FROVAMEN tbl flm 1x2,5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

užívanie anitmigrenóznych liekov môže viesť k denným chronickým bolestiam hlavy vyžadujúcim terapiu.
Neprekračujte odporučenú dávku frovatriptanu.

Pacienti so vzácnymi vrodenými problémami intolerancie galaktózy, Lappovej laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú používať tento liek.
Nežiaduce účinky môžu byť častejšie pri súbežnej aplikácii triptanov (5HT agonistov) a rastlinných prípravkov s obsahom Hypericum perforatum.

4.5 Liekové a iné interakcie

KONTRAINDIKOVANÁ SÚBEŽNÁ APLIKÁCIA

Ergotamín a deriváty ergotamínu (včítane metysergidu) a iné 5-HT1 agonisty
Riziko hypertenzie a konstrikcie koronárnej artérie dôsledkom aditívnych vazospastických účinkov pri súbežnom použití pri tom istom migrenóznom ataku (pozri 4.3 Kontraindikácie).

Účinky môžu byť aditívne. Odporúča sa počkať aspoň 24 hodín po aplikácii medikácie ergotamínového typu pred podaním frovatriptanu. Naopak sa odporúča počkať 24 hodín po aplikácii frovatriptanu pred podaním medikácie ergotamínového typu (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

NEODPORÚČANÉ KOMBINÁCIE

Inhibítory monoamínooxidázy
Frovatriptan nie je substrátom pre MAO-A, avšak potenciálne riziko serotonínového syndrómu alebo hypertenzie sa nedá vylúčiť (pozri 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

SÚBEŽNÉ POUŽITIE VYŽADUJÚCE OPATRNOSŤ

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (citalopram, fluoxetín, fluvoxamín,
paroxetín, sertralín)
Potenciálne riziko hypertenzie, koronárnej vazokonstrikcie alebo serotonínového syndrómu.
Striktné dodržiavanie odporučeného dávkovania je základným faktorom na prevenciu tohto syndrómu.

Metylergometrín
Riziko hypertenzie, konstrikcie koronárnej artérie.

Fluvoxamín
Fluvoxamín je silný inhibítor cytochrómu CYP1A2 a dokázalo sa, že zvyšuje hladinu frovatriptanu v krvi o 27 – 49 %.

Perorálne kontraceptíva
U žien používajúcich perorálne kontraceptíva boli koncentrácie frovatriptanu o 30 % vyššie ako u žien, ktoré neužívali perorálne kontraceptíva. Nezaznamenala sa zvýšená incidencia v profile
nežiaducich účinkov.

Hypericum perforatum (perorálne použitie)
Rovnako ako s inými triptanmi sa môže zvýšiť riziko výskytu serotonínového syndrómu.

4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Bezpečnosť frovatriptanu u gravidných žien sa nestanovila.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Frovamen má byť užívaný počas gravidity, iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Frovatriptan a /alebo jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka potkanov počas laktácie s maximálnou koncentráciou v mlieku 4 násobne vyššou ako maximálne hladiny v krvi. Napriek tomu, že nie je známe, či sa frovatriptan alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka, jeho aplikácia dojčiacim ženám sa neodporúča, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. V takom prípade sa musí dodržať 24 hodinový interval.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Migréna alebo terapia frovatriptanom môžu zapríčiniť somnolenciu. Pacientom treba poradiť, aby zhodnotili svoju schopnosť vykonávať komplex úloh ako je vedenie motorových vozidiel počas záchvatu migrény a po aplikácii frovatriptanu

4.8 Nežiaduce účinky

Frovatriptan užívalo v klinických štúdiách viacej ako 2 700 pacientov v odporučenej dávke 2,5 mg a najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami (< 10 %) boli závraty, únava, parestézia, bolesť hlavy a sčervenenie. Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách boli prechodné, celkovo mierneho až stredného charakteru a spontánne vymizli. Niektoré symptómy popísané ako nežiaduce účinky môžu byť spojené so symptómami migrény.

Nasledovná tabuľka uvádza nežiaduce reakcie, o ktorých sa predpokladá, že majú vzťah k terapii frovatriptanom v dávke 2,5 mg a mali vyššiu incidenciu než s placebom v 4 placebom kontrolovaných štúdiách. Zoradené sú v zostupnom poradí incidencie podľa orgánových systémov.

