Pacientov treba poučiť, aby ukončili liečbu a ohlásili svojmu lekárovi, ak sa u nich vyskytnú akékoľvek prejavy a príznaky rozvoja ochorenia pečene, ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolesti brucha.
Pseudomembranózna kolitída bola popísaná takmer u všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane makrolidových antibiotík, jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka, ktorej pôvodcom je
Clostridium difficile (CDAD, C. difficile associated diarrhea), bola hlásená pri užívaní prakticky všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu, jej závažnosť sa môže pohybovať v rozmedzí od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení normálnu črevnú flóru, čo môže viesť k premnoženiu
C. difficile. Možnosť rozvoja CDAD je potrebné zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytla hnačka následne po užívaní antibiotík. Anamnézu je potrebné zisťovať veľmi starostlivo, pretože prípady výskytu CDAD boli hlásené aj po dvoch mesiacoch po skončení užívania antibiotík. Z tohto dôvodu je potrebné zvážiť prerušenie liečby klaritromycínom bez ohľadu na jeho indikáciu. Je potrebné vykonať mikrobiálne vyšetrenie a začať vhodnú liečbu. Je potrebné vyhnúť sa liekom spomaľujúcim peristaltiku.
U pacientov liečených klaritromycínom boli hlásené prípady exacerbácie príznakov myasthenia gravis.
Po uvedení na trh boli zaznamenané hlásenia týkajúce sa toxicity kolchicínu pri súčasnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou insuficienciou. U viacerých z týchto pacientov boli hlásené aj prípady úmrtí (pozri časť 4.5). Ak je súčasné podávanie kolchicínu a klaritromycínu nevyhnutné, u pacientov je potrebné sledovať možné známky kolchicínovej toxicity.
Pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzodiazepínov, ako je triazolam a midazolam (pozri časť 4.5) je potrebná opatrnosť.
Pri súčasnom podávaní klaritromycínu a ostatných ototoxických liekov, predovšetkým aminoglykozidov, je potrebná opatrnosť. V priebehu a po ukončení liečby sa majú sledovať vestibulárne funkcie a sluch.
Predĺženie QT intervalu: Z dôvodu rizika predĺženia QT intervalu sa má klaritromycín podávať s opatrnosťou u pacientov s postihnutím koronárnych artérií, závažnou srdcovou insuficienciou, hypomagneziémiou, bradykardiou (< 50 úderov/min), alebo ak je podávaný súčasne s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.5). Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo komorovou arytmiou v anamnéze (pozri časť 4.3).
Pneumónia: Vzhľadom na výskyt kmeňov
Streptococcus pneumoniae rezistentných na makrolidové antibiotiká je dôležité, aby boli pri predpisovaní klaritromycínu na liečbu komunitnej pneumónie vykonané testy citlivosti. U nozokomiálnych pneumónií sa má klaritromycín používať iba v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.
Infekcie kože a mäkkých tkanív miernej až strednej závažnosti: Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené
Staphylococcus aureus a
Streptococcus pyogenes, pričom obaja pôvodcovia môžu byť rezistentní na makrolidy. Z tohto dôvodu je dôležité vždy vykonať test citlivosti. V prípadoch, keď nemôžu byť použité betalaktámové antibiotiká (napr. alergie), majú byť liekmi prvej voľby iné antibiotiká, ako napr. klindamycín. V súčasnosti sa predpokladá, že použitie makrolidov má význam iba u niektorých infekcií kože a mäkkých tkanív, ako sú infekcie spôsobené
Corynebacterium minutissimum (erytrazma), acne vulgaris a eryzipel a v situáciách, kedy nie je možná liečba penicilínom.
V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom okamžite prerušiť a čo najrýchlejšie začať vhodná liečba.
Opatrnosť je potrebná, ak je klaritromycín podávaný spolu s liekmi, ktoré indukujú enzýmy cytochrómu CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Súčasné použitie klaritromycínu a lovastatínu alebo simvastatínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Rovnako ako u iných makrolidov, bolo pri užívaní klaritromycínu hlásené zvýšenie koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy (pozri časť 4.5). U pacientov súčasne užívajúcich tieto lieky boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky myopatie.
