HEPCLUDEX 2 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 30x2 mg (liek.inj.skl.)

S ú b e ž n á infekcia spôsobená vírusom hepatitídy B (HBV)

Základná infekcia HBV sa má liečiť súbežne podľa platných usmernení k liečbe. Do klinickej štúdie s
bulevirtidom  MYR202  boli  zaradení  iba  pacienti  s  príznakmi  aktívnej  hepatitídy  napriek  liečbe
nukleozidovými/nukleotidovými  analógmi;  spolu  s  bulevirtidom  sa  podával  tenofovir-dizoproxil
fumarát. Odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín HBV-DNA.
Exacerbácie hepatitídy po ukončení liečby

Ukončenie  liečby  bulevirtidom  môže  viesť  k reaktivácii  infekcie  HDV a HBV a  k exacerbácii
hepatitídy. V prípade ukončenia liečby je potrebné pozorne monitorovať funkciu pečene vrátane hladín
transaminázy, ako aj vírusovú záťaž DNA HBV a RNA HDV.
Zvýšenie hladiny žlčových solí

Pri používaní bulevirtidu sa veľmi často pozorovalo asymptomatické zvýšenie hladiny žlčových solí
v sére závislé od dávky. Toto zvýšenie je po ukončení liečby reverzibilné. Môže sa očakávať u väčšiny
pacientov  vzhľadom  na  mechanizmus  účinku  bulevirtidu,  ktorý  inaktiváciou  receptora  NTCP
(polypeptid  kotransportéra  taurocholátu  sodného)  blokuje  transport žlčových  kyselín  z portálnej
(vrátnicovej) krvi do hepatocytov. U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť zvýšenie hladiny
žlčových solí výraznejšie.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o dlhodobom vplyve (> 48 týždňov) zvýšenia hladiny žlčových solí vyvolaného bulevirtidom (pozri časť 4.8).

Reakcie v mieste podania
Bulevirtid je určený na podanie formou subkutánnej injekcie, ktoré je spojené s rizikami reakcií v mieste podania injekcie, ako je opuch, začervenanie, podráždenie, svrbenie, infekcia, hematóm  a lokálna bolesť. Tieto lokálne reakcie sa vyskytujú s väčšou pravdepodobnosťou, ak je injekcia omylom podaná do nesprávneho miesta alebo ak je roztok omylom nesprávne podaný do mäkkého tkaniva.

Súbežnáinfekciaspôsobenávírusomľudskejimunodeficiencie (HIV,humanimmunodeficiencyvirus)
avírusomhepatitídyC(HCV,hepatitisCvirus)

K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch súbežne infikovaných vírusom HIV alebo HCV.
Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka  (23 mg) v jednom ml,  t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro bolo preukázané, že niektoré lieky môžu inhibovať cieľové miesto pôsobenia bulevirtidu, polypeptid kotransportéra taurocholátu sodného (NTCP). Súbežné podávanie takýchto liekov (napr. sulfasalazín, irbesartan, ezetimib, ritonavir a cyklosporín A) sa neodporúča.

Ako preventívne opatrenie je potrebné dôsledné klinické monitorovanie, ak sa súbežne s bulevirtidom podávajú  substráty NTCP (napr.  estrón-3-sulfát,  fluvastatín,  atorvastatín, pitavastatín,  pravastatín, rosuvastatín a hormóny štítnej žľazy). Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto substrátov.

In  vitro  sa  pozorovala  bulevirtidom  spôsobená inhibícia  transportérov OATP1B1/3,  avšak  iba v koncentrácii ≥ 0,5 µM, ktorá sa dosiahne in vivo len po podaní vysokých dávok bulevirtidu (10 mg subkutánne). Klinický význam týchto zistení nie je známy. Ako preventívne opatrenie je potrebné dôsledné klinické monitorovanie, ak sa súbežne s bulevirtidom podávajú substráty OATP1B1/3 (napr.

atorvastatín,  bosentan,  docetaxel,  fexofenadín,  glekaprevir,  glyburid  (glibenklamid),  grazoprevir, nateglinid,  paklitaxel,  paritaprevir,  pitavastinín,  pravastatín,  repaglinid,  rosuvastatín,  simeprevir, simvastatín, olmesartan, telmisartn, valsartan, voxilaprevir). Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto substrátov.

