jedincov s rizikom); A# = adalimumab (počet udalostí/počet jedincov s rizikom)

V štúdii UV I sa pozorovali štatisticky významné rozdiely v prospech adalimumabu v porovnaní
s placebom pre každú zložku zlyhania liečby. V štúdii UV II sa pozorovali štatisticky významné rozdiely len v prípade ostrosti videnia, ale aj ostatné zložky boli číselne v prospech adalimumabu.

Zo 417 pacientov zahrnutých do nekontrolovaného dlhodobého predĺženia štúdií UV I a UV II bolo 46
pacientov považovaných za nevhodných (napr. vyvinuli sa u nich sekundárne komplikácie
k diabetickej retinopatii v dôsledku operácie sivého zákalu alebo vitrektómii) a boli vylúčení
z primárnej analýzy účinnosti. Z 371 zostávajúcich pacientov 276 hodnotiteľných pacientov dosiahlo
78 týždňov otvorenej liečby adalimumabom. Z pozorovaných údajov vyplýva, že 222 (80,4 %) pacientov bolo v pokojovej fáze (bez aktívnych zápalových lézií, stupeň hodnotenia buniek prednej komory ≤ 0,5 +, stupeň hodnotenia zákalu sklovca ≤ 0,5 +) so súčasnou dávkou steroidov ≤ 7,5 mg denne a 184 (66,7 %) sa nachádzalo v pokojovej fáze bez steroidov. Hodnota BCVA sa v 78. týždni buď zlepšila, alebo udržala (zhoršenie o < 5 písmen) u 88,4 % očí. Spomedzi pacientov, ktorí prerušili účasť na štúdii pred 78. týždňom, 11 % prerušilo v dôsledku nežiaducich účinkov a 5 % v dôsledku nedostatočnej odpovede na liečbu adalimumabom.

Kvalita života

V oboch klinických štúdiách sa merali výsledky súvisiace s funkciou videnia hlásené pacientmi
s použitím dotazníka NEI VFQ-25. Výsledky adalimumabu boli číselne priaznivejšie pre väčšinu vedľajších skóre so štatisticky významnými priemernými rozdielmi pre celkové videnie, bolesť oka,

videnie na blízko, duševné zdravie a celkové skóre v štúdii UV I a pre celkové videnie a duševné zdravie v štúdii UV II. Účinky súvisiace s videním neboli číselne priaznivejšie pre adalimumab
v prípade farebného videnia v štúdii UV I a farebného videnia, periférneho videnia a videnia na blízko v štúdii UV II.

Imunogenicita

Počas liečby adalimumabom sa môžu vytvárať protilátky proti adalimumabu.
Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom
nežiaducich účinkov.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim adalimumab v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s ulceróznou kolitídou, informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po podávaní dávky 24 mg/m² (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA), ktorí mali 4 až 17 rokov, bola najnižšia priemerná sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave (hodnoty merané v týždňoch 20 až
48) 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 10,9 ± 5,2 µg/ml
(47,7 % CV) so súbežným metotrexátom.

U pacientov s polyartikulárnou JIA, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky alebo 4 roky a viac a mali hmotnosť < 15 kg, ktorým bol podávané dávky adalimumabu 24 mg/m², boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) so súbežným metotrexátom.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí mali 6 až 17 rokov, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 24 ± 8,8 mg/ml pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 6,6 ± 11,8 µg/ml so súbežným metotrexátom (hodnoty merané v 4,3. týždni).

Po podávaní dávky 0,8 mg/kg (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pediatrickým pacientom s chronickou ložiskovou psoriázou priemerná najnižšia (± SD) sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave približne 7,4 ± 5,8 µg/ml (79 % CV).

Expozícia adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou). Odporúčaná dávkovacia schéma u dospievajúcich s HS je 40 mg každý druhý týždeň. Pretože expozícia adalimumabu môže byť ovplyvnená telesnou hmotnosťou, u dospievajúcich s vyššou telesnou hmotnosťou a nedostatočnou odpoveďou môže byť prospešné dávkovanie 40 mg každý týždeň, ktoré je odporúčané pre dospelých.

V otvorenej liečbe detských pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka adalimumabu 160/80 alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od hranice telesnej hmotnosti
40 kg. V týždni 4 boli pacienti randomizovaní 1:1 do skupín s udržiavacou liečbou buď so štandardnou dávkou (40/20 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) alebo nízkou dávkou (20/10 mg
každý druhý týždeň (every other week – eow)) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie

(± SD) sérové koncentrácie adalimumabu dosiahnuté v 4. týždni boli 15,7 ± 6,6 µg/ml u pacientov
≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 µg/ml u pacientov < 40 kg (80/40 mg).

U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v 52. týždni priemerné najnižšie (± SD) koncentrácie adalimumabu 9,5 ± 5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ± 2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň (every other week – eow) na raz týždenne, boli v 52. týždni
priemerné (± SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7
± 3,5 µg/ml (20/10 mg, raz týždenne).

Expozícia adalimumabu u pediatrických pacientov s uveitídou sa predpovedala s použitím
populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou
idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o expozícii týkajúce sa použitia úvodnej dávky u detí < 6 rokov.
Predpokladané expozície naznačujú, že za neprítomnosti metotrexátu môže viesť úvodná dávka k počiatočnému zvýšeniu systémovej expozície.

Vzťah expozícia–odpoveďupediatrickejpopulácie

Na základe údajov z klinických štúdií u pacientov s JIA (pJIA a ERA) sa stanovil vzťah expozícia –
odpoveď medzi plazmatickými koncentráciami a odpoveďou Ped ACR 50. Zrejmá plazmatická koncentrácia adalimumabu, ktorá produkuje polovicu maximálnej pravdepodobnosti odpovede Ped
ACR 50 (EC50), bola 3 µg/ml (95 % IS: 1 – 6 µg/ml).

Vzťahy expozícia – odpoveď medzi koncentráciou adalimumabu a účinnosťou u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou boli stanovené pre PASI 75 resp. PGA čisté alebo minimálne. Hodnoty PASI 75 aj PGA čisté alebo minimálne rástli so zvyšujúcimi sa koncentráciami adalimumabu s podobnou zrejmou EC50 približne 4,5 µg/ml (95 % IS 0,4 – 47,6 resp. 1,9 – 10,5).

Dospelí

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá.
Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická dostupnosť adalimumabu, na základe troch štúdií, bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej
dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu od 11 do
15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň u dospelých pacientov
s reumatoidnou artritídou (RA) boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie v rovnovážnom stave približne 5 µg/ml (bez súbežnej liečby metotrexátom) a 8 až 9 µg/ml (pri súbežnej liečbe metotrexátom). Najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave sa zvyšovali približne úmerne s dávkou pri subkutánnom podávaní 20, 40 a 80 mg každý druhý týždeň aj každý týždeň.

U dospelých pacientov so psoriázou bola priemerná najnižšia rovnovážna koncentrácia 5 µg/ml počas liečby adalimumabom v monoterapii v dávke 40 mg každý druhý týždeň.

U dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa sa pri dávke 160 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovanej dávkou 80 mg v 2. týždni dosiahla počas indukčného obdobia najnižšia hodnota sérových koncentrácií adalimumabu približne od 7 do 8 µg/ml v 2. a 4. týždni. U pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu dávku 12 mg adalimumabu každý týždeň, sa pozorovali od 36. do 8. týždňa

U pacientov s Crohnovou chorobou úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovaná dávkou
40 mg adalimumabu v 2. týždni dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových koncentrácií adalimumabu približne 5,5 µg/ml. Úvodná dávka 160 mg adalimumabu v týždni 0
nasledovaná 80 mg adalimumabu v 2. týždni dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových koncentrácií adalimumabu približne 12 µg/ml. U tých pacientov s Crohnovou chorobou,
ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň, sa pozorovali priemerné rovnovážne najnižšie hladiny približne 7 µg/ml.

U dospelých pacientov s uveitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň od 1. týždňa, sa zistili priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave približne 8 až 10 µg/ml.

Populačné farmakokinetické a farmakokinetické/farmakodynamické modelovanie a simulácia predpovedali porovnateľnú expozíciu a účinnosť adalimumabu u pacientov liečených 80 mg každý druhý týždeň v porovnaní so 40 mg každý týždeň (vrátane dospelých pacientov s RA, HS, UC, CD alebo Ps, dospievajúcich pacientov s HS a pediatrických pacientov ≥ 40 kg s CD).

Eliminácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1300 pacientov s RA odhalila tendenciu
k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek sa preukázal minimálny vplyv na klírens adalimumabu. Sérové hladiny voľného adalimumabu (neviazaného na protilátky proti adalimumabu, anti-adalimumab antibodies – AAA) boli nižšie u pacientov s merateľným AAA.

Porucha funkciepečenealeboobličiek

Adalimumab nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, na základe štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálnej vývojovej toxicity/perinatálneho vývoja uskutočnenej u opíc rodu Cynomolgus, ktorým sa podávali dávky 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opíc/skupina), sa nezistil žiadny dôkaz poškodenia plodov spôsobený adalimumabom. Ani štúdie karcinogenity ani štandardné hodnotenie fertility a postnatálnej toxicity adalimumabu sa neuskutočnili pre nedostatok vhodných modelov pre protilátku s obmedzenou skríženou reaktivitou na TNF hlodavcov a na rozvoj neutralizačných protilátok u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glutamát sodný sorbitol (E420) metionín polysorbát 80
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hulio 40 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke na jednorazové použitie (sklo typu I) s gumovou zátkou (fluórpolymérová laminovaná butylová guma), hliníkovými okrajmi a vyklápacím uzáverom.

Každé jednotlivé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku (0,8 ml sterilného roztoku), 1 prázdnu sterilnú injekčnú striekačku, 1 sterilnú ihlu, 1 sterilný adaptér na injekčnú liekovku a 2 alkoholom napustené tampóny.

Viacnásobné balenie obsahujúce 2 (2 balenia po 1) injekčné liekovky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69800 Saint-Priest
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1319/007
EU/1/18/1319/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Hulio40mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
Každá 0,8 ml jednodávková naplnená injekčná striekačka obsahuje 40 mg adalimumabu.

Hulio40mginjekčnýroztokvnaplnenompere
Každé 0,8 ml jednodávkové naplnené pero obsahuje 40 mg adalimumabu.

Adalimumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka, produkovaná ovariálnymi bunkami čínskeho škrečka.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero obsahuje 38,2 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Priehľadný alebo jemne opalescenčný bezfarebný až svetlo hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

Hulio je indikovaný v kombinácii s metotrexátom na:

• liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých bola neadekvátna odpoveď na liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi, vrátane metotrexátu,
• liečbu ťažkej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení metotrexátom.

Hulio sa môže podávať v monoterapii v prípade neznášanlivosti metotrexátu alebo ak je pokračovanie liečby metotrexátom nevhodné.

Röntgenovým vyšetrovaním sa preukázalo, že adalimumab znižuje rýchlosť progresie poškodenia kĺbov a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom.

J uvenilná idiopatickáartritída

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída

Hulio je v kombinácii s metotrexátom indikované na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali neadekvátnu odpoveď na jedno alebo viac ochorenie modifikujúcich antireumatík (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs – DMARDs). Hulio sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie metotrexátu alebo ak je pokračovanie v liečbe metotrexátom nevhodné (účinnosť monoterapie, pozri časť 5.1). Adalimumab sa neskúmal
u pacientov mladších ako 2 roky.

Artritída spojená s entezitídou

Hulio je indikované na liečbu aktívnej artritídy spojenej s entezitídou u pacientov vo veku 6 rokov
a starších, ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú (pozri časť 5.1).

Axiálna spondylartritída

Ankylozujúca spondylitída (AS)

Hulio je indikované na liečbu dospelých pacientov s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS

Hulio je indikované na liečbu dospelých pacientov s ťažkou axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, ale s objektívnymi príznakmi zápalu so zvýšeným CRP a/alebo MRI, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na nesteroidové protizápalové lieky alebo ich netolerujú.

Psoriatická artritída

Hulio je indikované na liečbu aktívnej a progresívnej formy psoriatickej artritídy u dospelých
pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi nebola dostatočná. RTG vyšetrenia preukázali, že adalimumab znižuje rýchlosť progresie
poškodenia periférnych kĺbov u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia
(pozri časť 5.1) a zlepšuje fyzickú funkciu.

Psoriáza

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u dospelých
pacientov, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Ložisková psoriázaupediatrickýchpacientov

Hulio je indikované na liečbu ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u detí a dospievajúcich vo veku od
4 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na lokálnu liečbu a fototerapie alebo sú nevhodnými kandidátmi na tieto terapie.

Hidradenitis suppurativa(HS)

Hulio je indikované na liečbu aktívnej stredne závažnej až závažnej hidradenitis suppurativa (acne
inversa) u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú systémovú HS terapiu (pozri časti 5.1 a 5.2).

C r ohnova choroba

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých
pacientov, ktorí napriek úplnej a primeranej liečbe kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom na túto liečbu neodpovedali alebo ktorí túto liečbu netolerujú, alebo je u nich táto liečba zdravotne
kontraindikovaná.

Crohnova chorobaupediatrickýchpacientov

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u pediatrických
pacientov (vo veku od 6 rokov), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu, vrátane primárnej nutričnej liečby a kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov, alebo ktorí takúto liečbu
netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná.

Ulcerózna kolitída

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy u dospelých
pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu konvenčnú liečbu, vrátane kortikosteroidov
a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprínu (AZA), nebola dostatočná alebo túto liečbu netolerujú, alebo je u nich táto liečba zdravotne kontraindikovaná.

Uveitída

Hulio je indikované na liečbu neinfekčnej intermediárnej a posteriórnej uveitídy a panuveitídy
u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na kortikosteroidy nebola dostatočná, a u pacientov,
u ktorých sa vyžaduje šetrenie kortikosteroidmi alebo u ktorých liečba kortikosteroidmi nie je vhodná.

Uveitída u pediatrických pacientov

Hulio je indikované na liečbu chronickej neinfekčnej anteriórnej uveitídy u pediatrických pacientov vo
veku od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú, alebo u ktorých je konvenčná liečba nevhodná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Huliom má začať a monitorovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe
ochorení, na ktoré je Hulio indikované. Oftalmológom sa odporúča, aby sa pred začatím liečby Huliom poradili s príslušným špecialistom (pozri časť 4.4). Pacientom, ktorí sú liečení Huliom, sa má poskytnúť výstražná karta pacienta.

Po riadnom zácviku v injekčnej technike si pacienti môžu sami podávať Hulio, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné a ak je v prípade potreby zaistená lekárska pomoc.

Počas liečby Huliom sa má optimalizovať iná sprievodná liečba (napr. kortikosteroidy a/alebo imunomodulačné lieky).

