05550">Iné podmienky, ktoré stimulujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém:
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a renálna funkcia závisia najmä od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napríklad pacienti s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo primárnym ochorením obličiek vrátane arteriálnej stenózy), býva terapia ďalšími liečivami, ktoré ovplyvňujú tento systém, ako sú antagonisty receptorov angiotenzínu II, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo aj s akútnym renálnym zlyhaním.
 
Renovaskulárna hypertenzia:
Počas terapie liečivami, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, vzniká zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou renálnej artérie u pacientov s jednou funkčnou obličkou.

Poškodenie funkcie obličiek, transplantácia obličky:
Keď Folgan užívajú pacienti s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Podávanie Folganu sa neodporúča pacientom s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) (pozri časti 4.2, 5.2). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Folganu pacientom s transplantovanou obličkou alebo pacientom v koncovom štádiu poškodenia funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu < 12 ml/min).

Poškodenie funkcie pečene:
Expozícia amlodipínu a olmesartanu medoxomilu je u pacientov s poškodením funkcie pečene zvýšená (pozri časť 5.2). Opatrnosť si vyžaduje podávanie Folganu pacientom s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene dávka olmesartanu medoxomilu nemá presiahnuť 20 mg (pozri časť 4.2). U pacientov s poškodením funkcie pečene sa má liečba amlodipínom začínať najnižšou možnou dávkou a pacient má byť sledovaný na začiatku liečby aj pri zvyšovaní dávky.
Použitie Folganu u pacientov s ťažkým poškodením pečene je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Hyperkaliémia:
Tak, ako pri liečbe inými antagonistami angiotenzínu II a ACE inhibítormi, môže počas liečby vzniknúť hyperkaliémia, hlavne u pacientov s poškodením funkcie obličiek a/alebo srdcovým zlyhaním (pozri časť 4.5). U rizikových pacientov sa odporúča dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.
Súbežné podávanie draslíkových náhrad, diuretík šetriacich draslík, náhrady solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka (heparín a iné), vyžaduje opatrnosť a pravidelné monitorovanie hladín draslíka.

Lítium:
Kombinácia Folganu s lítiom, rovnako ako u iných antagonistov receptorov angiotenzínu II, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne; obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Kvôli amlodipínu, zložke Folganu, rovnako ako u všetkých liečivs vazodilatačným účinkom, treba venovať mimoriadnu pozornosť pacientom so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.
 
Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom obvykle nereagujú na liečbu antihypertenzívami, ktorých mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Použitie Folganu sa preto u týchto pacientov neodporúča.
 
Srdcové zlyhanie:
V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému možno u citlivých pacientov očakávať zmeny funkcie obličiek. U pacientov so závažným srdcovým zlyhaním, ktorých funkcia obličiek závisí od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému, bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a antagonistami receptoru angiotenzínu spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a (zriedkavo) s akútnym zlyhávaním funkcie obličiek a/alebo úmrtím.

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou.
V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii, bol pri podávaní amlodipínu pacientom so závažným zlyhaním srdca (NYHA III a IV) hlásený výskyt pľúcnych edémov vyšší v skupine pacientov s amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1).
Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, nakoľko môžu zvyšovať riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod a úmrtí.

Etnické rozdiely:
Tak, ako u iných antagonistov angiotenzínu II, aj v prípade podávania Folganu, je znižovanie krvného tlaku o niečo nižšie u pacientov čiernej pleti ako u iných pacientov. Príčinou je pravdepodobne vyššia prevalencia nízkorenínového stavu u pacientov čiernej pleti s hypertenziou.

Starší pacienti:
U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Gravidita:
Liečba antagonistami angiotenzínu II sa nesmie začínať počas gravidity. Ak sa pokračovanie v liečbe antagonistami angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam, ktoré plánujú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil v gravidite. Pri diagnostikovanej gravidite sa má liečba antagonistami angiotenzínu II okamžite ukončiť a v prípade potreby sa má nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
 
Iné:
Nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže vyvolať, rovnako ako u iných antihypertenzných liečiv, infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné interakcie, ktoré súvisia s podaním Folganu:

Treba zvážiť súčasné používanie s:
Inými antihypertenzívami:
antihypertenzný účinok Folganu sa môže súčasným užívaním iných antihypertenzných liekov zvýšiť (napr. s alfablokátormi, diuretikami).

Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartanom medoxomilom, zložkou Folganu:

Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča:

Lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka:
Súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík, draslíkových náhrad, náhrady solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (ako je napr. heparín, ACE inhibítory), môže viesť k zvýšeniu hladín draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súčasne s Folganom predpísať lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka, odporúča sa monitorovať hladinu draslíka.