V klinickej štúdii u zdravých  účastníkov  sa zistilo, že súbežné podávanie tenofoviru  a bulevirtidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku tenofoviru.

Pri klinicky relevantných koncentráciách sa in vitro nepozorovala bulevirtidom spôsobená inhibícia enzýmov CYP. V klinickej štúdii sa však pozorovalo približne 40 % zvýšenie geometrického priemeru parciálnych hodnôt AUC2  – 4 h  súbežne podávaného midazolamu (substrát CYP3A4) v kombinácii s vysokou dávkou bulevirtidu (10 mg) a tenofoviru (245 mg), zatiaľ čo v prípade tenofoviru podávaného v monoterapii sa nezistil významný vplyv na AUC2 – 4 h  midazolamu. Ako preventívne opatrenie je potrebné dôsledné klinické monitorovanie súbežne podávaných liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú citlivými substrátmi CYP3A4 (napr. cyklosporín, karbamazepín, simvastatín, sirolimus  a takrolimus).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov o použití bulevirtidu u gravidných
žien.

Štúdie na zvieratách nepoukazujú na priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na reprodukčnú toxicitu.

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu bulevirtidu počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bulevirtid vylučuje do ľudského materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť
dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu bulevirtidom sa má preto urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre
dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku bulevirtidu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa
nezaznamenali žiadne účinky bulevirtidu na párenie samcov alebo samíc ani na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby bulevirtidom boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám patrilo asymptomatické, od dávky závislé a reverzibilné
(po ukončení liečby) zvýšenie hladiny žlčových solí (veľmi časté) a reakcie v mieste podania (časté)
(pozri časť 4.4).

Najčastejšie  hlásenou  závažnou  nežiaducou  reakciou  bola  exacerbácia  hepatitídy  po  ukončení podávania bulevirtidu, ktorá pravdepodobne súvisela s virologickým  rebound efektom po ukončení liečby (pozri časť 4.4).

Tabu ľ kov ý zoznam nežiaducich reakcií

Časté a veľmi časté nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej
frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia eozinofília leukopénia lymfopénia neutropénia retikulocytopénia trombocytopénia
Poruchy nervového systému		závrat bolesť hlavy somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		abdominálna distenzia nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva		erytém hyperhidróza pruritus vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		hematúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava ochorenie podobné chrípke erytém v mieste podania injekcie hematóm v mieste podania injekcie pruritus v mieste podania injekcie dermatitída v mieste podania injekcie lokálna reakcia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená celková hladina žlčových solí	zvýšená hladina ALT zvýšená hladina amylázy zvýšená hladina AST zvýšená hladina bilirubínu v krvi zvýšená hladina kreatinínu v krvi zvýšená hladina GGT znížená hladina hemoglobínu zvýšená hladina INR zvýšená hladina lipázy znížený počet neutrofilov

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

Zv ý š en é hladiny ALT

Väčšina prípadov  zvýšených  hladín  ALT  bola  hlásená po  ukončení  liečby  a  môže  súvisieť
s exacerbáciou hepatitídy po ukončení antivírusovej liečby.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní bulevirtidom u ľudí. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný kvôli možným príznakom toxicity a v prípade potreby musí dostať štandardnú podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX28

Mechanizmus účinku

Bulevirtid blokuje vstup HBV a HDV do hepatocytov tak, že sa naviaže na NTCP, pečeňový
transportér žlčových solí, ktorý slúži ako základný receptor pre vstup HBV/HDV, a inaktivuje ho.
Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť bulevirtidu sa skúmali v dvoch štúdiách fázy 2. Do štúdií boli zahrnutí
pacienti s chronickou  infekciou HDV a aktívnou hepatitídou. Populáciu v obidvoch štúdiách tvorili
väčšinou belosi a prevažoval genotyp 1 HDV.