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka Hulia pre dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou je 40 mg adalimumabu, podávaného subkutánnou injekciou v jednej dávke každý druhý týždeň. Počas liečby Huliom má pokračovať liečba metotrexátom.

Počas liečby Huliom sa môže pokračovať v podávaní glukokortikoidov, salicylátov, nesteroidových antiflogistík alebo analgetík. Kombinácie s chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi, okrem metotrexátu, pozri časti 4.4 a 5.1.

U pacientov, u ktorých došlo pri monoterapii k zníženiu odpovede na Hulio 40 mg každý druhý týždeň, môže byť prospešné zvýšenie dávkovania na 40 mg adalimumabu každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že klinická odpoveď na liečbu sa dosiahne zvyčajne v priebehu
12 týždňov liečby.
Pokračovanie v liečbe je potrebné zvážiť u pacienta, ktorý nereaguje počas tejto doby.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Prerušenie liečby

Môže byť potrebné prerušiť liečbu, napríklad pred chirurgickým zákrokom alebo v prípade výskytu
závažnej infekcie.

Dostupné údaje naznačujú, že opätovné podanie adalimumabu po prerušení liečby na 70 dní alebo na dlhšie malo za následok rovnakú klinickú odpoveď a podobný bezpečnostný profil ako pred prerušením liečby.

Ankylozujúca spondylitída, axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS a psoriatická artritída

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS a u pacientov so psoriatickou artritídou je 40 mg adalimumabu, podávaného subkutánnou injekciou v jednej dávke každý druhý týždeň.

Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že klinická odpoveď na liečbu sa dosiahne zvyčajne v priebehu
12 týždňov liečby. Pokračovanie v liečbe je potrebné zvážiť u pacienta, ktorý nereaguje počas tejto doby.

Psoriáza

Odporúčané dávkovanie Hulia u dospelých pacientov je úvodná dávka 80 mg podaných subkutánne, po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky sa podáva 40 mg subkutánne každý druhý týždeň.

Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, u ktorého nedošlo počas tejto doby k odpovedi.

Po 16 týždňoch môžu mať pacienti s nedostatočnou odpoveďou na Hulio 40 mg každý druhý týždeň prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň. Výhody
a riziká pokračujúcej liečby 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň je potrebné starostlivo prehodnotiť u pacientov s nedostatočnou odpoveďou po zvýšení dávkovania (pozri
časť 5.1). Ak sa dosiahne adekvátna odpoveď s dávkovaním 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň, dávkovanie môže byť následne znížené na 40 mg každý druhý týždeň.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Hidradenitis suppurativa

Odporúčaný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa (HS) je počiatočná dávka v 1. deň 160 mg (podávaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo dve 40 mg injekcie za deň počas dvoch po sebe nasledujúcich dní), po ktorej nasleduje 80 mg o dva týždne
v 15. deň (podávaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). O dva týždne neskôr (29. deň) pokračovať s dávkou 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň (podávaná ako dve 40 mg
injekcie v jeden deň). V priebehu liečby Huliom môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané

antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Huliom používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS.

Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil.

Ak by bolo potrebné liečbu prerušiť, podávanie Hulia 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň je možné znovu zaviesť (pozri časť 5.1).

Prínosy a riziká pokračujúcej dlhodobej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať (pozri časť 5.1). Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb. Crohnova choroba
Odporúčaný úvodný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou je 80 mg v týždni 0 nasledovaný 40 mg v 2. týždni. V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu, môže sa s vedomím možnosti výskytu vyššieho rizika nežiaducich účinkov na začiatku liečby použiť režim 160 mg v týždni 0 (dávka podaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo ako dve injekcie denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní) a 80 mg
v 2. týždni (dávka podaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň).

Odporúčaná dávka po úvodnej liečbe je 40 mg každý druhý týždeň, podaná subkutánnou injekciou. Ak pacient ukončil liečbu Huliom a prejavy a príznaky choroby sa znova objavia, Hulio sa môže aj
v takom prípade znova podať. Je málo skúsenosti s opakovaným podaním po viac ako 8 týždňoch od predchádzajúcej dávky.

Počas udržiavacej liečby sa môžu kortikosteroidy postupne znižovať v súlade s postupmi zavedenými v klinickej praxi.

Niektorí pacienti, u ktorých došlo k poklesu odpovede na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň, môžu mať prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg Hulia každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Niektorí pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu do 4. týždňa, môžu mať prínos z udržiavacej liečby pokračujúcej až do 12. týždňa. Ak pacient v tomto období neodpovedá na liečbu, má sa pokračovanie v liečbe starostlivo zvážiť.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Ulcerózna kolitída

Odporúčaný úvodný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ulceróznou kolitídou je 160 mg v týždni 0 (podaných ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo ako dve 40 mg injekcie denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní) a 80 mg v 2. týždni (podaných ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). Odporúčaná dávka po úvodnej liečbe je 40 mg každý druhý týždeň, podaná subkutánnou injekciou.

Počas udržiavacej liečby sa môžu kortikosteroidy postupne znižovať v súlade s postupmi zavedenými v klinickej praxi.

Niektorí pacienti, u ktorých došlo k poklesu odpovede na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň, môžu mať prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg Hulia každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 2 – 8 týždňov liečby. V liečbe Huliom sa neodporúča pokračovať u pacientov, u ktorých došlo počas tohto obdobia
k zlyhaniu odpovede na liečbu.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Uveitída

Odporúčané dávkovanie Hulia u dospelých pacientov s uveitídou je úvodná dávka 80 mg, potom
40 mg podávaných každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Skúsenosti so začatím liečby samotným adalimumabom sú obmedzené. Liečbu Huliom možno začať v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo s inými nebiologickými imunomodulačnými liekmi. Dávku súbežne podávaných kortikosteroidov možno začať znižovať v súlade s klinickou praxou po uplynutí dvoch týždňov od začatia liečby Huliom.

Odporúča sa každý rok vyhodnocovať prínos a riziko pokračujúcej dlhodobej liečby (pozri časť 5.1). Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Zvláštne skupiny pacientov

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene

Adalimumab nebol študovaný v tejto populácii pacientov. Nemôžu sa urobiť žiadne odporúčania pre dávkovanie.

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatickáartritída

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída vo veku od 2 rokov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od
2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 1). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 1: Dávkovanie Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim

10 kg až < 30 kg 20 mg každé dva týždne
≥ 30 kg 40 mg každé dva týždne

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12 týždňov liečby.
Ak pacient v tomto období neodpovedá na liečbu, má sa pokračovanie v liečbe starostlivo zvážiť.

Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u pacientov mladších ako 2 roky pre túto indikáciu.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Artritída spojená sentezitídou

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku od 6 rokov je
založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 2). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 2: Dávkovanie Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim

15 kg až < 30 kg 20 mg každé dva týždne
≥ 30 kg 40 mg každé dva týždne

Adalimumab sa neskúmal u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku menej ako 6 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Ložisková psoriáza upediatrickýchpacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ložiskovou psoriázou vo veku od 4 do 17 rokov je založená na
telesnej hmotnosti (tabuľka 3). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 3: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
15 kg až < 30 kg Úvodná dávka 20 mg, potom nasleduje 20 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného

týždňa od úvodnej dávky
≥ 30 kg Úvodná dávka 40 mg, potom nasleduje 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného
týždňa od úvodnej dávky

Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorý v tomto časovom
intervale na liečbu neodpovedal.

Ak je indikovaná opätovná liečba Huliom, je potrebné dodržiavať vyššie uvedené pokyny týkajúce sa dávkovania a dĺžky liečby.

Bezpečnosť adalimumabu u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou bola hodnotená v priemere počas 13 mesiacov.

Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 4 roky pre túto indikáciu. Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.
Hidradenitis suppurativaudospievajúcich(vovekuod12rokov,shmotnosťouaspoň30kg)

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS. Dávkovanie
adalimumabu u týchto pacientov sa stanovilo na základe farmakokinetického modelovania a simulácie
(pozri časť 5.2).

Odporúčaná dávka Hulia je 80 mg v týždni 0 nasledovaná dávkou 40 mg každý druhý týždeň od
1. týždňa podávaná subkutánnou injekciou.

U dospievajúcich pacientov s nedostatočnou odpoveďou na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň možno zvážiť zvýšenie dávkovania na 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

V priebehu liečby Huliom môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Huliom používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS.

Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil.
Ak by bolo potrebné liečbu prerušiť, podávanie Hulia je možné podľa potreby znovu zaviesť. Prínos a riziko pokračujúcej dlhodobej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať (pozri údaje
o dospelých pacientoch v časti 5.1).

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 12 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Crohnova choroba upediatrickýchpacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s Crohnovou chorobou vo veku od 6 do 17 rokov je založená na
telesnej hmotnosti (tabuľka 4). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 4: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou

Hm o t nosť
pacienta

Ú vodná dávka Udržiavacia
dávka začínajúca od
4. týždňa

< 40 kg • 40 mg v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni

V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu
s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky:
• 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni
≥ 40 kg • 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni

V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu
s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky:
• 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni

20 mg každé dva týždne

40 mg každé dva týždne

Pacienti s nedostatočnou odpoveďou môžu mať úžitok zo zvýšenia dávkovania:
• < 40 kg: 20 mg každý týždeň
• ≥ 40 kg: 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň

U pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu do 12. týždňa, sa má starostlivo zvážiť pokračovanie v liečbe.

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 6 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Uveitída u pediatrických pacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou vo veku od 2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 5). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

V prípade uveitídy u pediatrických pacientov nie sú žiadne skúsenosti s liečbou Huliom bez súbežnej liečby metotrexátom.

Tabuľka 5: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
< 30 kg 20 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom
≥ 30 kg 40 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom

Keď sa liečba Huliom začína, je možné podať úvodnú dávku 40 mg u pacientov < 30 kg alebo 80 mg
u pacientov ≥ 30 kg jeden týždeň pred začiatkom udržiavacej liečby. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o použití úvodnej dávky Hulia u detí < 6 rokov (pozri časť 5.2).

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 2 roky.
Odporúča sa každý rok vyhodnocovať prínos a riziko pokračujúcej dlhodobej liečby (pozri časť 5.1). Hulio môže byť k dispozícii aj v iných formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb. Ulceróznakolitídaupediatrickýchpacientov

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu u detí vo veku 4 – 17 rokov sa ešte nestanovili. Nie sú dostupné
žiadne údaje. Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 4 roky pre túto indikáciu.

Psoriatická artritída aaxiálnaspondylartritídavrátaneankylozujúcejspondylitídy

Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u pediatrickej populácie pre indikácie
ankylozujúcej spondylitídy a psoriatickej artritídy.

Spôsob podávania

Hulio sa podáva subkutánnou injekciou. Úplný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii
pre používateľa.

Pre pacientov, ktorým sa má podať menšia ako celá 40 mg dávka, je k dispozícii 40 mg injekčná liekovka na pediatrické použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívna tuberkulóza alebo iné závažné infekcie, ako je sepsa a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). Stredne ťažké až ťažké srdcové zlyhanie (trieda III/IV podľa NYHA) (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov je potrebné presne zaznamenať názov a číslo
šarže podávaného lieku.

I nfekcie

Pacienti používajúci antagonisty TNF sú náchylnejší na vznik závažných infekcií. Porucha funkcie
pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Pacienti musia byť preto dôkladne sledovaní z hľadiska výskytu infekcií vrátane tuberkulózy, a to pred, počas a po ukončení liečby Huliom. Vzhľadom na to,
že vylučovanie adalimumabu môže trvať až štyri mesiace, sledovanie má pokračovať počas celého
tohto obdobia.

Liečba Huliom sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami, vrátane chronických alebo lokalizovaných infekcií, až kým nie sú tieto infekcie zvládnuté. U pacientov, ktorí boli exponovaní tuberkulóze, a u pacientov, ktorí cestovali do oblastí s vysokým rizikom tuberkulózy alebo endemických mykóz, ako sú histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, je potrebné pred začiatkom liečby zvážiť riziko a benefity liečby Huliom (pozri Iné oportúnne infekcie).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Huliom objaví nová infekcia, majú byť dôkladne sledovaní
a podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Ak sa u pacienta rozvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba a podávanie Hulia sa má
prerušiť dovtedy, kým sa infekcia nezvládne. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia Hulia
u pacientov s anamnézou rekurentnej infekcie alebo za podmienok, ktoré predisponujú pacientov k vzniku infekcie, vrátane použitia súčasnej imunosupresívnej liečby.

Ťažké infekcie

Ťažké infekcie, vrátane sepsy, spôsobené bakteriálnymi, mykobakteriálnymi, invazívnymi mykotickými, parazitárnymi, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi infekciami, ako sú listerióza, legionelóza a pneumocystóza, boli hlásené u pacientov používajúcich adalimumab.

Ďalšie ťažké infekcie zaznamenané v klinických skúšaniach zahŕňajú zápal pľúc, pyelonefritídu, septickú artritídu a septikémiu. V súvislosti s infekciami boli hlásené prípady hospitalizácie alebo úmrtia.

Tuberkulóza

Tuberkulóza, vrátane reaktivácie a nového nástupu tuberkulózy bola hlásená u pacientov, liečených adalimumabom. Hlásenia zahŕňali prípady pľúcnej a mimopľúcnej (t.j. diseminovanej) tuberkulózy.

Pred začatím liečby Huliom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu aj neaktívnu („latentnú“) tuberkulóznu infekciu. Toto vyšetrenie má obsahovať podrobné lekárske posúdenie anamnézy pacienta, zamerané na výskyt tuberkulózy alebo na možný predchádzajúci kontakt s osobami
s aktívnou tuberkulózou a na predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť príslušné skríningové vyšetrenia (t. j. kožný tuberkulínový test a röntgen
hrudníka (môžu sa použiť lokálne odporúčania). Odporúča sa, aby sa do výstražnej karty zaznamenalo vykonanie týchto testov a ich výsledky. Predpisujúcim lekárom je potrebné pripomenúť riziko falošne
negatívnych výsledkov kožného tuberkulínového testu, zvlášť u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

Liečba Huliom sa nesmie začať u pacientov s diagnostikovanou aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3).
Vo všetkých nižšie opísaných situáciách sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby. Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, má sa konzultovať s lekárom so skúsenosťami v liečbe
tuberkulózy.

V prípade diagnózy latentnej tuberkulózy sa musí ešte pred začatím liečby Huliom začať vhodná antituberkulózna preventívna liečba v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Použite antituberkulóznej liečby pred začatím podávania Hulia sa má zvážiť aj u pacientov, ktorí majú viaceré alebo významné rizikové faktory pre tuberkulózu a majú negatívny test na tuberkulózu,
a u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné overiť adekvátny priebeh liečby.