U pacientov užívajúcich atorvastatín alebo rosuvastatín súčasne s klaritromycínom boli tiež hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy. Ak sa tieto lieky užívajú spolu s klaritromycínom, je potrebné užiť najnižšie možné dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Je potrebné zvážiť úpravu dávky statínov alebo použitie statínu, ktorý nie je závislý na metabolizme CYP3A (napr. fluvastatín alebo pravastatín).
Perorálne hypoglykemiká/inzulín: Súčasné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík a/alebo inzulínu môže viesť k významnej hypoglykémii. U niektorých antidiabetík, ako je nateglinid, pioglitazón, repaglinid a rosiglitazón, môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom, čo by pri ich súčasnom užívaní mohlo viesť k hypoglykémii. Odporúča sa starostlivé sledovanie hladín glukózy.
Perorálne antikoagulanciá: Pri súčasnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významného predĺženia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR,International Normalized Ratio) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Ak pacienti užívajú súčasne klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, je potrebné u nich často monitorovať hodnoty INR a protrombínového času.
Liečba infekcie spôsobenej
H. pylori akýmikoľvek antimikrobiálnymi liečivami, ako je napríklad klaritromycín, môže spôsobiť selekciu mikroorganizmov rezistentných na liečbu.
Dlhodobé užívanie môže, rovnako ako u ostatných antibiotík, viesť ku kolonizácii so zvýšeným množstvom rezistentných baktérií a mykóz. Ak sa objaví superinfekcia, je nutné zaistiť vhodnú liečbu.
Je nutné dávať pozor na možnosť skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a ostatnými makrolidmi, ako aj linkomycínom a klindamycínom.
Pacienti s porfýriou sa musia vyvarovať užívaniu klaritromycínu.
Neboli vykonané žiadne štúdie účinnosti a bezpečnosti použitia klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov a u detí mladších ako 20 mesiacov infikovaných baktériami komplexu
Mycobacterium avium.
4.5 Liekové a iné interakciePoužitie nasledujúcich liečiv je prísne kontraindikované z dôvodu možnosti výskytu závažných liekových interakcií:Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadínU pacientov súčasne liečených klaritromycínom a cisapridom boli hlásené zvýšené hladiny cisapridu. To môže mať za následok predĺženie QT intervalu a vznik srdcových arytmií vrátane komorovej tachykardie, komorovej fibrilácie a
torsades de pointes. Podobné účinky sa pozorovali u pacientov súčasne užívajúcich klaritromycín a pimozid (pozri časť 4.3).
Zaznamenalo sa, že makrolidy narúšajú metabolizmus terfenadínu, dôsledkom čoho sú zvýšené hladiny terfenadínu, ktoré boli v ojedinelých prípadoch spájané so vznikom srdcových arytmií, akými sú predĺženie QT intervalu, komorová tachykardia, komorová fibrilácia a
torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súčasné podávanie klaritromycínu a terfenadínu k dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu hladiny kyslého metabolitu terfenadínu v sére a k predĺženiu QT intervalu, ktoré neviedlo ku klinicky zistiteľnému účinku. Podobné účinky sa pozorovali pri súčasnom podávaní astemizolu a iných makrolidov.
Ergotamín/dihydroergotamínHlásenia z obdobia po uvedení lieku na trh svedčia o tom, že súčasné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom súviselo s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Súčasné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Vplyv iných liekov na klaritromycínLiečivá, ktoré sú induktory CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu, a tým k zníženej účinnosti. Navyše môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, pretože jeho hladiny môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A klaritromycínom (pozri tiež príslušný Súhrn charakteristických vlastností podávaného induktora CYP3A4). Súčasné podávanie rifabutínu a klaritromycínu malo za následok zvýšené hladiny rifabutínu a znížené hladiny klaritromycínu v sére a následne zvýšené riziko uveitídy.