Lítium:
Opísané je reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia počas jeho súčasného podávania s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a zriedkavo s antagonistami angiotenzínu II. Preto sa súčasné podávanie Folganu a lítia neodporúča (pozri časť 4.4).
Pokiaľ je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Súčasné podávanie, ktoré vyžaduje opatrnosť:
Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID)vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej v dávkach > 3 g /deň a neselektívnych NSAID:
Ak sa podávajú antagonisty angiotenzínu II súčasne s NSAID, môže dôjsť k zníženiu ich antihypertenzného účinku.
Okrem toho, súčasným používaním antagonistov angiotenzínu II a NSAID sa môže zvýšiť riziko zhoršenia funkcie obličiek a môže to viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére.
Preto sa odporúča na začiatku takejto súčasnej liečby monitorovať renálne funkcie a zabezpečiť náležitú hydratáciu pacienta.

Ďalšie informácie:
Po liečbe antacidom (hydroxid hlinito-horečnatý) sa zaznamenalo mierne zníženie biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemal žiadny signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo farmakokinetiku digoxínu. Pri súčasnom podávaní olmesartan medoxomilu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom sa nezistili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku jednotlivých liečiv.

Olmesartan nemal žiadny klinicky relevantný inhibičný efekt na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 in vitro a žiadny alebo minimálny indukčný účinok na aktivitu cytochrómu P450 u potkana. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú hore uvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s amlodipínom, zložkou Folganu:

Účinok iných liečiv na amlodipín

Inhibítory CYP3A4:
Súčasné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové fungicídy, makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu významne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinický prejav týchto zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto sa vyžaduje klinické monitorovanie a úprava dávkovania.

Induktory CYP3A4:
Nie sú dostupné údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín.
Súčasné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, hypericum perforatum) môže znížiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Počas liečby induktorom CYP3A4 a amlodipínom je nutná opatrnosť.

Súčasné podávanie amlodipínu s grapefruitovou šťavou alebo s grapefruitom sa neodporúča, keďže u niektorých pacientov môže vyvolať zvýšenie biodostupnosti, ktoré spôsobí zvýšenie antihypertenzného účinku.

Dantrolén (infúzia): u zvierat bola pozorovaná letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu.
Kvôli riziku hyperkaliémie sa neodporúča podávanie blokátorov kalciových kanálov ako je amlodipín pacientom náchylným na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie.

Účinok amlodipínu na iné liečivá

Amlodipín zvyšuje antihypertenzný účinok iných antihypertenzív.

V klinických interakčných štúdiách súčasné podávanie amlodipínu s atorvastatínom, digoxínom, warfarínom alebo cyklosporínom nemalo žiadny významný vplyv na farmakokinetiku týchto liečiv.

Simvastatín: súčasné podávanie viacerých dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu zvýšilo expozíciu simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním simvastatínu samotného. Limitujúca dávka simvastatínu u pacientov liečených amlodipínom je do 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita (pozri časť 4.3)

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s používaním Folganu u gravidných pacientok. Štúdie reprodukčnej toxicity s Folganom na zvieratách sa neuskutočnili.

Olmesartan medoxomil (liečivo Folganu)

Podávanie antagonistov angiotenzínu II v prvom trimestri gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Podávanie antagonistov angiotenzínu II v 2. a 3. trimestri gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; mierne zvýšenie rizika sa však nedá vylúčiť. Pokiaľ nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika v súvislosti s antagonistami angiotenzínu II, takéto riziká môže predstavovať aj táto skupina liečiv. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam s úmyslom otehotnieť sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil v gravidite. Pri diagnostikovanej gravidite sa má liečba antagonistami angiotenzínu II okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa nasadiť alternatívna liečba.

Je známe, že terapia antagonistom angiotenzínu II v priebehu 2. a 3. trimestra indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Ak dôjde k expozícii antagonistom angiotenzínu II od 2. trimestra gravidity a neskôr, odporúčajú sa ultrazvukové vyšetrenia funkcie obličiek a lebky. Novorodenci, ktorých matky boli liečené antagonistom angiotenzínu II, musia byť starostlivo sledovaní pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).  

Amlodipín (liečivo Folganu)

Údaje z limitovaného počtu gravidít vystavených amlodipínu nenaznačujú, že amlodipín alebo iné antagonisty kalciového receptoru majú škodlivý účinok na zdravie plodu. Môže však existovať riziko prolongovaného pôrodu.

V dôsledku toho sa Folgan neodporúča užívať v priebehu 1. trimestra gravidity a je kontraindikovaný počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Olmesartan sa u laktujúcich potkanov vylučuje do mlieka. Napriek tomu nie je známe, či sa vylučuje do materského mlieka u ľudí. Nie je známe či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Podobné blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu sa do ľudského materského mlieka vylučujú.
Nie sú žiadne informácie o používaní olmesartanu a amlodipínu počas dojčenia, preto sa Folgan neodporúča a počas dojčenia sa preferuje alternatívna liečba s lepšie preukázateľným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermatozoí. Nie sú známe klinické údaje o potenciálnom účinku amlodipínu na fertilitu. V štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu samcov ( pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Folgan môže mať mierny alebo stredne silný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Závraty, bolesť hlavy, nevoľnosť alebo únava sa môžu niekedy vyskytnúť u pacientov užívajúcich antihypertenzíva a ovplyvniť ich schopnosť reagovať. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Folgan:

Najčastejšie nežiaduce účinky počas liečby Folganom boli periférny edém (11,3%), bolesť hlavy (5,3 %) a závraty (4,5 %).