Napriek preventívnej antituberkulóznej liečbe sa u pacientov liečených adalimumabom vyskytli prípady reaktivácie tuberkulózy. U niektorých pacientov, ktorí boli úspešne liečení na aktívnu tuberkulózu, sa počas liečby adalimumabom znova rozvinula tuberkulóza.

Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby vyhľadali lekára, ak sa počas liečby Huliom alebo po jej ukončení objavia prejavy/príznaky, ktoré poukazujú na tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka, ochabnutosť).

Iné oportúnne infekcie

U pacientov používajúcich adalimumab sa pozoroval výskyt oportúnnych infekcií, vrátane invazívnych mykotických infekcií. Tieto infekcie neboli presne identifikované u pacientov používajúcich antagonisty TNF, čo malo za následok oneskorenie vhodnej liečby, niekedy až s fatálnym dôsledkom.

U pacientov, u ktorých sa rozvinú prejavy a príznaky ako horúčka, nevoľnosť, chudnutie, potenie, kašeľ, dýchavičnosť a/alebo pľúcne infiltráty alebo iné závažné systémové ochorenia so súčasným šokom alebo bez neho, sa má myslieť na invazívnu mykotickú infekciu a podávanie Hulia sa má okamžite prerušiť. Diagnostika a podávanie empirickej antimykotickej liečby týmto pacientom sa má konzultovať s lekárom, špecializujúcim sa na starostlivosť o pacientov s invazívnymi mykotickými infekciami.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov používajúcich antagonisty TNF vrátane adalimumabu, ktorí sú chronickí nosiči vírusu
hepatitídy B (HBV; t. j. majú pozitívny povrchový antigén), sa vyskytla reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady sa skončili smrteľne. Pred začiatkom liečby Huliom by pacienti mali byť vyšetrení na
prítomnosť infekcie HBV. U pacientov s pozitívnym testom na hepatitídu B sa odporúča konzultácia
s odborníkom na liečbu hepatitídy B.

U nosičov HBV, u ktorých je potrebná liečba Huliom, sa majú podrobne sledovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. K dispozícii nie sú dostatočné údaje od pacientov, ktorí sú nosičmi HBV, liečených antivirotikami spolu
s antagonistami TNF na zabránenie reaktivácie HBV. U pacientov s reaktiváciou HBV sa má ukončiť podávanie Hulia a má sa začať účinná antivírusová liečba s primeranou podpornou liečbou.

Neurologické príhody

Podávanie antagonistov TNF vrátane adalimumabu bolo v zriedkavých prípadoch spojené s novým
objavením sa alebo exacerbáciou klinických príznakov a/alebo rádiografickým nálezom demyelinizačného ochorenia centrálneho nervového systému vrátane sklerózy multiplex a optickej
neuritídy a periférneho demyelinizačného ochorenia vrátane Guillain-Barrého syndrómu. Predpisujúci
lekári majú opatrne postupovať pri zvažovaní použitia Hulia u pacientov s už existujúcimi alebo novovzniknutými demyelinizačnými poruchami centrálneho alebo periférneho nervového systému. Ak
sa vyskytne niektorá z uvedených porúch, má sa uvažovať o ukončení liečby Huliom. Existuje známe
spojenie medzi intermediárnou uveitídou a centrálnymi demyelinizačnými poruchami. U pacientov s neinfekčnou intermediárnou uveitídou sa má pred začatím liečby Huliom a pravidelne počas nej vykonávať neurologické vyšetrenie na posúdenie existujúcich alebo rozvíjajúcich sa centrálnych demyelinizačných porúch.

A l ergické reakcie

Závažné alergické reakcie v súvislosti s adalimumabom boli počas klinických štúdií zriedkavé.
V klinických štúdiách s adalimumabom sa menej často vyskytli nezávažné alergické reakcie. Boli prijaté hlásenia o závažných alergických reakciách vrátane anafylaxie po podaní adalimumabu. Ak sa
vyskytne anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, treba okamžite prerušiť liečbu
Huliom a začať príslušnú liečbu.

Imunosupresia

V štúdii u 64 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom, nebolo dokázané
potlačenie oneskoreného typu precitlivenosti, zníženie hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte efektorových T-, B-, NK buniek, monocytov/makrofágov a neutrofilov.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s antagonistami TNF bolo medzi pacientmi používajúcimi
antagonisty TNF pozorovaných viac prípadov malignít, vrátane lymfómov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Napriek tomu bol tento výskyt zriedkavý. V postmarketingových štúdiách boli hlásené
prípady leukémie u pacientov, liečených antagonistami TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfómu
a leukémie u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhodobým, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, ktoré komplikuje odhad rizika. Podľa súčasných poznatkov nemôže byť eventuálne riziko
vzniku lymfómov, leukémií a iných malignít u pacientov liečených antagonistami TNF vylúčené.

Malignity, vrátane fatálnych, boli hlásené v skupine detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do
22 rokov) liečených v rámci postmarketingovej štúdie antagonistami TNF (začiatok liečby vo veku
≤ 18 rokov), vrátane adalimumabu. Približne v polovici prípadov sa jednalo o lymfómy. Ďalšie prípady zahŕňali rôzne iné malignity, vrátane zriedkavých malignít, zvyčajne spojených
s imunosupresiou. Nie je možné vylúčiť riziko vzniku malignít u detí a dospievajúcich liečených antagonistami TNF.

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi zaznamenané zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu. Tento zriedkavý typ T-lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Niektoré z týchto hepatosplenických T-lymfómov sa pri liečbe adalimumabom vyskytli u mladých dospelých pacientov liečených pri zápalovom ochorení čreva súčasne azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom. Je potrebné starostlivo zvážiť možné riziko kombinovanej liečby azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom a adalimumabom. Riziko vzniku hepatosplenického
T-lymfómu u pacientov liečených Huliom nie je možné vylúčiť (pozri časť 4.8).

Neboli vykonané žiadne štúdie zahrňujúce pacientov s malignitou v anamnéze alebo pacientov,
u ktorých sa pokračovalo v liečbe adalimumabom po rozvinutí malignity. Preto sa má pri zvažovaní liečby adalimumabom u týchto pacientov postupovať s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Všetci pacienti, a najmä pacienti s anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby alebo pacienti so psoriázou s liečbou PUVA v anamnéze, sa majú vyšetriť na prítomnosť nemelanómovej kožnej rakoviny pred a počas liečby Huliom. U pacientov liečených antagonistami TNF, vrátane adalimumabu, bol hlásený aj melanóm a karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.8).

Vo výskumnom klinickej štúdii hodnotiacom používanie iného antagonistu TNF, infliximabu, sa hlásilo u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) viac malignít, predovšetkým v pľúcach alebo hlave a hrdle, u pacientov liečených infliximabom
v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. U všetkých pacientov sa v anamnéze uvádzalo silné fajčenie. Preto je potrebná obozretnosť pri používaní akéhokoľvek antagonistu TNF u pacientov
s CHOCHP, ako aj u pacientov so zvýšeným rizikom malignity kvôli silnému fajčeniu.

Podľa súčasných údajov nie je známe, či liečba adalimumabom ovplyvňuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu. Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou, u ktorých existuje riziko

vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu (napr. pacienti s dlhotrvajúcou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou), u ktorých sa v minulosti vyskytla dysplázia alebo kolorektálny karcinóm, by mali byť vyšetrení na možný rozvoj dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu ešte pred začatím liečby a ďalej v pravidelných intervaloch v jej priebehu. Toto vyšetrenie má, v súlade s miestnymi požiadavkami, zahŕňať kolonoskopiu a biopsiu.

Hematologické reakcie

S antagonistami TNF sa zriedkavo hlásila pancytopénia vrátane aplastickej anémie. Pri podávaní
adalimumabu boli hlásené nežiaduce účinky hematologického systému vrátane liečebne signifikantnej cytopénie (napr. trombocytopénia, leukopénia). Všetci pacienti používajúci Hulio musia byť upozornení na nutnosť ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú prejavy a príznaky naznačujúce krvnú dyskráziu (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). U pacientov
s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami sa má zvážiť ukončenie liečby
Huliom.

Očkovanie

Podobné protilátkové odpovede po očkovaní štandardnou 23-zložkovou pneumokokovou vakcínou
a trojzložkovou chrípkovou vakcínou sa pozorovali v štúdii u 226 dospelých jedincov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom alebo placebom. Nie sú dostupné žiadne údaje
o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených adalimumabom.

Odporúča sa, aby sa, pokiaľ sa dá, aktualizovali všetky imunizácie pediatrických pacientov v súlade so súčasnými smernicami pre imunizáciu ešte pred začatím liečby adalimumabom.

Pacientov používajúcich adalimumab je možné súčasne očkovať s výnimkou živých vakcín. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Kongestívne srdcovézlyhanie

V klinickej štúdii s ďalším antagonistom TNF sa pozorovalo zhoršenie kongestívneho srdcového
zlyhania a zvýšenie úmrtnosti na srdcové zlyhanie. U pacientov používajúcich adalimumab boli hlásené tiež prípady zhoršenia kongestívneho srdcového zlyhania. U pacientov s miernym srdcovým zlyhaním (trieda I/II podľa NYHA) sa má Hulio použiť s opatrnosťou. Hulio je kontraindikovaný pri stredne ťažkom alebo ťažkom srdcovom zlyhaní (pozri časť 4.3). U pacientov, u ktorých sa rozvinuli nové alebo sa zhoršili príznaky kongestívneho srdcového zlyhania, sa musí liečba Huliom prerušiť.

Autoimunitné procesy

Liečba Huliom môže viesť k tvorbe autoimunitných protilátok. Účinok dlhodobej liečby
adalimumabom na rozvoj autoimunitných ochorení nie je známy. Ak sa u pacienta po liečbe Huliom rozvinú príznaky naznačujúce syndróm podobný lupusu a má pozitívne protilátky proti dvojreťazcovej
DNA, nemá sa Hulio ďalej podávať (pozri časť 4.8).

Súbežné podávaniebiologickýchDMARDsaleboantagonistovTNF

V klinických štúdiách sa pri súčasnom použití anakinry a etanerceptu, antagonistu TNF, vyskytli
závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom. Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej terapii etanerceptom
a anakinrou sa podobné toxicity môžu vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF.
Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry. (Pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie adalimumabu a iných biologických DMARDs (napr. anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií. (Pozri časť 4.5).

C hirurgické zákroky

K dispozícii je len limitované množstvo údajov o bezpečnosti pri chirurgických zákrokoch u pacientov
liečených adalimumabom. Ak je naplánovaný chirurgický zákrok, treba vziať do úvahy dlhý biologický polčas adalimumabu. Pacient, ktorý používa Hulio a vyžaduje chirurgický zákrok, sa musí kvôli infekciám dôkladne monitorovať a prípadne sa majú vykonať vhodné opatrenia. U pacientov používajúcich adalimumab a podstupujúcich artroplastiku je k dispozícii minimálne množstvo údajov o bezpečnosti.

Obštrukcia tenkéhočreva

Zlyhanie odpovede pri liečbe Crohnovej choroby môže naznačovať výskyt fixovanej fibrotickej
striktúry, ktorá môže vyžadovať chirurgickú liečbu. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že adalimumab nezhoršuje alebo nespôsobuje striktúry.

Starší pacienti

Frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine pacientov starších ako 65 rokov (3,7 %), ktorí boli
liečení adalimumabom bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (1,5 %). Niektoré z nich sa skončili fatálne. Pri liečbe starších pacientov je treba venovať osobitnú pozornosť riziku vzniku
infekcií.

Pediatrická populácia

Pozri vyššie časť „Očkovanie“.

Pomocné látky so známymúčinkom

Sorbitol
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy
(hereditary fructose intolerance, HFI) nesmú použiť/nesmie im byť podaný tento liek.

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 0,8 ml dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Adalimumab sa študoval u pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a psoriatickou artritídou liečených v monoterapii a v kombinácii
s metotrexátom. Pri podávaní adalimumabu spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia
v porovnaní s monoterapiou. Podávanie adalimumabu bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej účinnosti adalimumabu (pozri časť 5.1).

Kombinácia Hulia a anakinry sa neodporúča (pozri časť 4.4 „Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“).

Kombinácia Hulia a abataceptu sa neodporúča (pozri časť 4.4 „Súbežné podávanie biologických
DMARDs alebo antagonistov TNF“).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby sa predišlo gravidite,
a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Hulia.

G r avidita

Veľké množstvo (približne 2100) prospektívne zozbieraných údajov z gravidít vystavených
adalimumabu, ktoré viedli k živému pôrodu so známymi výsledkami, vrátane viac ako 1500 pacientok vystavených počas prvého trimestra, nepoukazuje na zvýšenie miery malformácie u novorodencov.

Do prospektívneho kohortového registra bolo zaradených 257 žien s reumatoidnou artritídou (RA) alebo Crohnovou chorobou (CD) liečených adalimumabom aspoň počas prvého trimestra a 120 žien s RA alebo CD neliečených adalimumabom. Primárnym koncovým ukazovateľom bola prevalencia závažných vrodených chýb. Miera gravidít, ktoré sa skončili najmenej jedným živonarodeným dieťaťom so závažnou vrodenou chybou, bola 6/69 (8,7 %) u žien liečených adalimumabom s RA
a 5/74 (6,8 %) u neliečených žien s RA (neupravený OR 1,31, 95 % CI 0,38 – 4,52) 16/152 (10,5 %)
u žien liečených adalimumabom s CD a 3/32 (9,4 %) u neliečených žien s CD (neupravený OR 1,14,
95 % CI 0,31 – 4,16). Upravený OR (vzhľadom na východiskové rozdiely) bol 1,10 (95 % CI 0,45 –
2,73) u pacientov s RA a CD spolu. Medzi ženami liečenými a neliečenými adalimumabom neboli žiadne výrazné rozdiely v sekundárnych koncových ukazovateľoch zahŕňajúcich spontánne potraty,
menšie vrodené chyby, predčasné pôrody, veľkosť dieťaťa pri pôrode a vážne alebo oportúnne
infekcie a neboli hlásené žiadne mŕtvonarodené deti alebo malignity. Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená metodologickými obmedzeniami štúdie vrátane malej veľkosti vzorky
a nerandomizovaného charakteru štúdie.

V štúdiách vývojovej toxicity, uskutočnených na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o účinku adalimumabu na postnatálnu toxicitu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).

Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Adalimumab sa má používať počas tehotenstva, iba ak je to jednoznačne potrebné.

Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Dojčenie

Obmedzené informácie z publikovanej literatúry naznačujú, že adalimumab sa vylučuje do materského
mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách, adalimumab prítomný v materskom mlieku je v koncentráciách 0,1 % až 1 % zo sérovej hladiny matky. Perorálne podávané proteíny
imunoglobulínu G prechádzajú proteolýzou v čreve a majú zlú biologickú dostupnosť. Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá. Z toho vyplýva, že
adalimumab sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hulio môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Hulia sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Adalimumab sa študoval u 9 506 pacientov v kľúčových kontrolovaných a otvorených štúdiách počas
60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto štúdie zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a
artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartitídou (ankylozujúcou spondylitídou a
axiálnou spondylartitídou bez rádiologického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, pacientov so psoriázou, hidradenitis suppurativa a uveitídou. Kľúčové
kontrolované štúdie zahŕňali 6 089 pacientov používajúcich adalimumab a 3 801 pacientov
používajúcich placebo alebo účinný komparátor počas kontrolovanej fázy.

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí kľúčových štúdií bol 5,9 % u pacientov liečených adalimumabom a 5,4 %
u pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.

U adalimumabu boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. adalimumab, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám a nádorovým ochoreniam.
Pri použití adalimumabu boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu
a HSTCL).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, centrálne a periférne prípady demyelinizácie a hlásenia lupusu, lupusu podobných stavov a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné vo frekvencii a type tým,
ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických štúdií
a postmarketingových skúsenostiach a je zoradený podľa triedy orgánových systémov a frekvencie
v tabuľke 6 ďalej: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci „trieda orgánových systémov“ (TOS) je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste
v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.

T abuľka 6: Nežiaduce účinky

T rieda orgánových
systémov

F r ekvencia Nežiaduci účinok

Infekcie a nákazy* Veľmi časté infekcie dýchacích ciest (vrátane infekcií horných a dolných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídy a vírusovej pneumónie spôsobenej herpesvírusom)

Časté systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózy
a chrípky),
črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy), infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fascitídy a herpesu zoster),
infekcie ucha,
infekcie ústnej dutiny (vrátane herpesu simplex, ústneho herpesu a infekcií zubov),
infekcie reprodukčného systému (vrátane vulvovaginálnej kvasinkovej infekcie),
infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy),
hubové infekcie, infekcie kĺbov

Menej časté neurologické infekcie (vrátane vírusovej
meningitídy),
oportúnne infekcie a tuberkulóza (vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy a systémovej infekcie Mycobacterium avium), bakteriálne infekcie, infekcie oka,
divertikulitída1)

Menej časté lymfóm**,
novotvary v solídnych orgánoch (vrátane rakoviny prsníka, novotvarov v pľúcach a štítnej žľaze), melanóm**

Zriedkavé leukémia1)

Neznáme hepatosplenický T-bunkový lymfóm1)
karcinóm Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1)

T rieda orgánových systémov
Poruchy krvi
a lymfatického systému*

Frekvencia Nežiaduci účinok

Veľmi časté leukopénia (vrátane neutropénie a agranulocytózy), anémia

Časté leukocytóza
trombocytopénia

Menej časté idiopatická trombocytopenická purpura

Zriedkavé pancytopénia

Poruchy imunitného
systému*

Časté precitlivenosť,
alergie (vrátane sezónnych alergií)

Menej časté sarkoidóza1),
vaskulitída

Zriedkavé anafylaxia1)

Poruchy metabolizmu
a výživy

Veľmi časté zvýšená hladina tukov

Časté hypokaliémia,
zvýšená hladina kyseliny močovej, abnormálna hladina sodíka v krvi, hypokalcémia,
hyperglykémia, hypofosfatémia,
dehydratácia

Psychické poruchy Časté zmeny nálad (vrátane depresie),
úzkosť, nespavosť

Poruchy nervového
systému*

Veľmi časté Bolesť hlavy

Časté parestézy (vrátane hypoestézie), migréna,
stlačenie koreňa nervu

Menej časté mozgovocievna príhoda1),
tremor, neuropatia

Zriedkavé skleróza multiplex
demyelinizačné poruchy (napr. optická neuritída, Guillain-Barrého syndróm)1)

T rieda orgánových systémov

F r ekvencia Nežiaduci účinok

Poruchy oka Časté poruchy videnia, konjunktivitída, blefaritída,
opuch očí

Menej časté diplopia

Poruchy ucha a labyrintu Časté závrat

Menej časté strata sluchu,
tinitus

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti*

Časté tachykardia

Menej časté infarkt myokardu1), arytmia,
kongestívne srdcové zlyhanie

Zriedkavé zastavenie srdca

Poruchy ciev Časté hypertenzia,
návaly horúčavy, hematóm

Menej časté aneuryzma aorty,
cievna arteriálna oklúzia, tromboflebitída,

Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína*

Časté astma,
dyspnoe, kašeľ

Menej časté pľúcna embólia1),
intersticiálne ochorenie pľúc, chronické obštrukčné ochorenie pľúc, pneumonitída,
pleurálna efúzia1)

Zriedkavé pľúcna fibróza1)

Menej časté pankreatitída,
dysfágia, opuch tváre

Zriedkavé perforácia čreva1)

Poruchy pečene a
žlčových ciest *

Veľmi časté zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov

Menej časté cholecystitída a cholelitiáza, steatóza pečene,
zvýšená hladina bilirubínu

Zriedkavé hepatitída,
reaktivácia hepatitídy B1), autoimunitná hepatitída1)

Neznáme zlyhanie pečene1)

Menej časté rabdomyolýza,
systémový lupus erythematosus

Zriedkavé syndróm podobný lupusu1)

Poruchy obličiek
a močových ciest

Časté porucha funkcie obličiek
hematúria

Menej časté nočné močenie

Menej časté zápal

Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného postupu

Časté zhoršené hojenie

* ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8
** vrátane otvorených predĺžení štúdií
1) vrátane údajov zo spontánneho hlásenia

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostný profil u pacientov s HS liečených adalimumabom jedenkrát za týždeň bol v súlade so
známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

Uveitída

Bezpečnostný profil u pacientov s uveitídou liečených adalimumabom každý druhý týždeň bol
v súlade so známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

O pis vybranýchnežiaducichreakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách u dospelých a u detí sa u 12,9 % pacientov liečených adalimumabom objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch) v porovnaní so 7,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo účinná kontrola. Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Infekcie

V kľúčových kontrolovaných štúdiách sa u dospelých a u detí liečených adalimumabom vyskytla infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacienta za rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola vo frekvencii 1,46 prípadu na pacienta za rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitídu. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe adalimumabom.

Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadu na pacienta za rok u pacientov liečených adalimumabom a 0,03 prípadu na pacienta za rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s adalimumabom u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a extrapulmonálnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo extrapulmonárna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla
v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže odrážať opätovné vzplanutie latentného ochorenia.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V štúdii s adalimumabom v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientorokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 498,1 pacientorokov v štúdiách
s adalimumabu u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V štúdii adalimumabu
u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov pri expozícii 80,0 pacientorokov žiadne malignity. V štúdii adalimumabu v liečbe pediatrických pacientov s uveitídou neboli u 60 pediatrických pacientov pri expozícii 58,4 pacientorokov pozorované žiadne malignity.

Počas kontrolovaných častí kľúčových štúdií adalimumabu trvajúcich minimálne 12 týždňov
u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou,
psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a uveitídou sa
malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, zistili s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacientorokov medzi 5291 pacientmi liečenými adalimumabom v porovnaní so 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacientorokov medzi 3444 kontrolnými pacientmi (stredná
dĺžka trvania liečby adalimumabom bola 4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,8 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) nemelanómového druhu rakoviny kože bola 8,8 (6,0; 13,0) na
1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Z karcinómov kože sa skvamózne bunkové karcinómy vyskytli
s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi
liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacientorokov medzi kontrolnými pacientmi.

Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto štúdií a prebiehajúce a ukončené otvorené rozšírené štúdie so strednou dobou trvania približne 3,3 roka zahŕňajúce 6427 pacientov a viac ako 26 439 pacientorokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový druh rakoviny kože, je približne 8,5 na 1000 pacientorokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej rakoviny kože je približne 9,6 na 1000 pacientorokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne
1,3 na 1000 pacientorokov.

V postmarketingovej praxi od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, je hlásená frekvencia malignít iných ako lymfómy a nemelanómový druh rakoviny kože približne 2,7 na 1000 pacientorokov liečby. Hlásené frekvencie nemelanómového druhu rakoviny kože a lymfómov sú približne 0,2 a 0,3 na 1000 pacientorokov liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených adalimumabom boli v postmarketingovej praxi hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch
v štúdiách I – V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleových protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby u 11,9 %
pacientov liečených adalimumabom a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa vyvinuli u dvoch
z 3 441 pacientov liečených adalimumabom klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý lupusu podobný syndróm. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s reumatoidnou artritídou
a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT
≥ 3 × horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou
s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 × ULN u 6,1 %
pacientov liečených adalimumabom a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola. Väčšina prípadov zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie
hladiny ALT ≥ 3 × ULN sa nevyskytlo v štúdii fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou
juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN
u 0,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V štúdii fázy 3 s adalimumab u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.

V kontrolovaných štúdiách fázy 3 s adalimumabom u pacientov s ložiskovou psoriázou s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 24 týždňov prišlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 1,8 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

V štúdii fázy 3 s adalimumabom u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 × ULN.

V kontrolovaných štúdiách s adalimumabom (počiatočné dávky 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, následne 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom) u pacientov s hidradenitis suppurativa
s trvaním kontrolného obdobia v rozmedzí 12 až 16 týždňov, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN
u 0,3 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,6 % kontrolných pacientov.

V kontrolovaných štúdiách s adalimumabom (úvodné dávky 80 mg v týždni 0, potom 40 mg každé dva týždne od 1. týždňa) u dospelých pacientov s uveitídou, ktoré trvali až 80 týždňov s mediánom expozície 166,5 dňa u pacientov liečených adalimumabom a 105,0 dňa u pacientov, ktorým sa
podávala kontrola, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN u 2,4 % pacientov liečených adalimumab a 2,4 %
pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

U všetkých indikácií v klinických štúdiách boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení na trh boli
u pacientov, liečených adalimumabom, hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej
hepatitídy.

Súbežná liečbasazatioprínom/6-merkaptopurínom

V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich účinkov
súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii adalimumabu a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s adalimumabom samotným.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

Farmakodynamické účinky

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa po liečbe adalimumabom pozoroval rýchly pokles hladín
reaktantov akútnej fázy zápalu (C-reaktívny proteín (CRP) a sedimentácia erytrocytov (FW))
a sérových cytokínov (IL-6) oproti východiskovému stavu. Po podaní adalimumabu sa znížili aj sérové koncentrácie matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva, zodpovednú za deštrukciu chrupky. U pacientov liečených adalimumabom zvyčajne došlo k zlepšeniu hematologických príznakov chronického zápalu.

Rýchly pokles hladín CRP sa pozoroval počas liečby adalimumabom aj u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a hidradenitis suppurativa. U pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie počtu buniek, exprimujúcich zápalové markery v čreve, vrátane signifikantnej redukcie expresie TNFα. Endoskopické štúdie na intestinálnej mukóze preukázali dôkaz hojenia sliznice u pacientov liečených adalimumabom.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Reumatoidná artritída

Adalimumab bol hodnotený vo všetkých klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou u viac ako
3000 pacientov. Účinnosť a bezpečnosť adalimumabu bola hodnotená v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených a dobre kontrolovaných štúdiách. Niektorí pacienti boli liečení až 120 mesiacov.

V RA štúdii I bolo hodnotených 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom a liečba metotrexátom v dávkach od 12,5 do 25 mg (10 mg v prípade neznášanlivosti metotrexátu) každý týždeň pri konštantnej dávke 10 až 25 mg každý týždeň mala nedostatočnú účinnosť. Pacienti dostávali dávky 20, 40 alebo 80 mg adalimumabu alebo placebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii II sa hodnotilo 544 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, u ktorých zlyhala terapia aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom. Pacientom boli každý druhý týždeň po dobu 26 týždňov podávané subkutánne dávky 20 alebo 40 mg adalimumabu a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby alebo bolo rovnakú dobu podávané každý týždeň placebo. Nebolo povolené podávanie žiadneho iného chorobu modifikujúceho antireumatického lieku.

V RA štúdii III sa hodnotilo 619 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, a ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát
v dávkach od 12,5 do 25 mg alebo netolerovali dávku 10 mg metotrexátu každý týždeň. V tejto štúdii boli tri skupiny. Prvá skupina dostávala injekcie placeba raz týždenne počas 52 týždňov. Druhá
skupina dostávala 20 mg adalimumabu každý týždeň počas 52 týždňov. Tretia skupina dostávala
40 mg adalimumabu každý druhý týždeň a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby. Po uplynutí prvých 52 týždňov bolo 457 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie,
v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týždeň až po dobu 10 rokov.

V RA štúdii IV sa primárne hodnotila bezpečnosť u 636 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac. Štúdie sa zúčastnili pacienti, ktorí ešte neboli liečení chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom alebo pacienti
s predchádzajúcou reumatoidnou liečbou, v ktorej naďalej pokračovali, pod podmienkou, že liečba bola stabilná minimálne 28 dní. Tieto terapie zahrňujú metotrexát, leflunomid, hydroxylchlorochín,
sulfasalazín a/alebo soli zlata. Pacienti boli randomizovaní na 40 mg adalimumabu alebo placebo,
ktoré dostávali každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii V sa hodnotilo 799 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou včasnou reumatoidnou artritídou doposiaľ neliečených metotrexátom (priemerné trvanie ochorenia menej ako

s metotrexátom, 40 mg adalimumabu v monoterapii každý druhý týždeň a metotrexátu v monoterapii
na zníženie prejavov a príznakov a rýchlosti progresie poškodenia kĺbov u reumatoidnej artritídy počas
104 týždňov. Po dokončení prvých 104 týždňov bolo 497 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň po dobu až
10 rokov.

Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdiách I, II a III a sekundárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii IV bolo percento pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20 v 24. alebo 26. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom v RA štúdii V bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 52. týždni. RA štúdie III a V mali ďalší primárny koncový ukazovateľ po
52 týždňoch, a to spomalenie progresie ochorenia (hodnotené pomocou výsledkov röntgenu). RA
štúdia III mala primárny koncový ukazovateľ aj zmenu v kvalite života.