Nasledujúce liečivá sú známe tým, alebo sa o nich predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie klaritromycínu v cirkulácii: môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.
Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentínSilné induktory metabolického systému cytochrómu P450, akými sú efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu, a tak znižovať plazmatické hladiny klaritromycínu pri súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14-hydroxyklaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny. Keďže mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-hydroxyklaritromycínu na rôzne baktérie sú odlišné, zamýšľaný terapeutický účinok môže byť počas súčasného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov oslabený.
FlukonazolSúčasné podávanie 200 mg flukonazolu denne s 500 mg klaritromycínu dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej koncentrácie (C
min) klaritromycínu v rovnovážnom stave o 33 % a jeho plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) o 18 %. Rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-hydroxyklaritromycínu neboli súčasným podávaním flukonazolu významne ovplyvnené. Nie je potrebná žiadna úprava dávky klaritromycínu.
RitonavirFarmakokinetická štúdia preukázala, že súčasné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Súčasné podanie ritonaviru viedlo k zvýšeniu hodnoty C
max klaritromycínu o 31 %, C
min o 182 % a AUC o 77 %. Tvorba aktívneho 14-hydroxyklaritromycínu sa takmer úplne inhibovala. Vďaka širokému rozsahu terapeutických dávok klaritromycínu, u pacientov s normálnou renálnou funkciou nie je nutné dávku klaritromycínu znižovať. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však majú zvážiť nasledovné úpravy dávky: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 %, u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky presahujúce 1 g/deň sa nemajú podávať súčasne s ritonavirom.
Podobné úpravy dávky sa majú zvážiť aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek v prípade, keď sa ritonavir používa na podporu farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi HIV proteázy, vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť uvedenú nižšie, Obojsmerné liekové interakcie).
Vplyv klaritromycínu na iné liekyInterakcie založené na CYP3ASúčasné podávanie klaritromycínu, ktorý je známy tým, že inhibuje CYP3A, a liečiva metabolizovaného prevažne prostredníctvom CYP3A sa môže spájať so zvýšením koncentrácií daného liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť tak liečebné, ako aj nežiaduce účinky súčasne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov podstupujúcich liečbu inými liečivami, ktoré sú známe substráty enzýmu CYP3A, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom intenzívne metabolizovaný.
U pacientov súčasne užívajúcich klaritromycín sa môže uvažovať o úprave dávkovania a keď je to možné, majú sa pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom CYP3A.
Nasledujúce liečivá alebo liekové skupiny sú známe tým, alebo sa o nich predpokladá, že sú metabolizované tým istým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námeľové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Liečivá interagujúce podobnými mechanizmami prostredníctvom iných izoenzýmov v rámci systému cytochrómu P450 zahŕňajú fenytoín, teofylín a valproát.
AntiarytmikáPo uvedení lieku na trh boli hlásené prípady
torsades de pointes vyskytujúce sa pri súčasnom použití klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu. Počas súčasného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má monitorovať elektrokardiogram kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať hladiny chinidínu a dizopyramidu v sére.
OmeprazolZdravým dospelým jedincom bol klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) podávaný v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súčasnom podávaní klaritromycínu a omeprazolu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (hodnota C
max sa zvýšila o 30 %, AUC
0-24 o 89 % a t
1/2 o 34 %). Priemerná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 pri podávaní samotného omeprazolu a 5,7 pri súčasnom podávaní s klaritromycínom.
Sildenafil, tadalafil a vardenafilKaždý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa minimálne čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A a CYP3A môže byť súčasným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súčasné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne povedie k zvýšenej expozícii inhibítoru fosfodiesterázy. Je potrebné zvážiť zníženie dávky sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, keď sa tieto liečivá podávajú súčasne s klaritromycínom.
Teofylín, karbamazepínVýsledky klinických štúdií ukazujú, že došlo k miernemu, ale štatisticky významnému (p≤0,05) zvýšeniu cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, keď bolo každé z týchto liečiv podávané súčasne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.