Nežiaduce účinky Folganu z klinických štúdií, post-registračných bezpečnostných štúdií a spontánne hlásené nežiaduce účinky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke rovnako ako nežiaduce účinky jednotlivých zložiek olmesartanu medoxomilu a amlodipínu na základe ich známych bezpečnostných profilov.

Výskyt nežiaducich účinkov je definovaný nasledovne:
- veľmi časté: (³1/10)
- časté: (≥1 /100 až < 1 /10)
- menej časté: (≥1 /1 000 až < 1 /100)
- zriedkavé: (≥1 /10 000 až < 1 /1 000)
- veľmi zriedkavé: (< 1 /10 000), neznáme (nemožno stanoviť z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov (MeDRA)	Nežiaduce účinky	Frekvencia výskytu Kombinácia olmesartan/amlodipín	Olmesartan	Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukocytopénia			Veľmi zriedkavé
	Trombocytopénia		Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Alergická reakcia/Lieková precitlivenosť	Zriedkavé		Veľmi zriedkavé
	Anafylaktická reakcia		Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia			Veľmi zriedkavé
	Hyperkaliémia	Menej časté	Zriedkavé
	Hypertriglyceridémia		Časté
	Hyperurikémia		Časté
Psychické poruchy	Zmätenie			Zriedkavé
	Depresia			Menej časté
	Nespavosť			Menej časté
	Podráždenosť			Menej časté
	Znížené libido	Menej časté
	Zmeny nálady (vrátane anxiety)			Menej časté
Poruchy nervového systému	Závrat	Časté	Časté	Časté
	Dysgeúzia			Menej časté
	Bolesť hlavy	Časté	Časté	Časté (najmä na začiatku liečby)
	Hypertónia			Veľmi zriedkavé
	Hypestézia	Menej časté		Menej časté
	Letargia	Menej časté
	Parestézia	Menej časté		Menej časté
	Periférna neuropatia			Veľmi zriedkavé
	Posturálny závrat	Menej časté
	Poruchy spánku			Menej časté
	Somnolencia			Časté
	Synkopa	Zriedkavé		Menej časté
	Tremor			Menej časté
Poruchy oka	Poruchy videnia (vrátane diplopie)			Menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinnitus			Menej časté
	Závrat	Menej časté	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Angína pektoris		Menej časté	Menej časté (vrátane zhoršenia angíny pektoris)
	Arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a predsieňovej fibrilácie)			Veľmi zriedkavé
	Infarkt myokardu			Veľmi zriedkavé
	Palpitácie	Menej časté		Menej časté
	Tachykardia	Menej časté
Poruchy ciev	Hypotenzia,	Menej časté	Zriedkavé	Menej časté
	Ortostatická hypotenzia	Menej časté
	Sčervenanie	Zriedkavé		Časté
	Vaskulitída			Veľmi zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bronchitída		Časté
	Kašeľ	Menej časté	Časté	Veľmi zriedkavé
	Dyspnoe	Menej časté		Menej časté
	Faryngitída		Časté
	Rinitída		Časté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha		Časté	Časté
	Zmenený stav čriev (vrátane hnačky a zápchy)			Menej časté
	Zápcha	Menej časté
	Hnačka	Menej časté	Časté
	Sucho v ústach	Menej časté		Menej časté
	Dyspepsia	Menej časté	Časté	Menej časté
	Gastritída			Veľmi zriedkavé
	Gastroenteritída		Časté
	Hyperplázia gingívy			Veľmi zriedkavé
	Nevoľnosť	Menej časté	Časté	Časté
	Pankreatitída			Veľmi zriedkavé
	Bolesť v hornej časti brucha	Menej časté
	Vracanie	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie hepatálnych enzýmov		Časté	Veľmi zriedkavé (najčastejšie s cholestázou)
	Hepatitída			Veľmi zriedkavé
	Žltačka			Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia			Menej časté
	Angioneurotický edém		Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Alergická dermatitída		Menej časté
	Erytém multiforme			Veľmi zriedkavé
	Exantém		Menej časté	Menej časté
	Exfoliatívna dermatitída			Veľmi zriedkavé
	Hyperhydróza			Menej časté
	Fotosenzitivita			Veľmi zriedkavé
	Pruritus		Menej časté	Menej časté
	Purpura			Menej časté
	Quinckeho edém			Veľmi zriedkavé
	Vyrážka	Menej časté	Menej časté	Menej časté
	Zmeny sfarbenia kože			Menej časté
	Stevensov-Johnsonov syndróm			Veľmi zriedkavé
	Žihľavka	Zriedkavé	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Opuch členkov			Časté
	Artralgia			Menej časté
	Artritída		Časté
	Bolesť chrbta	Menej časté	Časté	Menej časté
	Kŕče svalov	Menej časté	Zriedkavé	Menej časté
	Bolesť svalov		Menej časté	Menej časté
	Bolesť končatín	Menej časté
	Bolesť kostry		Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne zlyhanie obličiek		Zriedkavé
	Hematúria		Časté
	Časté močenie			Menej časté
	Poruchy mikturície			Menej časté
	Noktúria			Menej časté
	Polakizúria	Menej časté
	Renálna insuficiencia		Zriedkavé
	Infekcia močového traktu		Časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Erektilná dysfunkcia/impotencia	Menej časté		Menej časté
	Gynekomastia			Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
	Bolesť v hrudi		Časté	Menej časté
	Edém tváre	Zriedkavé	Menej časté
	Únava	Časté	Časté	Časté
	Symptómy podobné chrípke		Časté
	Letargia		Zriedkavé
	Nevoľnosť		Menej časté	Menej časté
	Edém	Časté		Časté
	Bolesť		Časté	Menej časté
	Periférny edém	Časté	Časté
	Edém s tvorbou jamiek	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Menej časté	Zriedkavé
	Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi		Časté
	Zníženie draslíka v krvi	Menej časté
	Zvýšenie urey v krvi		Časté
	Zvýšenie kyseliny močovej v krvi	Menej časté
	Zvýšená hladina gama- glutamyl-transferázy	Menej časté
	Zníženie hmotnosti			Menej časté
	Zvýšenie hmotnosti			Menej časté