ACR odpoveď

Percento pacientov liečených adalimumabom, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20, 50 a 70, bolo konzistentné v RA štúdiách I, II a III. Výsledky pre dávku 40 mg každý druhý týždeň sú zhrnuté
v tabuľke 7.
Tabuľka 7: ACR odpoveď v placebom kontrolovaných štúdiách (percento pacientov) Odpoveď RA štúdia Ia** RA štúdia IIa** RA štúdia IIIa**

ACR 20

Placebo/M
TXc
n = 60

Adalimumabb/M
TXc
n = 63

Place
bo
n = 11
0

Adalimum
abb
n = 113

Placebo/M
TXc
n = 200

Adalimumab/M
TXc
n = 207

6 mesiac ov

13,3 % 65,1 % 19,1
%

46,0 % 29,5 % 63,3 %

a Štúdia RA I po 24 týždňoch, štúdia RA II po 26 týždňoch a štúdia RA III po 24 a 52 týždňoch
b 40 mg adalimumabu podávaných každý druhý týždeň
c MTX = metotrexát
** p < 0,01, adalimumab oproti placebu

V RA štúdiách I – IV sa po 24 alebo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom zlepšili všetky jednotlivé zložky kritérií odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, hodnotenie aktivity ochorenia
a bolesti lekárom a pacientom, skóre indexu postihnutia (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)). V RA
štúdii III tieto zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov.

V otvorenej predĺženej fáze RA štúdie III si väčšina pacientov s ACR odozvou udržala odozvu pri sledovaní až po dobu 10 rokov. Z 207 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 114 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu
5 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 86 pacientov (75,4 %) odpoveď ACR 20, 72 pacientov

(63,2 %) odpoveď ACR 50 a 41 pacientov (36 %) odpoveď ACR 70. 81 pacientov z 207 pokračovalo s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 64 pacientov (79,0 %) odpoveď ACR 20, 56 pacientov (69,1 %) odpoveď ACR 50 a 43 pacientov
(53,1 %) odpoveď ACR 70.

V RA štúdii IV bola odpoveď ACR 20 u pacientov liečených adalimumabom spolu so štandardnou liečbou štatisticky signifikantne lepšia ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo spolu so štandardnou liečbou (p < 0,001).

V RA štúdiách I – IV dosiahli pacienti liečení adalimumabom štatisticky významné odpovede ACR 20
a 50 v porovnaní s placebom a to už o jeden až dva týždne od začiatku liečby.

V RA štúdii V u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou, ktorí doposiaľ neboli liečení metotrexátom, viedla kombinovaná terapia adalimumabom a metotrexátom k rýchlejšej a významne väčšej odpovedi ACR ako v prípade monoterapie metotrexátom a monoterapie adalimumabom'
v 52. týždni a odpoveď pretrvávala aj v 104. týždni (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: ACR odpovede v RA štúdii V (percento pacientov)

O dpoveď MTX
n = 257

A dalimumab
n = 274

A dalimumab/MTX
n = 268

p hodnota a p hodnota b p hodnota c

ACR 20
52. týždeň 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

104. týždeň ACR 50

56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

52. týždeň 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

104. týždeň
ACR 70

42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

52. týždeň 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

104. týždeň

28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864

10 rokov liečby adalimumabom. Spomedzi týchto pacientov bola u 109 pacientov (63,7 %) hlásená remisia po 10 rokoch.

Rádiografická odpoveď

V RA štúdii III, kde priemerná dĺžka trvania reumatoidnej artritídy u pacientov liečených
adalimumabom bola približne 11 rokov, bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky
a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (Total Sharp Score – TSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených
adalimumabom/metotrexátom sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 6. a 12. mesiaci liečby ako u pacientov liečených metotrexátom v monoterapii (pozri tabuľku 9).

V otvorenom predĺžení RA štúdie III zníženie stupňa progresie štrukturálneho poškodenia
v podskupinách pacientov pretrvávalo 8 a 10 rokov. Po 8 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 81
z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 48 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej. Po 10 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených
79 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 40
nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej.

Tabuľka 9: Priemerné rádiografické zmeny po 12 mesiacoch v RA štúdii III

Placebo/MTX a A dalimumab/MTX
40 mg každý druhý týždeň

Placebo/MTX-
adalimumab/MTX (95 % interval spoľahlivosti b )

p-hodnota

Celkové Sharpovo skóre

2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

T abuľka 10: Priemerné rádiografické zmeny v 52. týždni v RA štúdii V

MTX
n = 257 (95 % interval spoľahlivosti
)

A dalimumab
n = 274 (95 % interval spoľahlivosti
)

A dalimumab/MT

X
n = 268
( 95 % interval spoľahlivosti)

p hodnota
a

p hodnota
b

p hodnota
c

a p hodnota je z párového porovnania metotrexátu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mann-Whitneyho U testu.
b p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a adalimumabu/metotrexátu
v kombinovanej terapii pomocou Mann-Whitneyho U testu.
c p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapii pomocou Mann-Whitneyho U testu.

Po 52 a 104 týždňoch terapie bolo percento pacientov bez progresie (zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote ≤ 0,5) významne vyššie pri kombinovanej terapii adalimumab/metotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnaní s monoterapiou metotrexátom (37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapiou adalimumabom (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %, p < 0,001).

V otvorenej predĺženej RA štúdii V bola priemerná zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovým hodnotám na konci 10. roka 10,8; 9,2 a 3,9 u pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu metotrexátom v monoterapii, adalimumabom v monoterapii a na kombinovanú liečbu adalimumabom/metotrexátom, a to v uvedenom poradí. Zodpovedajúci percentuálny podiel pacientov bez progresie bol 31,3 %, 23,7 % a 36,7 % v uvedenom poradí.

Kvalita životaatelesnéfunkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené v štyroch pôvodných
adekvátnych a dobre kontrolovaných štúdiách indexom obmedzenia pomocou Dotazníka na posudzovanie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parameter bol
v RA štúdii III primárnym koncovým ukazovateľom v 52. týždni. U všetkých dávok/schém podávania
adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie indexu obmedzenia HAQ medzi východiskovými hodnotami a hodnotami v 6. mesiaci v porovnaní
s placebom. Rovnaké výsledky boli pozorované v RA štúdii III v 52. týždni. Výsledky z dotazníka
Krátka forma prieskumu zdravotného stavu (Short Form Health Survey – SF 36) pre všetky dávky/schémy adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách podporujú tieto nálezy, so štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu telesnej zložky (physical component summary – PCS) a rovnako aj štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu zložiek bolesti a vitality pre dávku 40 mg každý druhý týždeň. Vo všetkých troch štúdiách, v ktorých bola posudzovaná únavnosť (RA štúdie I, III, IV), bolo pozorované štatisticky významné zníženie jej skóre, stanovené Funkčným hodnotením liečby chronickej choroby (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – FACIT).

Väčšina jedincov, ktorá dosiahla zlepšenie fyzických funkcií v RA štúdii III a ktorá pokračovala
v liečbe v otvorenej fáze štúdie, si udržala zlepšenie až do 520. týždňa (120 mesiacov). Zlepšenie kvality života sa hodnotilo až do 156. týždňa (36 mesiacov) a pretrvávalo počas tejto doby.

V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF-36
preukázalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát ako pri

monoterapii metotrexátom a monoterapii adalimumabom v 52. týždni a zostalo väčšie až do
104. týždňa. 250 pacientov, ktorí dokončili otvorenú rozšírenú štúdiu, si počas 10 rokov liečby zachovalo zlepšenie telesných funkcií.

Juvenilná idiopatická artritída (JIA)

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída(pJIA)

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v dvoch štúdiách (pJIA I a II) u detí s aktívnou
polyartikulárnou artritídou alebo s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy, ktoré mali rôzne typy vzplanutia JIA (najčastejšie polyartritída s negatívnym alebo pozitívnym reumatoidným faktorom alebo rozšírená oligoartritída).

pJIA I

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami u 171 detí (4 – 17 rokov) s polyartikulárnou JIA.
V otvorenej úvodnej fáze (OL LI) boli pacienti rozdelení do dvoch skupín, liečení MTX (metotrexát)
alebo neliečení MTX. Pacienti, ktorí boli v skupine neliečených MTX neboli nikdy MTX liečení alebo bola liečba MTX u nich prerušená najmenej dva týždne pred podaním lieku v štúdii. Pacienti ostávali na stálych dávkach NSAID a/alebo prednizónu (≤ 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg/deň). Vo fáze OL LI dostávali všetci pacienti adalimumab v dávke 24 mg/m² až do maxima 40 mg každý druhý týždeň počas 16 týždňov. V tabuľke 11 je rozdelenie pacientov podľa veku a minimálnej, strednej
a maximálnej dávky, ktorú dostávali vo fáze OL LI.

Tabuľka 11: Rozdelenie pacientov podľa veku a dávky adalimumabu, ktorú dostávali vo fáze OL LI

V eková skupina Počet pacientov na

z ačiatku n (%)

Minimálna, stredná a
m aximálna dávka

4 až 7 rokov 31 (18,1) 10, 20 a 25 mg
8 až 12 rokov 71 (41,5) 20, 25 a 40 mg
13 až 17 rokov 69 (40,4) 25, 40 a 40 mg

Pacienti, ktorí v 16. týždni vykázali odpoveď Pediatric ACR 30 boli vhodní na randomizáciu do
dvojito zaslepenej (DB) fázy a dostávali každý druhý týždeň počas ďalších 32 týždňov alebo do vzplanutia ochorenia buď adalimumab v dávke 24 mg/m² až do maxima 40 mg alebo placebo. Kritériá vzplanutia ochorenia boli definované ako zhoršenie ≥ 3 zo 6 hlavných kritérií Pediatric ACR ≥ 30 % oproti vstupnej úrovni, ≥ 2 aktívnych kĺbov a zlepšenie nie viac ako 1 zo 6 kritérií o ≥ 30 %. Po
32 týždňoch alebo po vzplanutí ochorenia boli pacienti vhodní na zaradenie do predĺženej otvorenej fázy.

T abuľka 12: Odpovede Ped ACR 30 v štúdii JIA

Skupina MTX Bez MTX Fáza
OL LI (16 týždňov)

Odpoveď Ped ACR 30 (n/N)

94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Výstupy týkajúce sa účinnosti

Dvojito zaslepené
(32 týždňov)

Adalimumab/MTX (N = 38)

Placebo/MTX (N = 37)

Adalimumab
(N = 30)

Placebo
(N = 28)

Vzplanie ochorenia na konci 32 týždňova (n/N)
Priemerný čas do vzplanutia ochorenia

36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

> 32 týždňov 20 týždňov > 32 týždňov 14 týždňov

a Odpovede Ped ACR 30/50/70 v 48. týždni významne vyššie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo
b p = 0,015
c p = 0,031

U pacientov, ktorí boli počas celj štúdie liečení adalimumabom a odpovedali v 16. týždni (n = 144), pretrvávali odpovede Pediatric ACR 30/50/70/90 počas šiestich rokov fázy OLE. Všetkých 19 pacientov, z ktorých 11 bolo na začiatku štúdie vo veku 4 až 12 rokov a 8 vo veku 13 až 17 rokov, bolo liečených počas 6 rokov alebo dlhšie.

Celkové odpovede boli všeobecne lepšie a protilátky sa vyvinuli u menšieho počtu pacientov, ak boli liečení kombináciou adalimumabu a MTX v porovnaní s adalimumabom samotným. Berúc do úvahy tieto údaje, adalimumab sa odporúča na používanie v kombinácii s MTX a na používanie ako monoterapia iba u pacientov, u ktorých je podávanie MTX nevhodné (pozri časť 4.2).

pJIA II

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v otvorenej multicentrickej štúdii u 32 detí (vo veku 2 – < 4 roky alebo vo veku 4 roky a viac s hmotnosťou < 15 kg) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou polyartikulárnou JIA. Pacienti dostávali 24 mg adalimumabu/m² telesného povrchu (Body Surface Area, BSA) až maximálne 20 mg každý druhý týždeň v jednej dávke subkutánnou injekciou aspoň po dobu 24 týždňov. V priebehu štúdie väčšina subjektov používala súbežne MTX, menej bolo hlásené používanie kortikosteroidov alebo NSAIDs.

Z pozorovaných údajov vyplýva, že v 12. týždni a 24. týždni bola odpoveď Ped ACR 30 93,5 % resp.
90,0 %. Pomer subjektov s Ped ACR 50/70/90 v 12. týždni a v 24. týždni bol 90,3 %/61,3 %/38,7 % resp. 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Medzi tými, ktorí odpovedali (pediatrická ACR 30) v 24. týždni (n = 27 z 30 pacientov), sa pediatrická ACR odpoveď 30 zachovala po dobu až 60 týždňov vo fáze OLE
u pacientov, ktorí dostávali adalimumab po celé toto obdobie. Celkovo bolo 20 subjektov liečených po dobu 60 týždňov alebo dlhšie.

Artritída spojená sentezitídou

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej štúdii u 46 pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 17 rokov) so stredne ťažkou artritídou spojenou s entezitídou. Pacienti boli randomizovaní buď na podávanie adalimumabu v dávke
24 mg/m² telesného povrchu (BSA) až do maximálnej dávky 40 mg, alebo na podávanie placeba každý
druhý týždeň po dobu 12 týždňov. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená (open-label – OL) fáza, počas ktorej pacienti dostávali 24 mg/m² BSA adalimumabu až do maximálnej dávky 40 mg každý druhý týždeň subkutánne po dobu ďalších až 192 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom

T abuľka 13: Odpovede ohľadom účinnosti v placebom kontrolovanej AS štúdii – Štúdia I Zníženie prejavov a príznakov

O dpoveď Placebo

N = 107

A dalimumab
N = 208

ASASa 20
2. týždeň 16 % 42 %***
12. týždeň 21 % 58 %***
24. týždeň 19 % 51 %***
ASAS 50
2. týždeň 3 % 16 %***
12. týždeň 10 % 38 %***
24. týždeň 11 % 35 %***
ASAS 70
2. týždeň 0 % 7 %**
12. týždeň 5 % 23 %***
24. týždeň 8 % 24 %***
BASDAIb 50
2. týždeň 4 % 20 %***
12. týždeň 16 % 45 %***
24. týždeň 15 % 42 %***
***,** štatisticky významné pri p < 0,001, < 0,01 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom v 2., 12. a 24. týždni
a vyšetrenia pri ankylozujúcej spondylitíde
b index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacienti liečení adalimumabom vykazovali signifikantne významnejšie zlepšenie v 12. týždni
a pretrvávalo do 24. týždňa ako u SF 36 tak aj v dotazníku Ankylosing Spondylitis Quality of Life
Questionnaire (ASQoL).

Podobné trendy (ale nie štatisticky signifikantné) sa zistili v menšej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej AS štúdii II u 82 dospelých pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou.

Axiálna spondylartritídabezrádiografickéhodôkazuAS

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s nerádiografickou axiálnou spondylartritídou (nr- axSpA). Štúdia nr-axSpA I hodnotila pacientov s aktívnou nr-axSpA. Štúdia nr-axSpA II bola štúdia s vysadením liečby u pacientov s nr-axSpA, ktorí dosiahli remisiu počas otvorenej liečby adalimumabom.