Štúdia MYR 202
V multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy 2 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť troch dávok bulevirtidu (2 mg/deň, 5 mg/deň a 10 mg/deň) počas 24 týždňov u pacientov s chronickou hepatitídou D s cirhózou pečene alebo u ktorých predchádzajúca liečba interferónom nebola úspešná, alebo u ktorých bola takáto liečba kontraindikovaná (vrátane neznášanlivosti interferónu v anamnéze). Účastníci štúdie dostávali denne subkutánne injekcie bulevirtidu 2 mg/deň, 5 mg/deň a 10 mg/deň popri užívaní tenofoviru (tablety) alebo dostávali tenofovir v monoterapii počas 24 týždňov. 50 % účastníkov štúdie malo na začiatku cirhózu pečene. Účastníci mali kompenzované ochorenie pečene, priemerný vek bol 40,2 (9,5) roka; 66,9 % boli muži; 85,6 % boli belosi; 13,6 % Ázijci a 0,8 % černosi. Pacienti mali aktívnu hepatitídu s priemernými hladinami ALT 115 (79,5) U/l. Pacienti s infekciou HIV a aktívnou infekciou  HCV boli vylúčení.  Východiskové  charakteristiky  medzi  liečebnými  skupinami  boli porovnateľné. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola nedetegovateľná RNA HDV alebo jej zníženie o ≥ 2 log10 oproti východiskovej hodnote do 24. týždňa.

Odpoveď RNA HDV Skupina A: (n = 28) 2 mg bulevirtidu + TDF Skupina B: (n = 32) 5 mg bulevirtidu + TDF Skupina C: (n = 30) 10 mg bulevirtidu + TDF Skupina D: (n = 28) TDF

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté výsledky účinnosti v populácii mITT v 24. týždni:

Pacienti s nedetegovateľnou RNA HDV alebo s jej znížením o ≥ 2 log 10 o proti východiskovej hodnote do 24 . týždňa	53,6 %*	50,0 %*	76,7 %*	3,6 %
Pacienti s nedetegovateľnou RNA HDV alebo s jej znížením o > 2 log 10 a normálnou hodnotou ALT v 24. týždni	' 21,4 %*	28,1 %*	36,7 %*	0,0 %
Pacienti s normalizáciou ALT	42,9 %*	50,0 %*	40,0 %*	7,1 %

* Hodnota p ≤ 0,05 TDF=tenofovir-dizoproxil fumarát
Hodnoty ALT ≤ 31 U/l u žien a ≤ 41 U/l u mužov sa považovali za normálne

V tejto  štúdii  sa  u  25  účastníkov vytvorili  protilátky  proti  lieku  (ADA,  anti-drug  antibodies). Nepozoroval sa žiadny dôkaz vplyvu týchto protilátok na farmakokinetiku ani účinnosť Hepcludexu.

Štúdia MYR 203
V štúdii 203 bolo celkovo 15 pacientov liečených bulevirtidom v dávke 2 mg denne počas 48 týždňov. V tomto obmedzenom súbore údajov sa profil účinnosti a profil bezpečnosti podstatne neodlišovali od pacientov liečených počas 24 týždňov. U dvoch pacientov došlo k virologickému zvratu (prienik), ktorý pravdepodobne súvisel s nedodržaním liečby.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Hepcludexom
v jednej  alebo  vo  viacerých  podskupinách pediatrickej  populácie  pri  liečbe  chronickej infekčnej
hepatitídy D (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku  a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické  vlastnosti  bulevirtidu  boli charakterizované  po intravenóznom  a  subkutánnom podaní. Expozícia bulevirtidu sa neúmerne zvýšila, zatiaľ čo klírens a distribučný objem sa pri vyšších dávkach znižovali.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem je menší ako celkový objem vody v tele. Väzba na plazmatické
proteíny in vitro je vysoká, pričom sa na plazmatické proteíny viaže > 99 % bulevirtidu.
Biotransformácia

S bulevirtidom sa neuskutočnila žiadna štúdia biotransformácie. Bulevirtid je lineárny peptid
pozostávajúci z L-aminokyselín a predpokladá sa, že sa rozkladá na menšie peptidy a individuálne
aminokyseliny. Neočakáva sa vznik žiadnych účinných metabolitov.

Na základe výsledkov interakčných štúdií in vitro bulevirtid neinhiboval CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4.

