FROMILID 125 MG/5 ML gru por 1x60 ml (fľ.skl.)

24 kg
7,5 ml (1 1/2) dva razy denne
187,5 mg
33 kg
10 ml (2) dva razy denne
250 mg

Liečba zvyčajne trvá od 7 do 14 dní.
Na liečbu a prevenciu diseminácie infekcie vyvolanej baktériou Mycobacterium avium complex, sa môže užiť 500 mg (4 striekačky) každých 12 hodín. Dávka sa môže zvýšiť. Maximálna denná dávka je 2 g. Deťom sa podáva 15 mg/kg denne vo dvoch dávkach. Denná dávka v pediatrii je 1 g. Liečba infekcie Mycobacterium avium complex je dlhodobá .
Pri miernej a stredne ťažkej hepatálnej insuficiencii a normálnej renálnej funkcii nie je potrebná redukcia dávky.
Pri renálnej insuficiencii, ak je klírens kreatinínu menej ako 0,5 ml/s (30 ml/min) alebo je sérový kreatinín vyšší ako 290 mmol/l (3,3 mg/100 ml), sa odporúča užiť polovičnú dávku alebo zdvojnásobiť interval.

4.3. Kontraindikácie

Klaritromycín nesmú užívať pacienti precitlivení na toto alebo iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek zložku lieku. Nakoľko sa liek v prevažnej miere metabolizuje v pečeni, nepodáva sa pacientom s ťažkou pečeňovou insuficienciou. Klaritromycín sa nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimozidom alebo astemizolom.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi makrolidovými antibiotikami existuje skrížená rezistencia. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s mierne zníženou funkciou pečene, ak sú renálne funkcie v norme. Dávky sa musia znížiť u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou.
Pacienti s porfýriou sa musia vyvarovať užívania klaritromycínu.
Nie je dostatok skúseností s účinkom a bezpečnosťou klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov. Liečba antibiotikami ovplyvňuje normálnu črevnú flóru, preto sa môže vyskytnúť superinfekcia rezistentnými mikroorganizmami. V prípade ťažkej a pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa môže prejaviť ako pseudomembranózna kolitída, sa musí liek vysadiť a urobiť vhodné opatrenia.
Osobitné upozornenie o pomocných látkach
5 ml suspenzie Fromilidu obsahuje 1,6 g sacharózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Klaritromycín sa metabolizuje v pečeni, kde môže inhibovať účinok enzýmov komplexu cytochrómu P-450. Koncentrácia liečiv v sére, ktoré sa metabolizujú cez tento systém môže byť počas liečby klarihromycénom zvýšená, čo môže vyvolať nežiaduce účinky. Preto sa klaritromycín nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimozidom alebo astemizolom. Postmarketingové skúsenosti ukázali, že súčasné užívanie jedného z týchto liekov spolu s klaritromycínom môže predĺžiť QT interval, vyvolať ventrikulárne tachykardie, ventrikulárnu fibriláciu a „torsades de pointes“.
Ak sa užívajú súčasne teofylín, karbamazepín, digoxín, lovastatín, simvastatín, triazolam, midazolam, fenytoín, valproát, cyklosporín, tacrolimus a námeľové alkaloidy, odporúča sa sledovanie ich sérových koncentrácií pre ich možné zvýšenie. U pacientov užívajúcich súčasne klaritromycín a warfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá je potrebné priebežne kontrolovať protrombínový čas. Pri súčasnom užívaní klaritromycínu a zidovudínu je absorpcia toho druhého znížená.
Súčasné užívanie klaritromycínu a ritonaviru vedie k významnému zvýšeniu (do 77 %) AUC (plocha pod krivkou) klaritromycínu, avšak AUC jeho metabolitu 14-hydroxyklaritromycínu sa významne zníži (do 100 %). Ak sú renálne funkcie v norme, nie je potrebné redukovať dávku. Pri miernej renálnej insuficiencii, keď je klírens kreatinínu menej ako 60 ml/min (1,0 ml/s), má pacient užiť polovičnú dávku. Ak je klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min (0,5 ml/s), užije ¼ dávky klaritromycínu.