Štúdia nr-axSpA I

Štúdia nr-axSpA I bola randomizovaná, 12-týždňová dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týždeň 185 pacientom s aktívnou nr-axSpA (priemerné východiskové skóre aktivity ochorenia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bolo 6,4 u pacientov liečených adalimumabom a 6,5 pre pacientov s placebom),
ktorí mali nedostatočnú odpoveď na ≥ 1 NSAID alebo ich netolerovali alebo boli u nich NSAIDs kontraindikované.

Tridsaťtri (18 %) pacientov bolo súbežne liečených chorobu modifikujúcimu antireumatickými liekmi a 146 (79 %) pacientov s NSAIDs na začiatku. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená fáza,
v ktorej dostávali pacienti adalimumab 40 mg každý druhý týždeň subkutánne počas ďalších až

144 týždňov. Výsledky v 12. týždni ukázali štatisticky významné zlepšenie prejavov a príznakov aktívnej nr-axSpA u pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 14).

Tabuľka 14: Účinnosť v placebom kontrolovanej štúdii nr-axSpA I

D vojito zaslepená
O dpoveď v 12. týždni

Placebo

N = 94

A dalimumab
N = 91

ASASa 40 15 % 36 %*** ASAS 20 31 % 52 %** ASAS 5/6 6 % 31 %*** Čiastočná remisia ASAS 5 % 16 %* BASDAIb 50 15 % 35 %** ASDASc, d, e −0,3 −1,0*** Neaktívne ochorenie ASDAS 4 % 24 %***
hs-CRPd, f, g −0,3 −4,7***

SPARCCh MR krížovodriekové kĺbyd, i

−0,6 −3,2**

SPARCC MR chrbticad, j −0,2 −1,8** A Hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondylartritídu
b index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
c skóre aktivity ochorenia ankylozujúca spondylitída
D priemerná zmena od východiskovej hodnoty
e n = 91 pre placebo a n = 87 pre adalimumab
f vysoko citlivý C-reaktívny proteín (mg/l)
g n = 73 pre placebo a n = 70 pre adalimumab
h Kanadské výskumné konzorcium pre spondylartritídu
i n = 84 pre placebo a adalimumab
j n = 82 pre placebo a n = 85 pre adalimumab
***, **, *štatisticky významné pri p < 0,001, < 0,01, resp. < 0,05 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom

V otvorenom predĺžení štúdie sa zlepšenie prejavov a príznakov udržalo pri liečbe adalimumabom do
156. týždňa. Inhibícia zápalu
Významné zlepšenie príznakov zápalu meraného testom hs-CRP a MR u krížovodriekových kĺbov aj u chrbtice sa u pacientov liečených adalimumabom udržalo do 156. respektíve 104. týždňa.

Kvalita života a telesné funkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené pomocou dotazníkov HAQ-S
a SF-36. Adalimumab preukázal štatisticky významne väčšie zlepšenie v celkovom skóre v HAQ-S
a v skóre fyzickej zložky (Physical Component Score, PCS) v SF-36 od začiatku do 12. týždňa
v porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a fyzickými funkciami sa udržalo v priebehu otvoreného predĺženia štúdie až do 156. týždňa.

Štúdia nr-axSpA II

673 pacientov s aktívnou nr-axSpA (priemerná východisková aktivita ochorenia [BASDAI] bola 7,0), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na ≥ 2 NSAIDs alebo ich netolerovali alebo boli u nich NSAIDs kontraindikované, bolo zaradených do otvorenej časti štúdie nr-axSpA II, počas ktorej dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas 28 týždňov. Títo pacienti mali aj objektívny dôkaz o zápale krížovodriekových kĺbov alebo chrbtice získaný pomocou MRI alebo na základe zvýšenej hladiny hs-CRP. Pacienti, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu počas najmenej

12 týždňov (N = 305) (ASDAS < 1,3 v 16., 20., 24. a 28. týždni) počas otvoreného obdobia, boli následne randomizovaní na pokračovanie liečby adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) (N = 152) alebo na podávanie placeba (N = 153) počas ďalších 40 týždňov
v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom období (celkové trvanie štúdie 68 týždňov). Pacienti, u ktorých došlo počas dvojito zaslepeného obdobia k vzplanutiu, mali dovolenú záchrannú liečbu
adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas najmenej 12 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov bez vzplanutia do
68. týždňa štúdie. Vzplanutie bolo definované ako ASDAS ≥ 2,1 pri dvoch po sebe idúcich návštevách v rozmedzí štyroch týždňov. Väčší podiel pacientov používajúcich adalimumab nezaznamenal počas
dvojito zaslepeného obdobia žiadne vzplanutie ochorenia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali
placebo (70,4 % vs 47,1 %, p < 0,001) (obrázok 1).

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky znázorňujúce čas do vzplanutia ochorenia v štúdii nr- axSpA II

ČAS (TÝŽDNE)

Liečba ··· Placebo — Adalimumab ∆ Cenzurované
Poznámka: P = placebo (počet rizikových účastníkov (so vzplanutím)); A = adalimumab (počet rizikových účastníkov (so vzplanutím))

Spomedzi 68 pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu v skupine pridelenej na ukončenie liečby, 65
pacientov dokončilo 12 týždňov záchrannej liečby adalimumabom, z ktorých 37 (56,9 %) opäť dosiahlo remisiu (ASDAS < 1,3) po 12 týždňoch opätovného začiatku otvorenej liečby.

Do 68. týždňa pacienti, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu adalimumabom, vykazovali štatisticky významne zlepšenie prejavov a príznakov aktívnej nr-axSpA v porovnaní s pacientmi pridelenými na ukončenie liečby počas dvojito zaslepeného obdobia štúdie (tabuľka 15).

T abuľka 15: Účinnosť v placebom kontrolovanom období štúdii nr-axSpA II

D vojito zaslepená
odpoveď v 68. týždni

Placebo

N = 153

A dalimumab
N = 152

ASASa, b 20 47,1 % 70,4 %*** ASASa, b 40 45,8 % 65,8 %*** ASASa čiastočná remisia 26,8 % 42,1 %** Neaktívne ochorenie ASDASc 33,3 % 57,2 %*** Čiastočné vzplanutie 64,1 % 40,8 %***
a hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondylartritídu
b východisková hodnota je definovaná ako východisková hodnota otvorenej fázy, keď majú pacienti aktívne ochorenie
c skóre aktivity ochorenia ankylozujúca spondylitída
d čiastočné vzplanutie je definované ako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 na 2 po sebe idúcich návštevách
***, ** štatisticky významné pri p < 0,001, resp. < 0,01 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom

Psoriatická artritída

Adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týždeň bol študovaný u pacientov so stredne ťažkou
až ťažkou aktívnou psoriatickou artritídou v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách, PsA štúdiách I a II. V PsA štúdii I, trvajúcej 24 týždňov, bolo liečených 313 dospelých pacientov s nedostatočnou odpoveďou na nesteroidové antireumatiká a z nich približne 50 % užívalo metotrexát. V PsA štúdii II trvajúcej 12 týždňov bolo liečených 100 pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu DMARD. Po ukončení oboch štúdií bolo 383 pacientov vybraných do otvorenej rozšírenej štúdie, v ktorej sa pacientom podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň.

V dôsledku nízkeho počtu pacientov so psoriatickou artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde v štúdii nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy účinnosti adalimumabu u týchto pacientov.

Tabuľka 16: ACR odpoveď v placebom kontrolovaných štúdiách so psoriatickou artritídou
(percento pacientov)

Štúdia PsA I Štúdia PsA II

O dpoveď Placebo
N = 162

A dalimumab

N = 151

Placebo
N = 49

A dalimumab
N = 51

ACR 20
12. týždeň 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
24. týždeň 15 % 57 %*** N/A N/A ACR 50
12. týždeň 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
24. týždeň 6 % 39 %*** N/A N/A ACR 70
12. týždeň 1 % 20 %*** 0 % 14 %*
24. týždeň 1 % 23 %*** N/A N/A
*** p < 0,001 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom
* p < 0,05 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom
N/A neaplikovateľné

ACR odpovede v PsA štúdii I boli podobné pri súbežnom podávaní metotrexátu, aj bez neho. V otvorenej rozšírenej štúdii pretrvávali odpovede ACR až 136 týždňov.

V štúdiách so psoriatickou artritídou boli hodnotené rádiografické zmeny. Röntgenové snímky rúk, zápästí a nôh sa urobili na začiatku a v 24. týždni počas dvojito zaslepenej fázy, keď sa pacientom

podával adalimumab alebo placebo a v 48. týždni, keď sa všetkým pacientom v otvorenej fáze podával adalimumab. Použilo sa modifikované celkové Sharpovo skóre (modified Total Sharp Score, mTSS), ktoré hodnotí aj distálne interfalangeálne kĺby (t. j. nie je identické s TSS používaným pre reumatoidnú artritídu).

V porovnaní s liečbou placebom znížila liečba adalimumabom rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov, keď sa to hodnotilo zmenou medzi východiskovými hodnotami mTSS (priemer
± SD) a hodnotami 0,8 ± 2,5 v skupine s placebom (v 24. týždni) v porovnaní s hodnotami 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) v skupine s adalimumabom (v 48. týždni).

Z pacientov liečených adalimumabom, ktorí boli bez rádiografickej progresie od východiskového stavu po 48. týždeň (n = 102), 84 % nepreukázalo žiadnu rádiografickú progresiu počas 144 týždňov liečby.
Hodnotenie pomocou HAQ a Stručného formulára prieskumu zdravia (SF 36) preukázalo v 24. týždni u pacientov liečených adalimumabom štatisticky významné zlepšenie fyzickej funkcie v porovnaní
s liečbou placebom. Zlepšená fyzická funkcia pokračovala počas otvorenej rozšírenej fázy až do
136. týždňa.

Psoriáza

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola študovaná v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % BSA a index plochy a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12 alebo ≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II so psoriázou bolo predtým liečených
systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa študovala aj
u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu, v randomizovanej
dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).

V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1212 pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v 33. týždni udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli pôvodne randomizovaní na aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 18,9 a skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment, PGA) sa pohybovalo od „stredne ťažkého“ (53 % hodnotených pacientov) po „ťažké“ (41 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu
v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg,
alebo dostali úvodnú dávku adalimumabu 80 mg a potom 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň (po
1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce adalimumab a MTX po liečbe trvajúcej viac ako 16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v týždni 8 a/alebo 12 mali odpoveď ≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od „mierneho“ (< 1 %) po
„stredne ťažké“ (48 %), „ťažké“ (46 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvorenej rozšírenej štúdii s podávaním adalimumabu najmenej ďalších 108 týždňov.

V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym koncovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí
v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v 16. týždni odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 17
a 18).

T abuľka 17: Štúdia Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

Placebo
N = 398
n (%)

A dalimumab 40 mg každý
druhý týždeň
N = 814
n (%)

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: čistá/minimálne postihnutie

17 (4,3) 506 (62,2)b

a Percento pacientov dosahujúcich odpoveď PASI75 sa vypočítalo ako stredovo upravená frekvencia.
b p < 0,001, adalimumab oproti placebu

Tabuľka 18: Štúdia Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

Placebo
N = 53
n (%)

MTX
N = 110
n (%)

A dalimumab 40 mg každý
druhý týždeň
N = 108
n (%)

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: čistá/minimálne postihnutie

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b

a p < 0,001 adalimumab oproti placebu
b p < 0,001 adalimumab oproti metotrexátu
c p < 0,01 adalimumab oproti placebu
d p < 0,05 adalimumab oproti metotrexátu

V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí mali odpoveď PASI 75 a v 33. týždni boli znovu randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej podával adalimumab, p < 0,001 (skóre PASI po 33. týždni a 52. v týždni alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6-bodovým zvýšením skóre PASI v porovnaní s 33. týždňom). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili schopnosť adekvátne odpovedať, a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 % (25/66) znova získalo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.

Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v 16. a 33. týždni, dostávalo kontinuálnu liečbu adalimumabom v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe adalimumabom pokračovali
v otvorenej rozšírenej štúdii. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní
160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze sa všetci pacienti vylúčení zo štúdie kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti a tí, ktorým sa zvýšila dávka, považovali za pacientov bez odpovede, po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní
160 týždňov) skóre PASI 75 dosiahlo 69,6 % pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 55,7 %.

V otvorenej rozšírenej štúdii sa hodnotilo pri vysadení liečby a pri pokračovaní v liečbe celkovo 347 pacientov so stálou odpoveďou na liečbu. V období vysadenia liečby sa príznaky psoriázy časom vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na „stredne ťažká psoriáza“ alebo horšie skóre) približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení liečby. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia liečby došlo k relapsu (69,1 % [123/178] pacientov,

u ktorých došlo k relapsu, a 88,8 % [95/107] pacientov, u ktorých nedošlo k relapsu v období s vysadenou liečbou). Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.

Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia
v 16. týždni v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skóre SF 36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli
tiež významné.

V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná zo 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.

Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní
s placebom u 72 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V 16. týždni dosiahol PGA „čisté“ alebo „takmer čisté“ pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali adalimumab, v porovnaní
s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, respektíve [p = 0,014]).

Štúdia IV so psoriázou porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom
u 217 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou nechtov. Pacientom bola podaná úvodná dávka 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala 40 mg dávka každý druhý týždeň (počínajúc
prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 26 týždňov, po ktorých nasledovala liečba
adalimumabom v otvorenej fáze štúdie v trvaní ďalších 26 týždňov. Hodnotenie závažnosti psoriázy nechtov zahŕňalo Modifikovaný index závažnosti psoriázy nechtov (Modified Nail Psoriasis Severity
Index (mNAPSI)), Celkové hodnotenie psoriázy nechtov na rukách lekárom (Physician’s Global
Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F)) a Index závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) (pozri tabuľku 19). Adalimumab preukázal liečebný prínos u pacientov so psoriázou nechtov s rôznym rozsahom postihnutia kože (BSA ≥ 10 % (60 % pacientov) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientov).