Pri užívaní blokátorov receptoru angiotenzínu II boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Jednotlivé prípady extrapyramidálneho syndrómu boli hlásené u pacientov liečených amlodipínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky:
Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním Folganom. Najpravdepodobnejšími účinkami predávkovania olmesartanom medoxomilom sú hypotenzia a tachykardia; bradykardia by mohla byť vyvolaná stimuláciou parasympatiku (vagu). Dá sa predpokladať, že predávkovanie amlodipínom môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii s výraznou hypotenziou a prípadnou reflexnou tachykardiou. Bola hlásená výrazná a potenciálne prolongovaná systémová hypotenzia prejavujúca sa šokom s fatálnym koncom.

Liečba:
Krátko po užití sa môže zvážiť gastrická laváž. U zdravých jedincov sa preukázalo, že podanie živočíšneho uhlia okamžite alebo do 2 hodín po užití podstatne znižuje absorpciu amlodipínu.

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Folganom vyžaduje aktívnu podporu kardiovaskulárneho systému vrátane dôsledného monitorovania funkcie srdca a pľúc, uloženia končatín do vyvýšenej polohy a sledovanie objemu cirkulujúcej tekutiny a množstva vylúčeného moču. Na úpravu vaskulárneho tonusu a krvného tlaku možno zvážiť podanie vazokonstrikčných látok, pokiaľ nie sú kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné na úpravu blokády kalciových kanálov.

Vzhľadom na to, že amlodipín sa v značnej miere viaže na bielkoviny v plazme, dialýza by bola pravdepodobne neúčinná. Dialyzovateľnosť olmesartanu nie je známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciových kanálov
ATC kód: C09DB02

Spôsob účinku

Folgan je kombináciou antagonistu angiotenzínu II, olmesartanu medoxomilu, a blokátora kalciových kanálov, amlodipíniumbesilátu. Kombinácia týchto liečiv vykazuje aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako v prípade jednotlivých liečiv v monoterapii.

Klinický účinok a bezpečnosť

Folgan

V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s dizajnom na hodnotenie viacerých faktorov u 1940 pacientov (71% belosi a 29% iné etnické skupiny) sa zistilo, že liečbou každou dávkou kombinácie vo Folgane sa dosiahlo významne vyššie zníženie diastolického a systolického tlaku ako liečbou jednotlivými zložkami v monoterapii. Priemerná zmena v systolickom/diastolickom tlaku bola závislá od dávky: ‑24/‑14 mmHg (20 mg/5 mg kombinácia , ‑25/‑16 mmHg (40 mg/5 mg kombinácia) a ‑30/‑19 mmHg (40 mg/10 mg kombinácia).
Folgan 40 mg/5 mg znižoval systolický/diastolický tlak v sede o ďalších 2,5/1,7 mmHg v porovnaní s Folganom 20 mg/5 mg. Podobne Folgan 40 mg/10 mgznižoval systolický/diastolický tlak v sede o ďalších 4,7/3,5 mmHg v porovnaní s Folganom 40 mg/5 mg.Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a
< 130/80 mmHg pre diabetických pacientov), bol 42,5% pre Folgan 20 mg/5 mg, 51,0% pre Folgan 40 mg/5 mg a 49,1% pre Folgan 40 mg/10 mg.
Vo väčšine prípadov sa antihypertenzný účinok Folganu dosiahol v priebehu prvých dvoch týždňov liečby.