TolterodínMetabolizmus tolterodínu je primárne sprostredkovaný izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). V podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, sa však zistila metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším koncentráciám tolterodínu v sére. U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizátori CYP2D6, môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, akým je klaritromycín, nutné zníženie dávky tolterodínu.
Triazolobenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)Keď sa midazolam podával súčasne s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne), hodnota AUC midazolamu sa zvýšila 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po perorálnom podaní. Súčasnému podávaniu perorálneho midazolamu a klaritromycínu sa treba vyhnúť. Pri súčasnom podávaní intravenózneho midazolamu a klaritromycínu musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia platia aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých vylučovanie nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospanlivosť a zmätenosť) pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolamu. Odporúča sa sledovanie pacienta z dôvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinkov na CNS.
Iné liekové interakcieKolchicínKolchicín je substrát tak CYP3A, ako aj efluxného transportéra P-glykoproteínu (Pgp). Klaritromycín a ďalšie makrolidy sú známe tým, že inhibujú CYP3A a Pgp. Keď sa klaritromycín podáva spolu s kolchicínom, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov treba sledovať kvôli klinickým príznakom toxicity kolchicínu (pozri časť 4.4).
DigoxínPredpokladá sa, že digoxín je substrát efluxného transportéra P-glykoproteínu (Pgp). Klaritromycín je známy tým, že inhibuje Pgp. Keď sa klaritromycín podáva spolu s digoxínom, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínu. U pacientov súčasne liečených klaritromycínom a digoxínom boli zvýšené koncentrácie digoxínu v sére hlásené aj v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. U pacientov súčasne liečených digoxínom a klaritromycínom je potrebné starostlivo sledovať koncentrácie digoxínu v sére.
ZidovudínSúčasné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s infekciou HIV môže mať za následok znížené rovnovážne koncentrácie zidovudínu. Keďže klaritromycín zrejme ovplyvňuje absorpciu súčasne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá z veľkej miery vyhnúť rozvrhnutím užívania dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby bol medzi užitím jednotlivých liekov 4-hodinový časový odstup. Táto interakcia sa zrejme neobjavuje u pediatrických pacientov s infekciou HIV užívajúcich klaritromycín vo forme suspenzie spolu so zidovudínom a dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná v prípade, keď sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.
Fenytoín a valproátZaznamenali sa spontánne hlásené alebo publikované prípady interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu, a liečiv, ktoré pravdepodobne nie sú metabolizované prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Keď sa uvedené liečivá podávajú súčasne s klaritromycínom, odporúča sa kontrolovať ich hladiny v sére. Hlásené boli zvýšené hladiny v sére.
Obojsmerné liekové interakcieAtazanavirKlaritromycín aj atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súčasné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70% zníženiu expozície 14-hydroxyklaritromycínu a zároveň k 28% zvýšeniu hodnoty AUC atazanaviru. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) je potrebné znížiť dávku klaritromycínu o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %, s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 000 mg denne sa nemajú podávať súčasne s inhibítormi proteázy.
ItrakonazolKlaritromycín aj itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súčasne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zvýšeného alebo predĺženého farmakologického účinku.
SachinavirKlaritromycín aj sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súčasné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1 200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom viedlo k hodnotám AUC a C
max sachinaviru v rovnovážnom stave, ktoré boli o 177 % a 187 % vyššie ako pri podávaní samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C
max klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty pozorované pri podávaní samotného klaritromycínu. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, keď sú tieto dve liečivá podávané súčasne počas obmedzenej doby a v dávkach/liekových formách sledovaných v štúdiách. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií sachinaviru s použitím liekovej formy mäkkých želatínových kapsúl nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri použití tvrdých želatínových kapsúl sachinaviru. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe kombináciou sachinavir/ritonavir. Pri súčasnom podávaní sachinaviru a ritonaviru je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.