Tabuľka 19: Výsledky ohľadom účinnosti štúdie Ps IV po 16, 26 a 52 týždňoch

Parameter 16. týždeň
Placebom kontrolovaná

26. týždeň
Placebom kontrolovaná

52. týždeň
Otvorená

Placebo
N = 108

A dalimumab

40 mg každý druhý týždeň N = 109

Placebo
N = 108

A dalimumab
40 mg každý druhý týždeň N = 109

A dalimumab
40 mg každý druhý týždeň N = 80

≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F čistá/minimálne postihnutie a ≥ 2-stupňové zlepšenie (%)
Percentuálna zmena
v celkovom nechtovom indexe NAPSI (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

−7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2

a p < 0,001 adalimumab oproti placebu

Pacienti liečení adalimumabom preukázali v 26. týždni štatisticky významné zlepšenie DLQI (Dermatology Life Quality Index) v porovnaní s placebom.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Účinnosť adalimumabu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 114 pediatrických pacientov vo veku od 4 rokov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou hodnotami PGA ≥ 4 alebo postihnutím > 20 % BSA, alebo postihnutím
> 10 % BSA s veľmi hrubými léziami, alebo PASI ≥ 20, alebo ≥ 10 s klinicky relevantným postihnutím tváre, pohlavných orgánov alebo rúk/nôh), ktorí boli nedostatočne kontrolovaní lokálnou
liečbou a helioterapiou alebo fototerapiou.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 40 mg); 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 20 mg) alebo metotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg jedenkrát týždenne (maximálne
25 mg). V týždni 16 malo viac pacientov randomizovaných do skupiny liečenej adalimumabom
0,8 mg/kg pozitívnu reakciu, pokiaľ ide o účinnosť, (napr. PASI 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí
boli randomizovaní do skupiny liečenej 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) alebo
MTX.

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti u pediatrickej ložiskovej psoriázy po 16 týždňoch

MTX a
N = 37

A dalimumab 0,8 mg/kg každý
druhý týždeň
N = 38

PASI 75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: čistá/minimálne postihnutiec
a MTX = metotrexát

15 (40,5 %) 23 (60,5 %)

b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX

Pacienti, ktorí dosiahli PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne, boli vysadení z liečby po dobu najviac
36 týždňov a boli sledovaní z hľadiska straty kontroly nad ochorením (t. j. zhoršenie PGA aspoň 2
stupne). Pacienti boli potom znova liečení adalimumabom 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas ďalších 16 týždňov a miera odpovede pozorovaná pri opakovanej liečbe bola podobná ako v predchádzajúcom dvojito zaslepenom období: PASI 75 odpoveď 78,9 % (15 z 19 subjektov) a PGA čisté alebo minimálne 52,6 % (10 z 19 subjektov).

V otvorenom období štúdie boli odpovede PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne zachované až počas ďalších 52 týždňov bez nových bezpečnostných zistení.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. Pacienti v HS-I a HS-II mali štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky.

V štúdii HS-I (PIONEER I) bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A
dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg
v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali
adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab
40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do
35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B
adalimumab 40 mg každý týždeň.

V štúdii HS-II (PIONEER II) bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A
dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg
v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12 týždňoch liečby
pacienti, ktorí dostávali adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3
liečebných skupín (adalimumab 40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny
s placebom, dostávali vo fáze B placebo.

Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií HS-I a HS-II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bol adalimumab 40 mg podávaný každý týždeň. Priemerná expozícia v celej populácii s adalimumabom bola 762 dní. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie.

Klinická odpoveď

Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené
pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical
Response – HiSCR, najmenej 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom). Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici.

V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii HS-II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS (pozri tabuľku 21). U pacientov liečených adalimumabom sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých
12 týždňov liečby.

Tabuľka 21: Výsledky účinnosti po 12 týždňoch, štúdie HS I a II

Štúdia HS I Štúdia HS II

Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň

Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň

klinická odpoveď pri hidradenitis suppurativa (HiSCR)a

N = 154
40 (26,0 %)

N = 153
64 (41,8 %)*

N = 163
45 (27,6 %)

N = 163
96 (58,9 %)***

≥ 30 % zníženie bolesti kožeb N = 109
27 (24,8 %)

N = 122
34 (27,9 %)

N = 111
23 (20,7 %)

N = 105
48 (45,7 %)***

s liečbou – medikamentózna liečba (TSQM; štúdie HS-I a HS-II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia HS-I).

Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na adalimumab 40 mg raz týždenne, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom raz týždenne, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená (pozri tabuľku 22).

Tabuľka 22: Podiel pacientov dosahujúcich HiSCRb v týždňoch 24 a 36 po preradení liečby z adalimumabu každý týždeň v 12. týždni

Placebo (ukončenie
li e čby) N = 73

A dalimumab 40 mg
každý druhý týždeň
N = 70

A dalimumab 40 mg
každý týždeň
N = 70

24. týždeň 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)
36. týždeň 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)
a pacienti s aspoň čiastočnou odpoveďou na adalimumab 40 mg týždenne po 12 týždňoch liečby
b Pacienti spĺňajúci protokolom špecifikované kritériá pre stratu odpovede alebo žiadne zlepšenie museli byť vylúčení zo štúdií a počítali sa ako non-respondéri.

U pacientov, u ktorých bola zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď v 12. týždni a ktorí dostávali aj naďalej týždennú liečbu adalimumabom, bola hodnota HiSCR v 48. týždni 68,3 % a v 96. týždni
65,1 %. Pri dlhodobejšej týždennej liečbe adalimumabom 40 mg v trvaní 96 týždňov neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné zistenia.

U pacientov, ktorým bola liečba adalimumabom vysadená v 12. týždni v štúdiách HS-I a HS-II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení adalimumabu 40 mg raz týždenne vrátila na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %).

Hidradenitis suppurativa u dospievajúcich pacientov

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS. Účinnosť adalimumabu pri liečbe dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedá na základe preukázanej účinnosti a vzťahu expozície a odpovede u dospelých pacientov s HS a pravdepodobnosti, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinky lieku sú do značnej miery podobné ako u dospelých pacientov
s rovnakou úrovňou expozície. Bezpečnosť odporúčanej dávky adalimumabu v dospievajúcej populácii s HS je založená na bezpečnostnom profile adalimumabu naprieč indikáciami u dospelých
i pediatrických pacientov s podobnou alebo vyššou frekvenciou dávok (pozri časť 5.2).

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u viac ako 1500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby: Crohn’s Disease Activity Index – CDAI ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulačných liekov a 80 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.

Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I boli 299 pacienti bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2,
160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni a 40 mg
v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostávali buď 160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci pacienti boli zo štúdií vylúčení a preto neboli ďalej hodnotení.

Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM). V otvorenej fáze CD štúdie III
dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni. V 4. týždni boli pacienti v štúdii
s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý týždeň alebo placebo. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni (pokles v CDAI ≥ 70) boli
stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do 4. týždňa bez klinickej odpovede.
Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po 8. týždni.

Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 23.

Tabuľka 23: Indukcia klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

Štúdia CD I: Pacienti bez predchádzajúcej
li e čby infliximabom

Štúdia CD II: Pacienti
s predchádzajúcou liečbou infliximabom

4. týždeň

Placebo
N = 74

Adalimumab
80/40 mg
N = 75

Adalimumab
160/80 mg
N = 76

Placebo
N = 166

Adalimumab
160/80 mg
N = 159

Klinická remisia 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinická odpoveď
(CR 100)

24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Všetky p hodnoty sú párové porovnania pomeru pre adalimumab oproti placebu.
* p < 0,001
** p < 0,01

V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do 8. týždňa pozorovali podobné počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.

V CD štúdii III malo 58 % (499/854) pacientov v 4. týždni klinickú odpoveď a boli hodnotení v primárnej analýze. Z tých s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni bolo 48 % predtým vystavených liečbe iným antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 24.
Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistovi TNF.

Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.

T abuľka 24: Udržanie klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

Placebo 40 mg
adalimumabu každý druhý týždeň

40 mg
adalimumabu každý týždeň

26. týždeň N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 27 % 52 %* 52 %*

Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía

3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

56. týždeň N = 170 N = 172 N = 157
Klinická remisia 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 17 % 41 %* 48 %*

Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía

5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
** p < 0,02 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
a z tých, čo dostávali kortikosteroidy na začiatku

Z pacientov, ktorí boli v týždni 4 bez odpovede, do týždňa 12 odpovedalo 43 % pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do 4. týždňa, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej liečby do týždňa 12. Liečba, pokračujúca po 12. týždni, neviedla k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí (pozri časť 4.2).

117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR 100) sa udržala u 102 pacientov z CD I a 233 pacientov z CD II a III.

Kvalita života

V CD štúdii I a CD štúdii II sa v 4. týždni dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre
v dotazníku pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ)
u pacientov randomizovaných do skupín adalimumab 80/40 mg a adalimumab 160/80 mg v porovnaní s placebom a v 26. a 56. týždni sa pozorovalo v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Adalimumab sa hodnotil v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii zameranej na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických jedincov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) so skóre > 30. U týchto jedincov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Jedinci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.

Všetci jedinci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej telesnej hmotnosti: 160 mg v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 jedinci ≥ 40 kg, prípadne 80 mg a 40 mg, jedinci < 40 kg.

V 4. týždni boli jedinci randomizovaní 1:1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na dávkovací režim s nízkou dávkou alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené
v tabuľke 25.

Tabuľka 25: Udržiavací režim

Hmotnosť pacienta Nízka dávka Štandardná dávka

< 40 kg 10 mg každé dva týždne 20 mg každé dva týždne
≥ 40 kg 20 mg každé dva týždne 40 mg každé dva týždne

Výsledkyúčinnosti

Primárny koncový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v 26. týždni, definovaná ako skóre PCDAI
≤ 10.

Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej
15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 26. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 27.

Tabuľka 26: Pediatrická štúdia CD PCDAI – klinická remisia a odpoveď

26. týždeň

Štandardná dávka

40/20 mg každý druhý týždeň N = 93

Nízka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň N = 95

p hodnota*

Klinická remisia 38,7 % 28,4 % 0,075
Klinická odpoveď 59,1 % 48,4 % 0,073
52. týždeň
Klinická remisia 33,3 % 23,2 % 0,100
Klinická odpoveď 41,9 % 28,4 % 0,038
* p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke

Tabuľka 27: Pediatrická štúdia CD – vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov a remisia fistuly

Štandardná dávka

40/20 mg každý druhý týždeň

N í z ka dávka
20/10 mg každý druhý týždeň

p hodnota 1

Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu
z východiskového stavu do 26. a 52. týždňa boli pozorované u oboch liečebných skupín.

Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).

Sto pediatrických pacientov (n = 100) zo štúdie s Crohnovou chorobou pokračovalo v otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii. Po 5 rokoch liečby adalimumabom pretrvala klinická remisia u 74,0 % (37/50) z 50 pacientov, ktorí zotrvali v štúdii, a u 92,0 % (46/50) pacientov pretrvala klinická odpoveď podľa PCDAI.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť viacnásobného podania adalimumabu sa hodnotili u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 vrátane endoskopického podskóre 2 až 3) v randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách.

V štúdii UC-I bolo zaradených 390 pacientov v minulosti neliečených antagonistami TNF, ktorí boli randomizovaní do skupín, v ktorých im bolo podávané buď placebo v týždni 0 a 2 a 160 mg adalimumabu v týždni 0 a následne 80 mg v 2. týždni, alebo 80 mg adalimumabu v týždni 0 a následne
40 mg v 2. týždni. Po 2. týždni dostávali pacienti v oboch ramenách s adalimumabom dávku 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow). Klinická remisia (definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 bez
podskóre > 1) sa hodnotila v 8. týždni.

V štúdii UC-II dostávalo 248 pacientov dávku 160 mg adalimumabu v týždni 0, 80 mg v 2. týždni
a následne 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) a 246 pacientov dostávalo placebo. U klinických výsledkov sa hodnotila indukcia remisie v 8. týždni a udržanie remisie v 52. týždni.

Pacienti, u ktorých sa liečba začala dávkou 160/80 mg adalimumabu, dosiahli klinickú remisiu
v 8. týždni v štatisticky významne vyššom percente v porovnaní s placebom v štúdii UC-I (18 %
oproti 9 %, p = 0,031) a štúdii UC-II (17 % oproti 9 %, p = 0,019). U 21 zo 41 subjektov (51 %), ktorým sa v štúdii UC-II podával adalimumab a ktorí dosiahli remisiu v 8. týždni, bola dosiahnutá
remisia aj v 52. týždni.

Výsledky z celej populácie štúdie UC-II sú zobrazené v tabuľke 28.

T abuľka 28: Odpoveď, remisia a hojenie sliznice v štúdii UC-II (percento pacientov)

Placebo Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
52. týždeň N = 246 N = 248
Klinická odpoveď 18 % 30 %*
Klinická remisia 9 % 17 %*
Hojenie sliznice 15 % 25 %*

remisia bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía 6 %
(N = 140)

13 %*
(N = 150)

8. a 52. týždeň
Pretrvávajúca odpoveď 12 % 24 %** Pretrvávajúca remisia 4 % 8 %* Pretrvávajúce hojenie sliznice 11 % 19 %*
Klinická remisia je Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1.
Klinická odpoveď je pokles od východiskovej hodnoty v Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % plus pokles v podskóre krvácania z konečníka [RBS] ≥ 1 alebo absolútna hodnota RBS 0 alebo 1.
* p < 0,05 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
** p < 0,001 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov
a z tých, čo dostávali kortikosteroidy na začiatku

Z tých pacientov, ktorí mali odpoveď v 8. týždni, bolo v 52. týždni 47 % s odpoveďou, 29 % bolo v remisii, u 41 % sa hojila sliznica a 20 % bolo v remisii bez steroidov počas ≥ 90 dní.

Približne u 40 % pacientov v štúdii UC-II zlyhala predtým liečba antagonistom TNF infliximabom. Účinnosť adalimumabu u týchto pacientov bola znížená v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli liečení antagonistom TNF. Medzi pacientmi, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNF, dosiahli v 52. týždni remisiu 3 % pacientov na placebe a 10 % pacientov na adalimumabe.

Pacienti zo štúdie UC-I a UC-II mali možnosť prejsť do otvorenej dlhohodobej rozšírenej štúdie (UC-III). Po 3 rokoch liečby adalimumabom 75 % pacientov (301/402) zotrvalo v klinickej remisii podľa parciálneho Mayo skóre.

Frekvencia hospitalizácií

Počas 52-týždňového sledovania v štúdiách UC-I a UC-II bola v ramene s adalimumabom pozorovaná
nižšia frekvencia hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a hospitalizácií súvisiacich s UC v porovnaní
s ramenom s placebom. Počet hospitalizácií z akejkoľvek príčiny v skupine liečenej adalimumabom
bol 0,18 pacientorokov v porovnaní s 0,26 pacientorokov v skupine s placebom a zodpovedajúce údaje pre hospitalizácie súvisiace s UC boli 0,12 pacientorokov v porovnaní s 0,22 pacientorokov.

Kvalita života

V štúdii UC-II viedla liečba adalimumabom k zlepšeniu skóre v dotazníku pre zápalového ochorenia
čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ).