V druhej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii sa hodnotila účinnosť pridania amlodipínu k liečbe pacientov bielej pleti, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný 8-týždňovou monoterapiou olmesartanom medoxomilom v dávke 20 mg.
U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 20 mg olmesartanu medoxomilu sa po ďalších 8 týždňoch systolický/diastolický tlak znížil o -10,6/ -7,8 mmHg. Pridanie 5 mg amlodipínu počas 8 týždňov sa prejavilo v znížení systolického/diastolického tlaku o ‑16,2/‑10,6 mmHg (p = 0,0006).

Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov), bol 44,5% pre kombináciu 20 mg/5 mg v porovnaní s 28,5% pre olmesartan medoxomil v dávke 20 mg.

V ďalšom skúšaní sa hodnotilo pridanie rôznych dávok olmesartanu medoxomilu u pacientov bielej pleti, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný po 8 týždňoch monoterapie amlodipínom v dávke 5 mg.
U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 5 mg amlodipínu, sa po ďalších 8 týždňoch systolický/diastolický tlak znížil o -9,9/-5,7 mmHg. Pridanie 20 mg olmesartanu medoxomilu sa prejavilo v znížení systolického/diastolického tlaku o ‑15,3/‑9,3 mmHg a pridanie 40 mg olmesartanu medoxomilu sa prejavilo znížením krvného tlaku o ‑16,7/‑9,5 mmHg (p < 0,0001).'
Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov a < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) bol 29,9% v skupine, ktorá pokračovala v užívaní 5 mg amlodipínu samostatne, 53,5% pre Folgan 20 mg/5 mg a 50,5% pre Folgan 40 mg/5 mg.

Randomizované údaje o nekontrolovaných pacientoch s hypertenziou porovnávajúce kombinovanú liečbu Folganom v strednej dávke s monoterapiou olmesartanom alebo amlodipínom so zvyšovaním dávky po maximálnu dávku nie sú dostupné.

Tri uskutočnené štúdie potvrdili, že Folgan podávaný jedenkrát denne udržal zníženie krvného tlaku v intervale 24 hodín, s najvyšším pomerom 71% až 82% pre systolický a diastolický tlak a s dostatočnou 24 hodinovou účinnosťou potvrdenou ambulantným monitorovaním krvného tlaku.

Antihypertenzný účinok Folganu nezávisel od veku a pohlavia a bol porovnateľný u diabetických a nediabetických pacientov.

V dvoch otvorených, nerandomizovaných, rozšírených štúdiách sa preukázal stály účinok liečby Folganom 40 mg/5 mg po 1 roku u 49 - 67% pacientov.

Olmesartan medoxomil (liečivo Folganu)

Olmesartan medoxomil, liečivo Folganu, je selektívny antagonista receptoru (AT1) angiotenzínu II. Olmesartan medoxomil sa rýchlo konvertuje na farmakologicky účinný metabolit, olmesartan. Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie.
Účinky angiotenzínu II zahŕňajú vazokonstrikciu, stimuláciu syntézy a uvoľňovania aldosterónu, kardiálnu stimuláciu a reabsorpciu sodíka obličkami. Olmesartan blokuje vazokonstrikčné účinky a účinky angiotenzínu II na sekréciu aldosterónu blokádou jeho väzby na AT 1 receptor v tkanivách, vrátane hladkého svalstva ciev a nadobličiek. Účinok olmesartanu je nezávislý od pôvodu alebo spôsobu syntézy angiotenzínu II. Dôsledkom selektívneho antagonizmu olmesartanu voči receptorom angiotenzínu II (AT1) je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II a určité zníženie plazmatickej koncentrácie aldosterónu.

Pri hypertenzii olmesartan medoxomil v závislosti od dávky vyvoláva dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom vysadení liečby.

Po podaní jedenkrát denne pacientom s hypertenziou vykazuje olmesartan medoxomil účinné a rovnomerné zníženie krvného tlaku v 24-hodinovom intervale dávkovania. Dávkovaním jedenkrát denne dochádza k podobnému zníženiu krvného tlaku ako pri dávkovaní dvakrát denne pri tej istej dennej dávke.
Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne do 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje už po 2 týždňoch liečby.
 
Vplyv olmesartanu medoxomilu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy.

Amlodipín (liečivo Folganu)
Amlodipín, liečivo Folganu, je blokátorom kalciových kanálov, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov cez potenciálovo závislé kanály L-typu do srdca a hladkého svalu.
Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové, ako aj nedihydropyridínové väzbové miesta. Amlodipín voči cievam vykazuje relatívnu selektivitu, s väčším účinkom na bunky hladkého svalstva ciev ako na svalové bunky srdca. Antihypertenzný účinok amlodipínu pochádza z priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo artérií, čo vedie k zníženiu periférnej rezistencie a tým k zníženiu krvného tlaku.