Verapamil U pacientov súčasne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaBezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity a laktácie nebola stanovená. Na základe dostupných výsledkov získaných zo štúdií na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach sa možnosť nežiaducich vplyvov na embryofetálny vývoj nedá vylúčiť. Z tohto dôvodu sa použitie v tehotenstve, bez starostlivého zváženia prínosov a možných rizík, neodporúča.
LaktáciaKlaritromycín sa vylučuje do ľudského mlieka. Matky by počas liečby nemali dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNie sú známe údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pred vykonávaním týchto činností sa musí vziať to do úvahy možný výskyt nežiaducich účinkov ako sú závraty, vertigo, zmätenosť a dezorientácia.
4.8 Nežiaduce účinkya. Súhrn bezpečnostného profiluNajčastejšie sa vyskytujúce a časté nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých a pediatrických pacientov sú bolesť brucha, hnačka, nauzea , vracanie a porucha vnímania chuti. Tieto nežiaduce účinky majú zvyčajne miernu intenzitu a zhodujú sa so známym bezpečnostným profilom makrolidových antibiotík (pozri podčasť b. v časti 4.8).
Počas klinických štúdií sa u pacientov s už jestvujúcimi mykobakteriálnymi infekciami a u pacientov bez nich nezistil významný rozdiel vo výskyte uvedených gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.
b. Prehľadný súhrn nežiaducich účinkovV nasledujúcom súhrne sú uvedené nežiaduce účinky klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu a tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh.
Nežiaduce účinky, ktorých výskyt je v súvislosti s klaritromycínom prinajmenšom možný, sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:
- veľmi časté (≥ 1/10),
- časté (≥ 1/100 až < 1/10),
- menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
- neznáme (nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení lieku na trh, z dostupných údajov nie je možné odhadnúť ich výskyt).
V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti, ak závažnosť bolo možné odhadnúť.
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Infekcie a nákazy
|
| Kandidóza, gastroenteritída1, infekcia2, vaginálna infekcia
| Pseudomembranózna kolitída, eryzipel, erytrazma
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| Leukopénia, neutropénia3, trombocytopénia2, eozinofília3
| Agranulocytóza, trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
| Precitlivenosť
| Anafylaktická reakcia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| Anorexia, znížená chuť do jedla
| Hypoglykémia5
|
Psychické poruchy
| Nespavosť
| Úzkosť, nervozita2, vykrikovanie2
| Psychotická porucha, stav zmätenosti, depersonalizácia, depresia, dezorientácia, halucinácie, nezvyčajné sny
|
Poruchy nervového systému
| Dysgeúzia, bolesť hlavy, poruchy chuti
| Závraty, somnolencia6, tremor
| Kŕče, ageúzia, parosmia, anosmia
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| Vertigo, zhoršený sluch, tinitus
| Hluchota
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
| Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme7, palpitácie
| Torsades de pointes7, komorová tachykardia7
|
Poruchy ciev
|
|
| Krvácanie8
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
| Epistaxa1
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Hnačka9, vracanie, dyspepsia, nauzea, bolesti brucha
| Gastroezofageálna refluxná choroba1, gastritída, proktalgia1, stomatitída, glositída, distenzia brucha3, zápcha, sucho v ústach, grganie, flatulencia
| Akútna pankreatitída, zmena sfarbenia jazyka, zmena sfarbenia zubov
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene
| Cholestáza3, hepatitída3, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy, zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy3
| Pečeňové zlyhanie10,
hepatocelulárna žltačka
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Vyrážka, hyperhidróza
| Pruritus, urtikária, makulo-papulárna vyrážka2
| Stevensov-Johnsonov syndróm4, toxická epidermálna nekrolýza4, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), akné
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| Svalový spazmus2, myalgia1
| Rabdomyolýza1,11, myopatia
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
| Renálne zlyhanie, intersticiálna nefritída
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| Malátnosť3, pyrexia2, asténia, bolesť na hrudníku3, triaška3, únava3
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi3, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi3
| Zvýšená hodnota medzinárodného normalizovaného pomeru8, predĺženie protrombínového času8, abnormálna farba moču
|
1 ADR hlásené iba pre formu tablety s predĺženým uvoľňovaním
2 ADR hlásené iba pre formu granulát na perorálnu suspenziu
3 ADR hlásené iba pre formu tablety s okamžitým uvoľňovaním
4, 7, 9, 10, 11 Pozri podčasť a)
5, 6, 8 Pozri podčasť c)
c. Opis vybraných nežiaducich účinkovVo veľmi zriedkavých prípadoch bolo hlásené zlyhanie pečene s následkom smrti a obvykle súviselo so závažnými základnými ochoreniami a/alebo súčasne užívanými liekmi (pozri časť 4.4).