Orgánový systém	Časté >1 /100 < 1 /10	Menej časté >1 /1.000 < 1 /100	Zriedkavé >1 /10.000 < 1 /1.000
Centrálny a periférny nervový systém	závraty, parestézia, bolesť hlavy, somnolencia, dysastézia, hypoastézia	tremor, hyperastézia, vertigo, mimovoľné kontrakcie svalov	hypertónia, hypotónia, spomalené reflexy, paralýza jazyka
Poruchy gastrointestinálneho systému	nauzea, sucho v ústach, dyspepsia, bolesť brucha	hnačka, dysfágia, flatulencia, obstipácia	zápal pery, grganie, gastrointestinálne poruchy NOS, gastrofageálny reflux, čkanie, ezofaageálny spazmus, peptický vred, bolesť slinných žliaz, stomatitída, bolesť zubov
Celkové telesné poruchy	únava, pocit abnormálnej teploty, bolesť na hrudi	bolesť, asténia, horúčka	bolesť nôh
Psychické poruchy		anxieta, nespavosť, zmätenosť, nervozita, agitovanosť, porucha koncentrácie, eufória,	amnézia, zhoršenie depresie, abnormálne sny, poruchy osobnosti

		depresia, abnormálne myslenie, odosobnenie
Cievne (extrakardiálne)	sčrevenanie
Dýchacia sústava	pocit upchatia v hrdle	rinitída, faryngitída, sinusitída, laryngitída	hyperventilácia
Kostrové svalstvo	skeletálna bolesť	bolesť chrbtice, artralgia, artróza, svalová slabosť
Poruchy videnia	abnormálne videnie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	zvýšené potenie	pruritus	urtikária
Pulz a srdcový rytmus	palpitácie	tachykardia	bradykardia
Poruchy sluchu a vestibulárne poruchy		tinitus, bolesť ucha, porucha NOS v uchu	hyperakúzia
Poruchy zmyslov		zmena chuti
Poruchy metabolizmu a výživy		smäd, dehydratácia	hypokalémia, hypoglykémia
Poruchy močového systému		zmena frekvencie močenia, polyúria	nočné pomočovanie, renálna bolesť, tmavý moč
Celkové kardiovaskulárne poruchy		hypertenzia
Poruchy krvných doštičiek, krvácanie a poruchy zrážania			epistaxia, purpura
Autonómny nervový systém			synkopy
Poruchy pečene a žlčových ciest			bilirubinémia
Iné poškodenia			náhodné zranenia
Poruchy bielych krviniek a RES			lymfadenopatia

Nežiaduce účinky pozorované v dvoch otvorených dlhodobých klinických štúdiách sa nelíšili od
tých, ktoré sú uvedené v tabuľke.

4.9 Predávkovanie

Priama skúsenosť s predávkovaním frovatriptanom nie je u žiadneho pacienta. Maximálna
jednorazová perorálna dávka frovatriptanu podaná mužským a ženským pacientom s migrénou bola 40 mg (16 krát vyššia ako odporučená klinická dávka 2,5 mg) a maximálna jednorazová dávka podaná zdravým mužom bola 100 mg (40 násobok odporučenej klinickej dávky). Obidve boli dobre tolerované.

Frovatriptan nemá žiadne špecifické antidotum. Eliminačný polčas frovatriptanu je približne 26 hodín
(5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vplyv hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy na koncentráciu frovatriptanu v sére nie je známy.

Terapia
Pokiaľ by došlo k predávkovaniu frovatriptanom, pacient musí byť dôsledne monitorovaný aspoň 48
hodín a musí sa mu poskytnúť potrebná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – selektívne agonisty 5-HT1 receptorov (N: centrálny nervový systém) ATC kód: N02C C 07
Frovatriptan je selektívny agonista 5-HT receptorov, ktorý vykazuje vysokú afinitu k 5-HT1B a 5-HT1D väzobným miestam v rádioligandových testoch a má silné agonistické účinky na 5-HT1B a 5-HT1D receptoroch vo funkčných biotestoch. Má výraznú selektivitu pre 5-HT1B /1D receptory a žiadnu signifikantnú afinitu k 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α-adrenoreceptorom, alebo histamínovým receptorom. Frovatritptan nemá signifikantnú afinitu k benzodiazepínovým väzobným miestam.