U pacientov s hypertenziou vyvoláva amlodipín v závislosti od dávky dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom vysadení liečby.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou, amlodipín účinne znižuje krvný tlak v polohe v ľahu, sede i v stoji. Chronické používanie amlodipínu nesúvisí s významnými zmenami srdcovej frekvencie alebo hladín katecholamínov v plazme. U hypertenzných pacientov s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu znižujú vaskulárnu rezistenciu a zvyšujú  rýchlosť glomerulárnej filtrácie a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie.

V hemodynamických skúšaniach u pacientov so srdcovým zlyhaním a v klinických skúšaniach s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV sa preukázalo, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje zhoršenie klinického stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III-IV užívajúcich digoxín, diuretiká a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázala, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko úmrtia alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V nadväzujúcej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) sa ukázalo, že amlodipín nemal vplyv na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III-IV neischemického pôvodu bez klinických symptómov, na stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu, diuretík. V tejto istej štúdii bola liečba amlodipínom spojená s vyšším výskytom pľúcneho edému, napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní s placebom.

Štúdia liečby na prevenciu infarktu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia antihypertenznej a tuky znižujúcej liečby na prevenciu srdcového infarktu (ALLHAT) porovnávala nové liekové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako prvá línia terapie spolu s tiazidovými diuretikami, chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri stredne ťažkej až ťažkej hypertenzii. 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 a viac rokov bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali najmenej jeden rizikový faktor pre ochorenie srdcových ciev vrátane prechádzajúceho infarktu myokardu alebo mozgovej príhody (viac ako 6 mesiacov pred zaradením) alebo diagnostikované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovanú EKG alebo echokardiografiou (20,9 %), fajčenie (21,9 %).
Primárny parameter bol fatálne ochorenie srdcových ciev alebo nefatálny infarkt myokardu. V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou na báze amlodipínu a chlortalidónu: RR 0,98 95% CI (0,90 – 1,07), p=0,65. Spomedzi sekundárnych parametrov bol signifikantne vyšší výskyt zlyhania srdca (komponentu zmiešaného kardiovaskulárneho parametra) v skupine s amlodipínom v porovnaní s chlortalidónom (10,2 % vs 7,7%, RR 1,38, 95 % CI (1,25-1,52), p<0,001). Avšak v mortalite zo všetkých príčin medzi amlodipínom a chlortalidónom nebol signifikantný rozdiel (RR 0,96 % 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Folgan

Po perorálnom užití Folganu sa najvyššie koncentrácie olmesartanu v plazme dosiahnu do 1,5 - 2 hodín a amlodipínu do 6 - 8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie týchto dvoch liečiv, zložiek Folganu, sú ekvivalentné rýchlosti a miere absorpcie po užití týchto liečiv v monoterapii. Jedlo biologickú dostupnosť olmesartanu a amlodipínu z Folganu neovplyvňuje.

Olmesartan medoxomil (liečivo Folganu)

Absorpcia a distribúcia:
Olmesartan medoxomil je prekurzor liečiva. Počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu sa rýchlo konvertuje na farmakologicky aktívny metabolit olmesartan pomocou esteráz v črevnej sliznici a v portálnej krvi. Ani v plazme, ani v exkrétoch sa nenašiel žiadny intaktný olmesartan medoxomil alebo intaktný bočný reťazec medoxomilu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy bola 25,6 %.
 
Priemerná najvyššia plazmatická koncentrácia (C_max) olmesartanu sa po perorálnom podaní olmesartanu medoxomilu dosiahne približne do 2 hodín, plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednorazovými perorálnymi dávkami až do dávky približne 80 mg.

Potrava mala minimálny vplyv na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu v súvislosti s pohlavím.

Olmesartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (99,7 %), ale potenciál pre klinicky významné interakcie podmienené vytesnením z väzby na proteíny medzi olmesartanom a inými súčasne podávanými liečivami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (ako sa potvrdilo chýbaním klinicky signifikantných interakcií medzi olmesartanom medoxomilom a warfarínom). Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Stredný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 - 29 l).
 
Biotransformácia a eliminácia:

Celkový plazmatický klírens bol spravidla 1,3 l /h (CV, 19 %) a bol relatívne mierne porovnateľný s prietokom krvi pečeňou (cca 90 l /h). Po jednej perorálnej dávke 14 C označeného olmesartanu medoxomilu sa 10 - 16 % podanej rádioaktivity vylúčilo močom (veľká väčšina podanej dávky do 24 hodín) a zvyšná časť zachytenej rádioaktivity sa vylúčila stolicou. Na základe systémovej dostupnosti 25,6 % sa dá vypočítať, že olmesartan sa eliminuje obličkami (cca 40 %), aj hepatobiliárne (cca 60 %).
V rádioaktívnom materiáli, ktorý sa získal po eliminácii, sa identifikoval len olmesartan, žiadne iné významné metabolity sa nedetegovali. Enterohepatálna recyklácia olmesartanu je minimálna.
Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, u pacientov s biliárnou obštrukciou je jeho použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Úplný polčas eliminácie olmesartanu sa pohybuje medzi 10 a 15 hodinami po viacnásobnom perorálnom podaní. Rovnovážny stav sa dosiahne po niekoľkých prvých dávkach a po 14 dňoch opakovaného podávania sa ďalšia akumulácia nedokázala. Renálny klírens je približne 0,5 - 0,7 l/h a nie je závislý od dávky.
 