Uveitída

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u dospelých pacientov s neinfekčnou intermediárnou a posteriórnou uveitídou a panuveitídou, s vylúčením pacientov s izolovanou anteriórnou uveitídou, v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (UV I a II). Pacienti dostávali placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg, potom nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Povolené bolo súčasné podávanie stabilných dávok jedného nebiologického imunosupresíva.

V štúdii UV I sa hodnotilo 217 pacientov s aktívnou uveitídou napriek liečbe kortikosteroidmi
(perorálny prednizón v dávke 10 až 60 mg/deň). Na začiatku štúdie dostávali všetci pacienti
2 štandardizované dávky prednizónu 60 mg/deň, potom nasledoval harmonogram povinného znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 15. týždňa.

V štúdii UV II sa hodnotilo 226 pacientov s neaktívnou uveitídou vyžadujúcich chronickú liečbu kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 35 mg/deň) na začiatku liečby na kontrolu ich ochorenia. Pacienti následne absolvovali povinný harmonogram znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 19. týždňa.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol „čas do zlyhania liečby“.
Zlyhanie liečby bolo definované ako viaczložkový výsledok založený na zápalových chorioretinálnych a/alebo zápalových retinálnych vaskulárnych léziách, hodnotení buniek prednej komory (anterior chamber – AC), hodnotení zákalu sklovca (vitreous haze – VH) a najlepšej korigovanej ostrosti
videnia (best corrected visual acuity – BCVA).

Klinická odpoveď

Výsledky oboch štúdií preukázali štatisticky významné zníženie rizika zlyhania liečby u pacientov
liečených adalimumabom oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 29). V oboch štúdiách sa preukázal skorý a pretrvávajúci účinok adalimumabu na mieru zlyhania liečby v porovnaní
s placebom (pozri obrázok 2).

Tabuľka 29: Čas do zlyhania liečby v štúdiách UV I a UV II

A nalýza
L i ečba

N Zlyhanie N
( % )

P r i e m erný čas
do zlyhania

(m e siace)

H R a 95 % IS pre
H R a

p hodnota b

Štúdia UV Liečba — Placebo Adal mumab

A N A H
L %)
Y
Z ( Y
A B

C IEČ N
E L V
K E
R

A N A H
L %)
Y
Z ( Y
A B

C IEČ N
E L V
K E
R

O brázok 2: Kaplan-Meierove krivky zhŕňajúce čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr

( štúdia UV I) alebo 2. týždni (štúdia UV II)

ČA S (MESIACE)

I --- i

ČAS (MESIACE)
Štúdia UV II Liečba — Placebo --- Adalimumab Poznámka: P# = placebo (počet udalostí/počet jedincov s rizikom); A# = adalimumab (počet udalostí/počet jedincov s rizikom)

V štúdii UV I sa pozorovali štatisticky významné rozdiely v prospech adalimumabu v porovnaní
s placebom pre každú zložku zlyhania liečby. V štúdii UV II sa pozorovali štatisticky významné rozdiely len v prípade ostrosti videnia, ale aj ostatné zložky boli číselne v prospech adalimumabu.

Zo 417 pacientov zahrnutých do nekontrolovaného dlhodobého predĺženia štúdií UV I a UV II bolo 46
pacientov považovaných za nevhodných (napr. vyvinuli sa u nich sekundárne komplikácie
k diabetickej retinopatii v dôsledku operácie sivého zákalu alebo vitrektómii) a boli vylúčení
z primárnej analýzy účinnosti. Z 371 zostávajúcich pacientov 276 hodnotiteľných pacientov dosiahlo
78 týždňov otvorenej liečby adalimumabom.
Z pozorovaných údajov vyplýva, že 222 (80,4 %) pacientov bolo v pokojovej fáze (bez aktívnych zápalových lézií, stupeň hodnotenia buniek prednej komory ≤ 0,5 +, stupeň hodnotenia zákalu sklovca
≤ 0,5 +) so súčasnou dávkou steroidov ≤ 7,5 mg denne a 184 (66,7 %) sa nachádzalo v pokojovej fáze
bez steroidov. Hodnota BCVA sa v 78. týždni buď zlepšila, alebo udržala (zhoršenie o < 5 písmen)
u 88,4 % očí. Spomedzi pacientov, ktorí prerušili účasť na štúdii pred 78. týždňom, 11 % prerušilo
v dôsledku nežiaducich účinkov a 5 % v dôsledku nedostatočnej odpovede na liečbu adalimumabom.

Kvalita života

V oboch klinických štúdiách sa merali výsledky súvisiace s funkciou videnia hlásené pacientmi
s použitím dotazníka NEI VFQ-25. Výsledky adalimumabu boli číselne priaznivejšie pre väčšinu vedľajších skóre so štatisticky významnými priemernými rozdielmi pre celkové videnie, bolesť oka,

Y B

IEČ L

IA N A H Y L Z

SŤ O

PODOBN E D V A
PR

O brázok 3: Kaplan-Meierove krivky znázorňujúce čas do zlyhania liečby v štúdii uveitídy u pediatrických pacientov

ČA S (TÝŽDNE)
Liečba --- Placebo — Adalimumab
Poznámka: P = placebo (počet rizikových účastníkov); H = adalimumab (počet rizikových účastníkov).

Imunogenicita

Počas liečby adalimumabom sa môžu vytvárať protilátky proti adalimumabu.
Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom nežiaducich účinkov.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim adalimumab v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s ulceróznou kolitídou, informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá.
Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická dostupnosť adalimumabu, na základe troch štúdií, bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu od 11 do
15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy

bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň u dospelých pacientov
s reumatoidnou artritídou (RA) boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie v rovnovážnom stave približne 5 µg/ml (bez súbežnej liečby metotrexátom) a 8 až 9 µg/ml (pri súbežnej liečbe metotrexátom). Najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave sa zvyšovali približne úmerne s dávkou pri subkutánnom podávaní 20, 40 a 80 mg každý druhý týždeň aj každý týždeň.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom
s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA), ktorí mali 4 až 17 rokov, bola najnižšia priemerná sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave (hodnoty merané v týždňoch 20 až
48) 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 10,9 ± 5,2 µg/ml
(47,7 % CV) so súbežným metotrexátom.

U pacientov s polyartikulárnou JIA, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky alebo 4 roky a viac a mali hmotnosť < 15 kg, ktorým bol podávané dávky adalimumabu 24 mg/m², boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) so súbežným metotrexátom.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí mali 6 až 17 rokov, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 8,8 ± 6,6 mg/ml pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 11,8 ± 4,3 µg/ml so súbežným metotrexátom (hodnoty merané v 24. týždni).

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň dospelým pacientom
s nerádiografickou axiálnou spondylartritídou bola v 68. týždni priemerná (± SD) najnižšia koncentrácia v rovnovážnom stave 8,0 ± 4,6 µg/ml.

U dospelých pacientov so psoriázou bola priemerná najnižšia koncentrácia v rovnovážnom stave
5 µg/ml počas liečby adalimumabom v monoterapii v dávke 40 mg každý druhý týždeň.

Po podávaní dávky 0,8 mg/kg (až do maxima 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pediatrickým pacientom s chronickou ložiskovou psoriázou bola priemerná najnižšia (± SD) sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave približne 7,4 ± 5,8 µg/ml (79 % CV).

U dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa sa pri dávke 160 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovanej dávkou 80 mg v 2. týždni dosiahla počas indukčného obdobia najnižšia hodnota sérových koncentrácií adalimumabu približne od 7 do 8 µg/ml v 2. a 4. týždni. U pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg adalimumabu každý týždeň, sa pozorovali od 12. do 36. týždňa priemerné minimálne rovnovážne hladiny približne od 8 do 10 µg/ml.

Expozícia adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou). Odporúčaná dávkovacia schéma u dospievajúcich s HS je 40 mg každý druhý týždeň. Pretože expozícia adalimumabu môže byť ovplyvnená telesnou hmotnosťou, u dospievajúcich s vyššou telesnou hmotnosťou a nedostatočnou odpoveďou môže byť prospešné dávkovanie 40 mg každý týždeň, ktoré je odporúčané pre dospelých.

U pacientov s Crohnovou chorobou úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovaná dávkou
40 mg adalimumabu v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových koncentrácií adalimumabu približne 5,5 µg/ml. Úvodná dávka 160 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovaná 80 mg adalimumabu v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu

ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň, sa pozorovali priemerné rovnovážne najnižšie hladiny približne 7 µg/ml.

V otvorenej liečbe detských pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka adalimumabu 160/80 alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od hranice telesnej hmotnosti
40 kg. V týždni 4 boli pacienti randomizovaní 1:1 do skupín s udržiavacou liečbou buď so štandardnou
dávkou (40/20 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) alebo nízkou dávkou (20/10 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie (± SD) sérové koncentrácie adalimumabu dosiahnuté v 4. týždni boli 15,7 ± 6,6 µg/ml u pacientov
≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ± 6,1 µg/ml u pacientov < 40 kg (80/40 mg).

U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v 52. týždni priemerné najnižšie (± SD) koncentrácie adalimumabu 9,5 ± 5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ± 2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň (every other week – eow) na raz týždenne, boli v 52. týždni
priemerné (± SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7
± 3,5 µg/ml (20/10 mg, raz týždenne).

U pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 160 mg adalimumabu v týždni
0, po ktorej nasledovala dávka 80 mg adalimumabu v 2. týždni, sa dosiahli najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu 12 µg/ml počas obdobia indukcie. Priemerne najnižšie hladiny
v rovnovážnom stave s hodnotou približne 8 µg/ml sa pozorovali u pacientov s ulceróznou kolitídou,
ktorým sa podávala udržiavacia dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň.

U dospelých pacientov s uveitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň od 1. týždňa, sa zistili priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave približne 8 až 10 µg/ml.

Expozícia adalimumabu u pediatrických pacientov s uveitídou sa predpovedala s použitím
populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou
idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou). Nie sú
dostupné žiadne klinické údaje o expozícii týkajúce sa použitia úvodnej dávky u detí < 6 rokov. Predpokladané expozície naznačujú, že za neprítomnosti metotrexátu môže viesť úvodná dávka k počiatočnému zvýšeniu systémovej expozície.

Vzťah expozícia–odpoveďupediatrickejpopulácie

Na základe údajov z klinických štúdií u pacientov s JIA (pJIA a ERA) sa stanovil vzťah expozícia –
odpoveď medzi plazmatickými koncentráciami a odpoveďou Ped ACR 50. Zrejmá plazmatická koncentrácia adalimumabu, ktorá produkuje polovicu maximálnej pravdepodobnosti odpovede Ped
ACR, 50 (EC50), bola 3 µg/ml (95 % IS: 1 – 6 µg/ml).

Vzťahy expozícia – odpoveď medzi koncentráciou adalimumabu a účinnosťou u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou boli stanovené pre PASI 75 resp. PGA čisté alebo minimálne. Hodnoty PASI 75 aj PGA čisté alebo minimálne rástli so zvyšujúcimi sa koncentráciami adalimumabu s podobnou zrejmou EC50 približne 4,5 µg/ml (95 % IS 0,4 – 47,6 resp. 1,9 – 10,5).

Eliminácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1300 pacientov s RA odhalila tendenciu
k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek sa preukázal minimálny vplyv na klírens
adalimumabu. Sérové hladiny voľného adalimumabu (neviazaného na protilátky proti adalimumabu,
anti-adalimumab antibodies – AAA) boli nižšie u pacientov s merateľným AAA.

Porucha funkciepečenealeboobličiek

Adalimumab nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, na základe štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálnej vývojovej toxicity/perinatálneho vývoja, uskutočnenej u opíc rodu Cynomolgus, ktorým sa podávali dávky 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opíc/skupina), sa nezistil žiadny dôkaz poškodenia plodov spôsobený adalimumabom. Ani štúdie karcinogenity ani štandardné hodnotenie fertility a postnatálnej toxicity adalimumabu sa neuskutočnili pre nedostatok vhodných modelov pre protilátku s obmedzenou skríženou reaktivitou na TNF hlodavcov a na rozvoj neutralizačných protilátok u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glutamát sodný sorbitol (E420) metionín polysorbát 80
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Jednotlivá naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero Hulio sa môžu skladovať pri teplote do maximálne 25 °C po dobu až do 14 dní. Naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero sa musia chrániť pred svetlom a zlikvidovať, ak sa nepoužijú v priebehu tohto 14-dňového obdobia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hulio 40mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie s automatickým
chráničom ihly. Injekčná striekačka je vyrobená z cykloolefínového polymérového plastu so zátkou
(chlórbutylová guma) a ihly (nehrdzavejúca oceľ) s uzáverom ihly (butyl/diénový zmesný polymér a polypropylén).

Veľkosti balenia:
• 1 naplnená injekčná striekačka (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
• 2 naplnené injekčné striekačky (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
• 6 naplnené injekčné striekačky (s 6 alkoholom napustenými tampónmi)

Hulio 40mginjekčnýroztokvnaplnenompere

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere na jednorazové použitie, ktoré obsahuje naplnenú
injekčnú striekačku. Injekčná striekačka v pere je vyrobená z cykloolefínového polymérového plastu so zátkou (chlórbutylová guma) a ihly (nehrdzavejúca oceľ) s uzáverom ihly (butyl/diénový zmesný
polymér a polypropylén).

Veľkosti balenia:
• 1 naplnené pero (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
• 2 naplnené perá (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
• 6 naplnených pier (so 6 alkoholom napustenými tampónmi)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69800 Saint-Priest
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Hulio40mginjekčnýroztokvnaplnenejinjekčnejstriekačke
EU/1/18/1319/001 balenie po 1
EU/1/18/1319/002 balenie po 2
EU/1/18/1319/003 balenie po 6

Hulio40mginjekčnýroztokvnaplnenompere
EU/1/18/1319/004 balenie po 1
EU/1/18/1319/005 balenie po 2
EU/1/18/1319/006 balenie po 6

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
HULIO 20 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 2x0,4 ml/20 mg (striek.inj.napl.plast.+2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 2x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 4x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 4x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.+ 4 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 6x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.+2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 2x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.+2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	443,25	0,00	443,25
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 6x0,8 ml/40 mg (striek.inj.napl.plast.+ 6 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 1x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.+ 2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 2x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.+2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	331,53	331,53	0,00
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 6x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.+6 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 1x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 2x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 4x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 4x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.+ 4 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 6x0,8 ml/40 mg (pero napl.plast.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG/0,8 ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 2 (2x1)x0,8 ml/40 mg (liek.inj.skl.+4 (2x2) tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a
HULIO 40 MG/0,8 ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x0,8 ml/40 mg (liek.inj.skl.+ 2 tamp.)	L04AB04Adalimumab	Rx	G	n/a	n/a	n/a