4.6. Gravidita a laktácia

Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie, ktoré by potvrdili škodlivé účinky klaritromycínu počas gravidity a laktácie u ľudí. Na základe FDA (Federácia pre potraviny a lieky) kritérií je klaritromycín klasifikovaný do kategórie C, kde boli v niektorých pokusoch na zvieratách pozorovanéškodlivé účinky na graviditu a embriofetálny rozvoj. Klaritromycín sa môže podať gravidným ženám iba vo výnimočných prípadoch, keď úžitok liečby prevýši možné riziko. Dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klarithromycín nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce účinky sú nevoľnosť, vracanie, hnačka a bolesti brucha. V prípadoch ťažkej a dlhotrvajúcej hnačky sa musí vylúčiť pseudomembranózna kolitída, ktorá môže vzniknúť v niektorých prípadoch. Môžu sa tiež vyskytnúť zápal ďasien, zápal jazyka, bolesti hlavy, precitlivenostná reakcia (urtikária, anafylaxia, veľmi zriedkavo Stevensov-Johnsonov syndróm), prechodné zmeny chuti, v individuálnych prípadoch poruchy centrálneho nervového systému (závrat, zmätenosť, pocit strachu, nespavosť, nočná mora). U väčšiny pacientov sú nežiaduce účinky mierne.
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a cholestatická žltačka.

4.9. Predávkovanie

Predávkovanie sa zvyčajne prejaví ako vracanie a bolesti brucha, bolesti hlavy a zmätenosť. Liečba je symptomatická.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:makrolidové antibiotikum, ATC kód: J01FA09.

Mechanizmus účinku
Makrolidy sa viažu reverzibilne na P-miesto podjednotky ribozómu 50S a inhibujú syntézu bielkovín. Zabraňujú narastaniu bielkovinového reťazca a/alebo prepisu (prenos aminokyselín z transportnej RNA na messenger RNA).
Veľmi nízka toxicita makrolidov pre človeka je pravdepodobne výsledkom rôznej štruktúry ribozómov, ktorá bráni väzbe na eukariotickú bunku. Chloramfenikol a linkozamidy v niektorých baktériách súťažia s makrolidmi o väzbu na P- miesto podjednotky ribozómu 50S, čo má za následok ich antagonistický účinok.
Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a stupňa životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín má tiež baktericídny účinok. Baktericídny účinok má na S.pyogenes, S.pneumoniae a M.catarrhalis. Výskumy s erytromycínom ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas, kedy je sérová koncentrácia pod MIC.

Antibakteriálna účinnosť
Klaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významných grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov ako aeróbom, anaeróbom alebo fakultatívnym anaeróbom a iným baktériám (mykoplazmy, ureoplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.
In vitro je citlivosť rozdielna zemepisne, a v závislosti od laboratórnych metodík.

Tabuľka 1: Klaritromycín – citlivé baktérie

Aeróbne Grampozitívne baktérie	Aeróbne Gramnegatívne baktérie	Anaeróbne baktérie
Bacillus sp.	Bordetella pertussis	Grampozitívne baktérie
Corynebacterium sp.	Campylobacter jejuni	Eubacterium sp.
Listeria monocytogenes	H. influenzae	Clostridium perfringens
Meticilín citlivé S. aureus	Helicobacter pylori	Peptococcus sp.
Streptococcus agalactiae	Legionella pneumophila	Peptostreptococcus sp.
Streptococcus pneumoniae	Moraxella catarrhalis	Propionibacterium acnes
Streptococcus pyogenes	Neisseria gonorrhoeae	Gramnegatívne baktérie
Streptococcus viridans	Neisseria meningitidis	Bacteroides sp.
	Pasteurella multocida	Bacteroides fragilis
		Prevotella melaninogenica
Ostatné mikroorganizmy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Borrelia burgdorferi
Toxoplasma gondii
Mycobacterium avium complex
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium leprae