Amlodipín (liečivo Folganu)

Absorpcia a distribúcia:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s dosiahnutím najvyššej hladiny v krvi medzi 6-12 h po podaní dávky. Absolútna biodostupnosť bola stanovená medzi 64 a 80 %. Distribučný objem je cca 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali že cca 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaných na plazmatické proteíny.
 Absorpcia amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Biotransformácia a eliminácia:

Terminálny eliminačný plazmatický polčas je 35-50 h po dávkovaní jedenkrát denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity. Cca 10 % prekurzoru a 60 % metabolitov sa vylúči do moču.

Olmesartan medoxomil a amlodipín (liečivá Folganu)


Špeciálne populácie

Deti (mladšie ako 18 rokov):

U detských pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa farmakokinetiky.

Starší pacienti (≥ 65 rokov):

AUC olmesartanu v rovnovážnom stave sa u hypertenzných pacientov zvýšila približne o 35 % u starších pacientov (vo veku 65 - 75 rokov), u ešte starších pacientov (vo veku nad 75 rokov) približne o 44 % v porovnaní s mladšou vekovou skupinou (pozri časť 4.2). Toto môže aspoň čiastočne súvisieť s priemerným znížením obličkovej funkcie v tejto skupine pacientov. Odporúčané dávkovanie je však u starších pacientov rovnaké, aj keď sa pri zvyšovaní dávky vyžaduje opatrnosť.

Po perorálnom podaní amlodipínu je čas po dosiahnutie maximálnej koncentrácie v plazme u mladých a starších pacientov porovnateľný. U starších pacientov má klírens amlodipínu klesajúcu tendenciu, výsledkom čoho je zvýšenie AUC a eliminačného polčasu. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov so srdcovým zlyhaním bolo, ako sa predpokladalo, u pacientov v tejto vekovej skupine v štúdii (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa AUC olmesartanu v rovnovážnom stave zvýšila o 62 % u mierneho, 82 % u stredne ťažkého alebo 179 % u ťažkého poškodenia obličiek v porovnaní so zdravými kontrolami (pozri časti 4.2 a 4.4).
 
Amlodipín sa do značnej miery metabolizuje na inaktívne metabolity. 10% látky sa vylučuje močom v nezmenenej podobe. Zmeny v koncentrácii amlodipínu v plazme nezodpovedajú stupňu poškodenia funkcie obličiek. U takýchto pacientov sa amlodipín môže podávať v normálnej dávke. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Poškodenie funkcie pečene:
Po jednorazovej perorálnej dávke sú hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6 % a 65 % u pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po dvoch hodinách po podaní zdravým subjektom bola 0,26 %, pacientom s miernym poškodením funkcie pečene bola 0,34 % a 0,41% u pacientov sostredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Po opakovanej dávke u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene je priemerná AUC opäť o 65% vyššia ako u zdravých kontrol. Priemerná C_max olmesartanu  je podobná ako u pacientov s poškodením pečene a zdravých subjektov. Olmesartan medoxomil sa nestanovoval u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4).
Klinické údaje o podávaní amlodipínu pacientom s poškodením pečene sú veľmi obmedzené.
Klírens amlodipínu je znížený a polčas je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie pečene, čo sa prejavuje zvýšením AUC o približne 40% až 60% (pozri časti 4.2, 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe neklinického profilu toxicity jednotlivých liečiv sa v ich kombinácii v lieku nepredpokladajú žiadne zhoršenia týkajúce sa toxicity, pretože cieľové miesta liečiv sú odlišné, t.j. obličky v prípade olmesartanu medoxomilu a srdce v prípade amlodipínu.

V trojmesačnej štúdii toxicity po opakovanom podaní perorálnych dávok olmesartanu medoxomilu/amlodipínu v kombinácii, sa u potkanov pozorovali nasledovné zmeny: zníženie v ukazovateľoch týkajúcich sa počtu červených krviniek a zmeny týkajúce sa obličiek, pričom obidve môžu byť indukované zložkou olmesartan medoxomil; zmeny v črevách (luminálna dilatácia a difúzne zhrubnutie sliznice ilea a hrubého čreva), zmeny v nadobličkách (hypertrofia glomerulárnych kortikálnych buniek a vakuolizácia fascikulárnych kortikálnych buniek) a hypertrofia kanálikov v prsnej žľaze, ktoré môžu byť indukované zložkou amlodipín. Tieto zmeny nepredstavovali ani zvýšenie dovtedy hlásenej a existujúcej toxicity jednotlivých liečiv, ani nenavodzovali žiadnu novú toxicitu a nepozorovali sa žiadne toxikologicky synergické účinky.