Predpokladá sa, že frovatriptan pôsobí selektívne na extracerebrálne, intrakraniálne artérie a inhibuje nadmernú dilatáciu týchto ciev počas migrény. V klinicky významných koncentráciách účinkom frovatriptanu dochádzalo ku konstrikcii izolovaných ľudských cerebrálnych artérií, ale mal len malý, alebo žiadny efekt na izolované koronárne artérie ľudí.'

Klinická účinnosť frovatriptanu na terapiu migrenóznej bolesti hlavy a doprevádzajúcich symptómov sa sledovala v troch multicentrických placebom kontrolovaných štúdiách. V týchto štúdiách bol frovatriptan v dávke 2,5 mg bol jednoznačne lepší v porovnaní s placebom pri tlmení bolesti hlavy po
2 a 4 hodinách po aplikácii dávky a v čase prvej odpovede. Úľava bolesti (redukcia strednej alebo silnej bolesti hlavy na žiadnu alebo miernu bolesť) po 2 hodinách bola 37 – 46 % pre frovatriptan a 21
– 27 % pre placebo.
Úplná úľava bolesti po dvoch hodinách bola 9 – 14 % pri frovatriptane a 2 – 3 % pri placebe. Maximálna účinnosť po frovatriptane sa dosiahla po 4 hodinách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich frovatriptan 2,5 mg so sumatriptanom 100 mg, bola účinnosť frovatriptanu po 2 a 4 hodinách mierne nižšia ako účinnosť sumatriptanu. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov bola mierne nižšia u frovatriptanu 2,5 mg v porovnaní so sumatriptanom 100 mg. Porovnávacie štúdie frovatriptan 2,5 mg verzus sumatriptan 50 mg sa nerobili.
U starších pacientov v dobrom zdravotnom stave sa vyskytli prechodné zmeny systolického arteriálneho tlaku (v rámci normálnych limitov) u niektorých jedincov po jednorazovej perorálnej dávke frovatriptanu 2,5 mg.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po aplikácii jednorazovej perorálnej dávky 2,5 mg zdravým jedincom stredná maximálna koncentrácia frovatriptanu v krvi (Cmax) dosiahnutá medzi 2 až 4 hodinami bola 4,2 ng /mL
u mužov a 7,0 ng /mL u žien. Stredná plocha pod krivkou (AUC) bola 42,9 a 94,0 ng.h /mL pre mužov resp. ženy.
Perorálna biologická dostupnosť bola 22% u mužov a 30% u žien. Farmakokinetika frovatriptanu bola podobná u zdravých jedincov a u pacientov s migrénou, nezistili sa žiadne rozdiely vo
farmakokinetických parametroch u pacientov počas ataku migrény alebo medzi atakmi.

Frovatriptan vykazoval všeobecne lineárnu farmakokinetiku v rozsahu dávok použitých v klinických štúdiách (1 mg až 40 mg).

Potrava nemala signifikantný vplyv na biologickú dostupnosť frovatriptanu, ale tmax bola oneskorená asi o 1 hodinu.

Distribúcia
Rovnovážny objem distribúcie frovatriptanu po intravenóznej aplikácii 0,8 mg bol 4,2 L /kg u mužov a 3,0 L /kg u žien.
Väzba frovatriptanu na sérové bielkoviny bola nízka (približne 15 %). Reverzibilná väzba na krvné bunky v rovnovážnom stave bola približne 60 % bez rozdielu u mužov aj u žien. Pomer krv : plazma
bol okolo 2 : 1 v rovnováhe.