Zvýšenú pozornosť treba venovať hnačke, keďže hnačka vyvolaná
Clostridium difficile (CDAD) bola hlásená pri podávaní takmer všetkých antibakteriálnych látok, vrátane klaritromycínu, a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu (pozri časť 4.4).
V prípade ťažkých akútnych reakcií z precitlivenosti, akými sú anafylaxia, Stevensov‑Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom ihneď ukončiť a má sa urýchlene začať vhodná liečba (pozri časť 4.4).
Tak ako pri iných makrolidoch, aj pri podávaní klaritromycínu boli zriedkavo hlásené predĺženie QT intervalu, komorová tachykardia a
torsade de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pseudomembranózna kolitída bola hlásená takmer pri všetkých antibakteriálnych látkach, vrátane klaritromycínu, a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Preto je dôležité zvážiť túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa po podávaní antibakteriálnych látok objaví hnačka (pozri časť 4.4).'
V niektorých hlásených prípadoch rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný súčasne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady toxicity kolchicínu pri súčasnom používaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov a/alebo u pacientov s renálnou insuficienciou, pričom niektoré prípady mali fatálny koniec (pozri časti 4.4 a 4.5).
Hlásené boli zriedkavé prípady hypoglykémie, z ktorých niektoré sa vyskytli u pacientov súčasne liečených perorálnymi hypoglykemikami alebo inzulínom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospanlivosť a zmätenosť) pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolamu. Odporúča sa sledovanie pacienta zamerané na zvýšené farmakologické účinky na CNS (pozri časť 4.5).
Pri súčasnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významných zvýšení hodnôt INR a protrombínového času. U pacientov súčasne liečených klaritromycínom a perorálnymi antikoagulanciami majú byť hodnoty INR a protrombínového času často kontrolované (pozri časti 4.4 a 4.5).
Hlásené boli zriedkavé prípady výskytu zvyškov tabliet klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním v stolici, z ktorých sa mnohé vyskytli u pacientov s anatomickými (vrátane
ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnými poruchami gastrointestinálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom.V niekoľkých prípadoch sa zvyšky tabliet vyskytli v kontexte hnačky. U pacientov, u ktorých sa objavia zvyšky tabliet v stolici a u ktorých nedôjde k žiadnemu zlepšeniu ich stavu, sa odporúča prejsť na inú liekovú formu klaritromycínu (napr. suspenziu) alebo na iné antibiotikum.
Osobitné skupiny pacientov: Nežiaduce účinky u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť e.).
d. Pediatrická populácia Uskutočnili sa klinické štúdie s pediatrickou suspenziou klaritromycínu u detí vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Preto sa u detí mladších ako 12 rokov má používať pediatrická suspenzia klaritromycínu.
Predpokladá sa, že frekvencia výskytu, typ a závažnosť nežiaducich účinkov sú u detí rovnaké ako u dospelých.
e. Ďalšie osobitné skupiny pacientovPacienti s oslabeným imunitným systémomU pacientov s AIDS a ďalších pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli kvôli mykobakteriálnym infekciám dlhodobo liečení vyššími dávkami klaritromycínu, bolo často ťažké odlíšiť nežiaduce účinky pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od základných prejavov ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.