Kmene Staphylococcus aureus a epidermis, ktoré sú citlivé na penicilín a erytromycín sú tiež citlivé na klaritromycín. Ak sú rezistentné na erytromycín sú tiež rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je účinný proti streptokokom skupiny A, B, C, G a S.bovis. Kmene S.pneumoniae sú dobre citlivé na klaritromycín aj keď sú rezistentné na erytromycín. Enterokoky sú zvyčajne rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je zvyčajne najúčinnejší makrolid proti Bacillus species (MIK₉₀ je 0,12 mg/l).
Klaritromycín je účinný alebo stredne účinný proti Campylobacter spp. a je účinnejší ako erytromycín proti Helicobacter pylori. Spomedzi ostatných gramnegatívnych baktérií má klaritromycín dobrý účinok na Bordetella pertussis, Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis. Na rozdiel od erytromycínu je účinnosť proti H.influenzae zvýšená pre jeho metabolit 14-hydroxyklaritromycín, ktorého účinok na túto baktériu je dvakrát väčší ako účinok klaritromycínu.
Klaritromycín nie je účinný na Enterobacteriaceae, Pseudomonas species, ani na meticilín-rezistentné kmene S.aureus.
Je účinný proti grampozitívnym anaeróbom, ako Clostridia sp., Eubacterium sp., Peptococcus sp. a Propionibacterium. Je účinný aj proti Bacteriodes sp.
Medzi makrolidmi je klaritromycín najúčinnejší na Chlamydia trachomatis a C.pneumoniae. Má dobrý účinok na Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis je rezistentná na klaritromycín a erytromycín. Klaritromycín je účinný proti celému radu mykobaktérií okrem Mycobacterium tuberculosis. Spomedzi všetkých makrolidov je najúčinnejší proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Účinkuje tiež na Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi a Mycobacterium leprae. Spomedzi treponém je účinný proti Borrelia burgdorferi, avšak účinnosť na Treponema pallidum nie je známa. Je účinný proti Toxoplasma gondii. Klaritromycín v kombinácii s metabolitom 14-hydroxyklaritro-mycín má synergický účinok proti H.influenzae, M.catarrhalis, Legionella sp. a niektorým streptokokom a stafylokokom.

Tabuľka 2: Účinok klaritromycínu in vitro (MIC v µg/ml)

Mikroorganizmy	Klaritromycín MIC90 (µg/ml)
Meticilín citlivý S. aureus	0,125
S. pyogenes	0,015
S. pneumoniae	0,015
S. agalactiae	0,06
S. viridans group	0,03
Corynebacterium spp.	4
Listeria monocytogenes	0,25
M. catarrhalis	0,25
N. gonorrhoeae	0,5
C. jejuni	2
L. pneumophila	0,25
H. influenzae	8
B. pertussis	0,03
Bacteroides fragilis	2
Cl. perfringens	0,5
Propionibacterium acnes	0,03
C. trachomatis	0,125
C. pneumoniae	0,015 – 0,03
M. pneumoniae	0,03 – 0,5
Ureaplasma urealyticum	0,025 – 1,0
H. pylori	0,03
Mycobacterium avium (s AIDS)	16
Mycobacterium avium (bez AIDS)	8 – 16
Mycobacterium fortuitum	4
Mycobacterium kansasii	1
Mycobacterium xenopi	0,25 – 0,5
Mycobacterium chelonae	0,25
Mycobacterium abscessus	1

Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizované dilučné metódy. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho MIC je £2 mg/ml, stredne citlivý ak MIC je 4 mg/ml, a rezistentné ak MIC je ³ 8 mg/ml. H. influenzae sa považuje za citlivý, ak jeho MIC je £8 mg/ml. Kontrolným mikroorganizmom v tejto štandardizovanej procedúre je S.aureus ATCC 29213, ktorého MIC má byť od 0,12 mg/ml do 0,5 mg/ml.
Je veľa metód na testovanie citlivosti mykobaktérií a H.pylori, ktoré nie sú štandardizované.

Účinok klaritromycínu na črevnú mikroflóru
Účinok na črevnú mikroflóru bol zisťovaný u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali klaritromycín v dávke 250 mg dvakrát denne 7 dní. Významné zmeny v počte stafylokokov, mikrokokov, enterokokov, aeróbnych difteroidov, anaeróbnych kokov, eubaktérií, klostrídií a veionel nebol počas štúdie pozorovaný. Rast kolónií streptokokov, gram-negatívnych črevných baktérií, laktobacilov, bifidobaktérií a Bacterioides sp. bol stredne inhibovaný. U dvoch dobrovoľníkov sa vyskytlo zvýšenie Candida albicans.'