Metabolizmus
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného frovatriptanu 2,5 mg zdravým mužom sa 32 % dávky zachytilo v moči a 62 % v stolici. Močom sa vylúčili nasledovné rádioaktívne zlúčeniny: nezmenený frovatriptan, hydroxyfrovatriptan, N-acetyldesmetyl frovatriptan, hydroxy-N-acetyldesmetyl frovatriptan a desmetylfrovatriptan spolu s niekoľkými menej významnými metabolitmi. Desmetylfrovatriptan mal približne 3 násobne nižšiu afinitu k 5-HT1 receptorom ako pôvodná zlúčenina. N-acetyldesmetyl frovatriptan mal zanedbateľnú aktivitu k 5-HT1 receptorom. Aktivita iných metabolitov sa neštudovala. Výsledky in vitro štúdií poskytli významný dôkaz, že CYP1A2 je v cytochróme P450 izoenzýmom primárne zapojeným do metabolizmu frovatriptanu. Frovatriptan in vitro neinhibuje ani neindukuje CYP1A2.

Frovatriptan nie je inhibítorom ľudských enzýmov monoamínooxidázy (MAO) alebo izoenzýmov cytochrómu P 450 u ľudí, preto má nízky potenciál na interakcie liečivo – liečivo (pozri 4.5 Liekové a iné formy interakcií). Frovatriptan nie je substrátom pre MAO.

Eliminácia
Eliminácia frovatriptanu je bifázická s distribučnou fázou prevládajúcou medzi 2 až 6 hodinami. Stredný systémový klírens bol u mužov 216 a 132 mL/min u žien. Renálny klírens tvoril 38 % (82 mL
/min) u mužov a 49 % (65 mL /min) u žien z celkového klírensu. Terminálny eliminačný polčas je
približne 26 hodín bez ohľadu na pohlavie, avšak terminálna eliminačná fáza sa stáva dominantnou po približne 12 hodinách.

Pohlavie
AUC a Cmax hodnoty pre frovatriptan sú nižšie (približne o 50 %) u mužov ako u žien. Aspoň čiastočne je to dôsledkom súbežného používania perorálnych kontraceptív. Na základe účinnosti a bezpečnosti 2,5 mg dávky v klinickej praxi, nie je potrebná úprava dávkovania s ohľadom na pohlavie (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Starší pacienti
U zdravých starších jedincov (65 až 77 rokov) AUC je zvýšené o 73 % u mužov a o 22 %
u žien, v porovnaní s mladšími jedincami (18 až 37 rokov). Medzi týmito dvoma populáciami sa nezistil žiaden rozdiel v tmax alebo t½ (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Poškodenie obličiek
Systémová expozícia k frovatriptanu a jeho t½ sa signifikantne nelíšili u mužov a žien s renálnym poškodením (klírens kreatinínu 16 – 73 mL /min) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Poškodenie pečene
Po perorálnej aplikácii mužom a ženám vo veku 44 až 57 rokov, ktorí mali mierne až stredne poškodenú pečeň (Child-Pugh stupne A a B), sa stredné koncentrácie frovatriptanu v krvi pohybovali v rozsahu pozorovanom u zdravých mladých aj starších subjektov. Doteraz nie sú žiadne farmakokinetické ani klinické skúsenosti s aplikáciou frovatriptanu pacientom so závažným poškodením pečene (pozri 4.3 Kontraindikácie).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po jednorazovej alebo opakovaných dávkach sa predklinické účinky pozorovali len pri dávkach prevyšujúcich maximálnu hladinu expozície u ľudí.

Štandardnými štúdiami genotoxicity sa nezistil klinicky závažný genotoxický potenciál frovatriptanu. Frovatriptan bol fetotoxický u potkanov, ale u králikov sa zistila fetotoxicita len pri dávkach toxických pre matku.

Frovatriptan nebol potenciálne karcinogénny v štandardných štúdiách karcinogenity na hlodavcoch
a v p53 (+/-) štúdiách na myšiach pri výrazne vyššej expozícii ako je predpokladaná expozícia u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Monohydrát laktózy Microkryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva Biely atrament: Album opadry: Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171) Bezvodá laktóza Makrogol
Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.2 Čas použiteľnosti

Blister: 3 roky
Fľaša: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30º C Blister: uchovávajte v pôvodnom obale
Fľaša: udržiavajte uzáver dôkladne uzatvorený

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše HDPE bezpečné pre deti s obsahom 30 tabliet PVC/PE/ACLAR/alumíniové blistrové balenia s 1, 2, 3, 4, 6 a 12 tabletami Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International O.L.S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611
Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
07/0035/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE /PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
apríl 2005