U dospelých pacientov boli v skupine pacientov liečených celkovou dennou dávkou 1 000 mg klaritromycínu a v skupine pacientov liečených celkovou dennou dávkou 2 000 mg klaritromycínu najčastejšie hlásené tieto nežiaduce účinky: nauzea, vracanie, porucha vnímania chuti, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, zhoršený sluch, vzostupy sérových hladín aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT). Medzi ďalšie nežiaduce účinky s nízkou frekvenciou výskytu patrili dyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. Ich výskyt bol u pacientov liečených buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu porovnateľný, ale u pacientov, ktorí boli liečení celkovou dennou dávkou 4 000 mg klaritromycínu, sa zvyčajne vyskytovali asi 3- až 4-násobne častejšie.
U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa vyhodnocovanie laboratórnych hodnôt vykonalo tak, že boli analyzované tie hodnoty, ktoré u daného testu prekračovali bežný rozsah abnormálnych hodnôt (t.j. extrémne vysoké alebo naopak nízke hodnoty). Na základe týchto kritérií mali asi 2 % až 3 % pacientov, ktorí užívali buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch dávkových skupinách malo takisto zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. U pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne, sa zaznamenal mierne vyšší výskyt abnormálnych hodnôt pri všetkých parametroch, okrem počtu bielych krviniek.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieHlásenia naznačujú, že pri požití veľkého množstva klaritromycínu možno očakávať vznik gastrointestinálnych príznakov. U pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze boli po užití 8 gramov klaritromycínu hlásené zmeny mentálneho stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.
Nežiaduce účinky sprevádzajúce predávkovanie sa musia liečiť rýchlym vylúčením nevstrebaného lieku a zavedením podporných opatrení. Podobne ako u iných makrolidových antibiotík sa nedá očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výraznejšie ovplyvnila sérové hladiny klaritromycínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antibakteriálne látky na systémové použitie, makrolidy,
ATC kód: J01FA09
Mechanizmus účinkuKlaritromycín je makrolidový polysyntetický derivát erytromycínu.
Makrolidy sa viažu reverzibilne na P-stranu podjednotky ribozómu 50S a inhibujú syntézu bielkovín. To má za následok narušenie normálnej funkcie bakteriálnej bunky.
Veľmi nízka toxicita makrolidov pre človeka je pravdepodobne výsledkom rôznej štruktúry ľudských ribozómov, na ktoré sa makrolidy neviažu.
Chloramfenikol a linkozamidy v niektorých baktériách súťažia s makrolidmi o väzbu na P-stranu, čo má za následok ich antagonistický účinok.
Popri klaritromycíne je účinný aj jeho metabolit 14-hydroxyklaritromycín. Je dvakrát účinnejší proti
Haemophilus influenzae ako samotný klaritromycín.
Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a stupňa životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín má tiež baktericídny účinok. Baktericídny účinok má na
S. pyogenes,
S. pneumoniae a
M. catarrhalis. Výskumy s makrolidmi ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas, kedy je sérová koncentrácia antibiotika vyššia ako minimálna inhibičná koncentrácia.
Antibakteriálna účinnosťKlaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významných grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov ako aeróbom, anaeróbom alebo fakultatívnym anaeróbom a iným baktériám (mykoplazmy, ureaplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.
Tabuľka 1 klaritromycín – spektrum antibiotockej aktivity
Aeróbne
grampozitívne baktérie
| Aeróbne
gramnegatívne baktérie
| Anaeróbne
grampozitívne baktérie
|
Streptococcus pyogenes
| Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
| Clostridium perfringens
|
Streptococcus pneumoniae
| Moraxella catarrhalis
| Peptococcus niger
|
Meticilín – suspektný
Staphylococcus aureus
| Legionella pneumophila
| Propionibacterium acnes
|
Streptococcus agalactiae
| Neisseria gonorrhoeae
| Anaeróbne
gramnegatívne baktérie
|
Streptococcus viridans
| Helicobacter pylori
|
Streptokoky skupiny
C, F, G
| Camphylobacter jejuni
| Bacteroides melaninogenicus
|
Listeria monocytogenes
| Bordetella pertussis
|
|
| Pasteurella multocida
|
Ostatné mikroorganizmy
|
Chlamydia pneumoniae
|
Chlamydia trachomatis
|
Mycoplasma pneumoniae
|
Borrelia burgdorferi
|
Treponema pallidum
|
Mycobacterium avium complex
|
Mycobacterium fortuitum
|
Mycobacterium chelonae
|
Mycobacterium kansasii
|
Mycobacterium leprae
|
Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizované metódy (NCCLS), ktoré sú založené na dilučných metódach. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) je £ 2mg/ml a rezistentný ak MIC je ³ 8 mg/ml. Limit na citlivosť streptokokov, vrátane
Streptococcus pneumonie, je MIC £ 0,25 mg/ml a limit pre rezistenciu MIC je ³ 1,0 mg/ml.