Rezistencia na makrolidy
Rezistencia pneomokokov na makrolidy je na vzostupe v Európe, v rozsahu 2,7 % až 40,6 % v roku 1996. V Slovinsku to bolo 4,6 % v roku 1998. Rezistencia S.pyogenes je väčšinou nižšia ako 5 %. V Slovinsku to bolo okolo 5,8 % v roku 1998. V tom istom roku bola rezistencia S.aureus na erytromycín 6,9 %. Rezistencia H.influenzae na azitromycín a možno aj klaritromycín je do 3,6 % v Slovinsku. Rezistencia M.catarrhalis a C.dyphteriae je zriedkavá. Rezistencia sa vyskytuje veľmi zriedka u mykoplaziem a Chlamydia pneumoniae. Vysoký stupeň skríženej rezistencie je medzi erytromycínom a klaritromycínom, čo v praxi znamená, že baktérie rezistentné in vitro na erytromycín sa považujú za rezistentné aj na klaritromycín pokiaľ sa neurobí antibiogram. Primárna rezistencia gramnegatívnych baktérií, ako sú enterobaktérie, Pseudomonas sp. a Acinettobacter sp. je pravdepodobne založená na relatívnej nepriepustnosti vonkajšej bunkovej steny baktérie pre antibiotikum. Získané mechanizmy rezistencie baktérií na makrolidy sú nasledovné:
· Zvýšený výtok antibiotika z baktérie (S.epidermidis).
· Enzýmová inaktivácia (esterázy, fosfotransferázy, E.coli, P.aeruginosa).
· Zmena cieľového miesta, na ktoré sa makrolid naviaže. Toto je najčastejší mechanizmus. Rezistencia môže byť konštitučná alebo indukovaná. Konštitučná rezistencia predstavuje skríženú rezistenciu na všetky makrolidy, vrátane linkozoamidov a streptomycínu typu B (MLS_B ) . Indukovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov je len na makrolidy, ktoré obsahujú 14-členný laktónový kruh (erytromycín, roxitromycín, klaritromycín) a 15-členný (azitromycín), ale nie sú rezistentné na 16-členné makrolidy (spiramycín, josamycín, midekamycín, miokamycín), linkozoamidy a streptogramín B. Rezistencia na MLS_B sa zistila u nasledovných baktérií: S.aureus, S.pyogenes, S.pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium sp. a Bacteroides sp.
Mechanizmus rezistencie zvýšeného výtoku antibiotika bol nájdený u S.epidermidis a tiež u streptokokov fenotypu M. Tieto sú rezistentné na 14- a 15-členné makrolidy, ale nie na 16-členné, linkozoamidy a streptogramín B. Rezistencia sa objavila kvôli génom (mef A a mef E), ktoré kódujú výskyt rezistencie u tohto druhu baktérií. Tieto gény sa často nachádzajú u S.pyogenes, S.agalactiae a S. pneumoniae. Niektoré baktérie sú rezistentné viacerými mechanizmami.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Klaritromycín je stabilný v prítomnosti žalúdočnej kyseliny. Biologická dostupnosť po perorálne podanej dávke je približne 55 %. Potrava môže spomaliť absorpciu, nemá ale vplyv na biologickú dostupnosť klaritromycínu. Asi 20 % klaritromycínu sa rýchlo metabolizuje na 14-hydroxyklari-tromycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín. U zdravých dobrovoľníkov dosiahnutie ustálenej koncentrácia závisí od perorálnej dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne za menej ako 3 hodiny. Priemerná koncentrácia pozorovaná po jednotlivej perorálnej dávke 250 mg klaritromycínu bola 0,62 ‑ 0,84 mg/ml, po jednotlivej dávke 500 mg klaritromycínu 1,77 ‑ 1,89 mg/ml. Zodpovedajúca koncentrácia 14-hydroxymetabolitu bola 0,4 ‑ 0,7 mg/ml po dávke 250 mg a 0,67 ‑ 0,8 mg/ml po dávke 500 mg. Časové závislosti plazmatických koncentrácií plochy pod krivkou (AUC x čas) boli 4 mg/ml x h po dávke 250 mg a 11 mg/ml x h po dávke 500 mg. Po opakovanej dávke 250 mg klaritromycínu dvakrát denne, sa rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu dosiahne po 5 dávke s maximálnou koncentráciou klaritromycínu 1 mg/ml a 14-hydroxyklaritromycínu: 0,6 mg/ml.
U detí sa dosiahne maximálny rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu, v rozpätí 3 až 7 mg/ml so zodpovedajúcou koncentráciou 14-hydroxy metabolitu v rozpätí 1 až 2 mg/ml po podaní klaritromycínu vo forme perorálnej suspenzie v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín.