Olmesartan medoxomil (liečivo Folganu)

V štúdiách zameraných na chronickú toxicitu uskutočňovaných na potkanoch a psoch mal olmesartan medoxomil podobné účinky ako iné antagonisty AT1 receptorov a ACE inhibítory: v krvi bola zvýšená hodnota močoviny (BUN) a kreatinínu; zníženie hmotnosti srdca, zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), histologické nálezy naznačujúce poškodenie obličiek (regeneratívne lézie renálneho epitelu, zhrubnutie bazálnej membrány, dilatácia tubulov). Tieto nežiaduce účinky spôsobené farmakologickou aktivitou olmesartanu medoxomilu sa vyskytli aj v predklinických štúdiách s inými antagonistami AT1 receptorov a ACE inhibítormi a možno ich znížiť simultánnym perorálnym podaním chloridu sodného. U obidvoch druhov zvierat sa zistilo zvýšenie renínovej aktivity v plazme a hypertrofia/hyperplázia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Zdá sa však, že tieto zmeny, typické pre skupinu ACE inhibítorov a pre iné antagonisty AT1 receptorov, nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Zistilo sa, že rovnako ako iné antagonisty AT1 receptorov, aj olmesartan medoxomil zvyšoval incidenciu chromozómových zlomov v bunkových kultúrach in vitro. V niekoľkých in vivo štúdiách s olmesartanom medoxomilom podávaným vo veľmi vysokých perorálnych dávkach, až do 2000 mg/kg, sa nezistili žiadne relevantné účinky. Súhrnné údaje z programu komplexného testovania genotoxicity poukazujú na to, že genotoxický účinok olmesartanu v klinickom používaní je veľmi nepravdepodobný.

Olmesartan medoxomil nebol karcinogénny ani u potkanov v štúdii trvajúcej 2 roky, ani vo dvoch 6-mesačných štúdiách karcinogenicity u transgénnych myší.
 
V reprodukčných štúdiách na potkanoch olmesartan medoxomil neovplyvňoval fertilitu a nezistil sa žiaden teratogénny účinok. Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, aj po expozícii olmesartanu medoxomilu sa prežívanie potomstva znížilo a po expozícii samíc v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie došlo k dilatácii panvičky obličiek. Rovnako ako iné antihypertenzíva, aj olmesartan medoxomil bol toxickejší pre gravidné králiky ako pre gravidné potkany, avšak bez akéhokoľvek náznaku fetotoxického účinku.
 
Amlodipín (liečivo Folganu)

Reprodukčná toxikológia
V reprodukčných štúdiách na potkanoch a myšiach sa prejavilo oneskorenie pôrodu, predĺženie pôrodnej doby a zníženie prežívania mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí stanovená v mg/kg.

Poškodenie fertility
Neprejavil sa vplyv na plodnosť u potkanov , ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením v dávkach do 10 mg/kg/deň (8-krát^* viac ako maximum odporúčané pre dávkovanie u ľudí 10 mg na základe mg/m²).
V inej štúdii, v ktorej boli samce potkanov kŕmení amlodipínom po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej ľudskej na základe mg/kg, bol zaznamenaný pokles plazmatického folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu a zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermií a Sertoliho buniek.

Karcinogénny a mutagénny účinok
U myší a potkanov kŕmených amlodipínom po dobu dvoch rokov dennou dávkou 0,5; 1,25 a 2,5 mg /kg/deň nebol preukázaný karcinogénny účinok. Najvyššia dávka (pre myši, podobne ako pre potkany dvojnásobné* maximum odporúčanej klinickej dávky 10 mg na základe mg/m²) bola blízko maximálnej tolerovanej dávky pre myši, nie však pre potkanov. Štúdie mutagenity nepreukázali žiaden účinok liečiva na génovej ani na chromozómovej úrovni.
^* na základe telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
maydis amylum pregelificatum (hydrolyzát kukuričného škrobu)
cellulosum microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza) + silicii dioxidum colloidale (koloidný oxid kremičitý)
crosscarmelosum natricum (sodná soľ kroskarmelózy)
magnesii stearas (magnéziumstearát)

Obal tablety:
alcohol polyvinylicus (polyvinylalkohol)
macrogolum (makrogol) 3350
talcum (mastenec)
titanii dioxidum (oxid titaničitý) (E171)
ferri oxidum flavum (žltý oxid železitý) (E172) (iba Folgan 40 mg/ 5 mga 40 mg/10 mg filmom obalené tablety)
ferri oxidum rubrum (červený oxid železitý) (E172) (iba Folgan 40 mg/ 10 mg filmom obalené tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA / Al / PVC / alumíniový blister.

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 filmom obalených tabliet.
Veľkosť balenia jednorazového perforovaného blistra: 10, 50 a 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

Folgan 20 mg/5 mg: 58/0419/08-S
Folgan 40 mg/5 mg: 58/0420/08-S
Folgan 40 mg/10 mg: 58/0421/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.8.2008
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2013