H. influenzae sa považuje za citlivý, ak jeho MIC je £ 8mg/ml a rezistentný ak MIC je ³ 32 mg/ml.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaAbsorpcia klaritromycínu z tabliet s riadeným uvoľňovaním je spomalená, ale je ekvivalentná s absorpciu z tabliet s okamžitým uvoľňovaním v rovnakých denných dávkach. Čas na dosiahnutie maximálnych koncentrácií je predĺžený. Maximálne koncentrácie sú o niečo nižšie. Po čase, kedy sú dosiahnuté maximálne koncentrácie (t
max), kinetika klaritromycínu je rovnaká pre obidve formy. Ustálená koncentrácia v plazme je dosiahnutá do troch dní. Biologická dostupnosť je o 30 % nižšia, ak pacient užíva tablety s riadeným uvoľňovaním na prázdny žalúdok, preto by mali pacienti liek užívať počas jedla.
Penetrácia do tkanívKoncentrácia klaritromycínu v tkanivách je asi 10-krát vyššia ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach (8,8 mg/kg), v mandliach (1,6 mg/kg), nosovej sliznici, koži, slinách, alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.
Metabolizmus a vylučovanieKlaritromycín sa metabolizuje v pečeni. Bolo objavených najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritromycín. Biologický polčas je rovnaký. Približne 40 % klaritromycínu sa vylučuje močom a do 30 % stolicou.
Vplyv veku alebo choroby na farmakokinetikuStarší pacienti: Výsledky ukázali, že nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej renálnej insuficiencie.
Vplyv ochorenia na farmakokinetiku: Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou sa po dávke 200 mg klaritromycínu zvýšila maximálna koncentrácia a AUC a znížilo sa vylučovanie. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je potrebné upraviť dávku. Preto tablety s riadeným uvoľňovaním nie sú vhodné pre pacientov, ktorých klírens kreatinínu je nižší ako 0,5 ml/s (30 ml/min). Títo pacienti by mali dostať tablety s okamžitým uvoľňovaním klaritromycínu v upravenom dávkovaní.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiŠtúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat. Hladiny LD
50 boli v rozmedzí od 1,5 g/kg do 5 g/kg po perorálnej dávke a v rozmedzí od 0,7 g/kg do 5,0 g/kg po parenterálnej dávke.
Opakované podanie veľmi vysokých dávok klaritromycínu malo hepatotoxický a nefrotoxický účinok a nežiaduce účinky na tráviace orgány. Aj napriek tomu, že bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embryofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Množstvo
in vitro a
in vivo testov potvrdilo, že nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Isté liekové formy spôsobili miestne podráždenie. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tabletyNátriumalginát,
Nátriumkalciumalginát,
Monohydrát laktózy,
Povidón,
Polysorbát 80,
Koloidný oxid kremičitý bezvodý,
Mastenec (E553b),
Magnéziumstearát (E572)
Filmová obaľovacia sústavaHydroxypropylmetylcelulóza
Farbivo žltý oxid železitý (E172)
Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Propylénglykol (E1520)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v pôvodnom obale pri teplote do 25 °C na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 5, 7, 10, 14 tabliet s riadeným uvoľňovaním v škatuľke, písomná informácia pre používateľa.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO15/0056/04-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 5. apríl 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. jún 2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU01/2014