Penetrácia do tkanív
Makrolidy majú vysoký stupeň ionizácie a sú rozpustné v tukoch, čo im zabezpečuje dobrú penetráciu do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti dosahuje klaritromycín v tkanivách koncentráciu asi 10-krát vyššiu ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach: 8,8 mg/kg, v mandliach: 1,6 mg/kg, nosovej sliznici, koži, slinách alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu. Distribučný objem klaritromycínu po jednotlivej dávke 250 mg alebo 500 mg podanej zdravým dobrovoľníkom bol 226 ‑ 266 l/kg a/alebo 2,5 l/kg. Distribučný objem 14-hydroxyklaritromycínu bol 304 ‑ 309 l. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.

Metabolizmus a vylučovanie
Klaritromycín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Nájdených bolo najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritromycín. Klaritromycín sa vylučuje močom ako metabolit alebo nezmenený. V malom množstve sa vylučuje stolicou (4 %). Asi 20 % z 250 mg dávky a 30 % z 500 mg dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. 10 ‑ 15 % dávky sa vylučuje močom ako 14-hydroxyklaritromycín.
Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg/12 hodín je 3 až 4 hodiny, po dávke 500 mg/12 hodín je 5 ‑ 7 hodín.

Vplyv veku na farmakokinetiku
Deti a dojčatá: Na základe štúdií je farmakokinetika klaritromycínu po dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne podobná ako u dospelých.
Starí pacienti: Výsledky ukázali, že nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej renálnej insuficiencii.
Vplyv ochorenia na farmakokinetiku: Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou sa po dávke 200 mg klaritromycínu zvýšila maximálna koncentrácia a AUC, a znížilo sa vylučovanie. Pri ťažkej renálnej insuficiencii sa celková eliminácia klaritromycínu zníži z 26,5 % na 3,3 % v porovnaní so zdravými pacientmi. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami. Rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neodlišuje od koncentrácie zdravých ľudí, nakoľko koncentrácie 14- hydroxy metabolitu sú nižšie.

5.3. Predklinické bezpečnostné údaje
Štúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat. Hladiny LD₅₀ boli 1,5 ‑ >5 g/kg po perorálnej dávke a 0,7 ‑ >5,0 g/kg po parenterálnej dávke. Opakované podanie veľmi vysokých dávok klaritromycínu (dva až osemkrát vyššie ako sú maximálne trapeutické dávky pre ľudí) malo hepatotoxický a nefrotoxický účinok a nežiaduce účinky na gastrointextinálny trakt. Bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embriofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Množstvo in vitro a in vivo testov potvrdilo, že nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.


6.  Farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Karbomér, povidón, ftalát hypromelózy, mastenec, ricínový olej, xantánová guma, banánová príchuť, kys. citrónová, káliumsorbát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, oxid titaničitý, sacharóza.

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote nie vyššej ako 25 ºC.
Pripravená suspenzia je použiteľná 14 dní, ak sa uchováva pri teplote nie vyššej ako 25 ºC a je chránená pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Sklenená fľaška, plastový uzáver, perorálna striekačka: granulát na prípravu 60 ml perorálnej suspenzie 125 mg/5 ml, písomná informácia pre používateľa, papierová šktuľka.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Suspenzia sa zarobí so 42 ml čistenej alebo prevarenej a ochladenej vody.
Fľaška sa potrasie, aby sa uvoľnili granule. Do fľašky sa pridá asi ¼ objemu vody. Fľaška sa silno pretrepe, aby sa rozpustili granuly. Pridá sa zvyšná voda a opäť sa dobre pretrepe.
Suspenzia musí dosiahnuť vyznačenú čiaru na fľaške.


7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. Registračné číslo

15/0192/01-S


9.  Dátum prvej registrácie

3.7.2001


10. Dátum revízie textu

APRíL 2010