Nepozorovala sa bulevirtidom vyvolaná in vitro indukcia CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Na základe štúdií in vitro sa nepredpokladá žiadna klinicky významná interakcia s najčastejšími efluxovými transportérmi (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 a MATE2K) a s príjmovými transportérmi (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1  a OCT2). Zistila sa špecifická interakcia in vitro s polypeptidmi transportujúcimi organické anióny, OATP1B1 s hodnotou IC50  0,5 µM a OATP1B3 s hodnotou IC50
8,7 µM.
Eliminácia
U zdravých dobrovoľníkov  sa nezistilo vylučovanie bulevirtidu do moču. Predpokladá sa, že hlavnou
cestou je eliminácia prostredníctvom naviazania na cieľové miesto pôsobenia (NTCP). Distribúcia aj
eliminácia po opakovaných dávkach sa znížili v porovnaní s hodnotami odhadovanými po prvej dávke.
Pomery akumulácie pre dávku 2 mg boli pre Cmax  a AUC približne dvojnásobné. Predpokladá sa, že
rovnovážny stav sa dosiahne v prvých týždňoch po podaní. Po dosiahnutí maximálnych koncentrácií sa
plazmatické hladiny znížili s t1/2 4 – 7 hodín.
Poruchafunkcieobličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s bulevirtidom u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Poruchafunkciepečene
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s bulevirtidom u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou
funkcie obličiek.
Staršípacienti
K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch starších ako 65 rokov.
Pediatrickápopulácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch mladších ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom  a opakovanom  podávaní a reprodukčnej  toxicity a vývinu  neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity a karcinogenity vzhľadom  na povahu  a mechanizmus účinku lieku.

Štúdia prenatálneho a postnatálneho vývinu (PPND, pre- and post-natal development) u potkanov bola ukončená a nepreukázala žiadnu toxicitu súvisiacu s bulevirtidom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

bezvodý uhličitan sodný hydrogenuhličitan sodný manitol
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

1 rok.
Pred rekonštitúciou sa liek môže uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C) po dobu troch mesiacov.

Po rekonštitúcii bola chemická a fyzikálna stabilita pri používaní preukázaná počas 2 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C). Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča použiť liek okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v mrazničke (-20 °C). Uchovávajte injekčné liekovky vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte po dobu troch mesiacov v chladničke  (2 °C – 8 °C) (pozri časť 6.3) a znovu nezmrazujte.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná sklenená injekčná liekovka so zátkou z brómbutylovej gumy utesnená vyklápacím viečkom
(hliník s plastovým diskom).
Veľkosť balenia: 30 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie a všetok nepoužitý liek sa musí náležite zlikvidovať. Pacientovi je potrebné poskytnúť vodu na injekcie, injekčné striekačky, ihly a alkoholové tampóny.

Pokyny na použitie

Injekčnú liekovku  s bulevirtidom  je potrebné vybrať z chladničky  krátko pred podaním injekcie
a odstrániť z nej modré vyklápacie  viečko. Na injekčnú striekačku určenú na jednorazové použitie sa
nasadí ihla (25 mm, 25 G) a do injekčnej striekačky sa natiahne 1 ml vody na injekcie. Ihla s injekčnou
striekačkou obsahujúcou vodu na injekcie sa následne zasunie do injekčnej liekovky s bulevirtidom cez
gumovú zátku. Voda na injekcie  v injekčnej striekačke sa potom vstrekne do injekčnej liekovky s
bulevirtidom a injekčná liekovka s bulevirtidom sa dôkladne pretrepe, kým nevznikne číry roztok. Celý
obsah injekčnej liekovky s bulevirtidom sa znova natiahne do tej istej injekčnej striekačky s ihlou
25 mm, 25 G.
Ihla sa následne musí z injekčnej striekačky odstrániť. Na injekčnú striekačku je potrebné nasadiť
špeciálnu ihlu (13 mm, 26 alebo 27G) a všetky zvyšné vzduchové bubliny sa musia pred podaním
injekcie z injekčnej striekačky odstrániť. Obsah injekčnej liekovky s bulevirtidom sa následne podá
subkutánne.
Likvidácia lieku a pomocných komponentov

So všetkými použitými komponentmi/odpadom sa má zaobchádzať v súlade s platnými nariadeniami.

Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad vzniknutý  z lieku  sa  má  zlikvidovať  v súlade  s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Myr GmbH Hessenring 89

61348 Bad Homburg/Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1446/001


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke spoločnosti MYR GmbH(http://myr-pharma.com/).