FLAMEXIN 20 MG gra 20x191,2 mg (vre.papier/Al/LDPE)

4.4. Špeciálne upozornenia

FLAMEXIN® 20 mg musí byť podávaný pod prísnym lekárskym dohľadom u pacientov s poruchami hornej časti gastrointestinálneho traktu v anamnéze. Zvláštny dohľad treba u pacientov s kardiovaskulárnou insuficienciou, hypertenziou, redukovanými hepatálnymi a renálnymi funkciami, renálnou hypoperfúziou, prekonanými alebo súčasnými hematologickými ochoreniami, u pacientov liečených diuretikami a u starších pacientov. Vo všetkých týchto prípadoch sa odporúča periodicky monitorovať klinické a laboratórne parametre, zvlášť počas liečby vyššími dávkami alebo pri liečbe počas dlhšieho obdobia.

Kvôli interakciám s metabolizmom kyseliny arachidónovej liek môže indukovať ataky bronchospazmov a možno šok a iné alergické reakcie u astmatických alebo predisponovaných pacientov.
Tak ako u iných liečiv s podobnou aktivitou sa u niektorých pacientov môže zvýšiť dusík močoviny v krvi neprekračujúc stanovené rozmedzie ani pri zvýšených dávkach. Tieto hodnoty sa po prerušení liečby normalizujú.
Odporúča sa často kontrolovať hladiny krvnej glukózy u diabetických pacientov a protrombínový
čas u subjektov súčasne liečených antikoagulanciami typu kumarínových derivátov.
Piroxikam, takisto ako iné NSAID, spôsobuje pokles agregácie trombocytov a predlžuje čas krvácania; toto musí byť vzaté do úvahy pri krvných testoch a vtedy, keď je pacient súčasne liečený inhibítormi agregácie trombocytov. Pretože pri liečbe nesteroidovými antiflogistikami boli pozorované niektoré očné zmeny, odporúča sa realizovať periodické oftalmologické kontroly. Piroxikam inhibuje syntézu a uvoľňovanie prostaglandínov. Tento účinok, takisto ako u nesteroidových antiflogistík, bol spojený s nárastom porúch priebehu pôrodu a predĺžením pôrodu u gravidných zvierat, ak sa s podávaním lieku pokračovalo počas vysokých štádií gravidity.
Upozornenie :
Granulát vo vreckách obsahuje v jednej dávke 2683,3 mg sorbitolu. Sorbitol je nevhodný pre
ľúdí s fruktózovou intoleranciou. Môže spôsobiť žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.
Ďalej obsahuje aspertam (E 951), ktorý je zdrojom fenylalaninu.
Granulát FLAMEXIN® 20 mg obsahuje aspertam ako sladidlo; jeho použitie je preto kontraindikované u pacientov s fenylketonúriou.

4.5. Liekové a iné interakcie

Liek interaguje s acetylsalicylovou kyselinou a inými NSAID a s inhibítormi agregácie doštičiek. Súčasné podávanie lítia s NSAID zvyšuje plazmatické hladiny lítia.
Pretože piroxikam má vysokú väzbu na plazmatické proteíny, možno očakávať vytesňovanie iných liečiv viažucich sa na proteíny. Pacienti liečení inými liekmi s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny musia byť prísne monitorovaní kvôli možnej potrebe zmeny dávkovania. Absorpcia piroxikamu bola slabo zvýšená po podaní cimetidínu. Toto zvýšenie však nebolo významné.
Ako iné možné interakcie sa môžu objaviť : piroxikam môže znižovať účinnosť diuretík a pravdepodobne aj antihypertenzív. V prípade súčasného podávania liekov obsahujúcich draslík, alebo diuretík spôsobujúcich retenciu kália, existuje ďalšie riziko zvýšenia sérových hladín draslíka.
Súčasné podávanie glukokortikoidov môže zvýšiť riziko krvácania z čreva. Súčasné používanie s acetylsalicylovou kyselinou a inými NSAID sa neodporúča. Počas liečby piroxikamom sa treba vyhýbať konzumácii alkoholu.
Piroxikam môže znižiť účinnosť vnútromaternicového telieska. Súčasné podávanie NSAID s chinolonóvými derivátmi sa neodporúča.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Užívanie lieku je kontraindikované počas zisteného alebo suspektného tehotenstva, počas dojčenia. Užívanie je tiež kontraindikované u detí.
Pediatrická prax : neexistujú skúsenosti s používaním FLAMEXINu® 20 mg u detí.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Piroxikam môže zmeniť stav bdelosti v takom rozsahu, že vedenie motorových vozidiel alebo vykonávanie iných aktivít vyžadujúcich rýchle reflexy môže byť ovplyvnené.


4.8. Nežiaduce účinky

Gastrointestinálne symptómy sú najbežnejšími nežiaducimi účinkami. Sú to : nauzea, žalúdočné ťažkosti, zápcha, hnačka, flatulencia, bolesť v epigastriu, anorexia. Boli popísané zriedkavé prípady žalúdočného vredu s alebo bez krvácania, perforácia, v zriedkavých prípadoch fatálna. FLAMEXIN® 20 mg je ale aj tak lepšie tolerovaný než ekvivalent bežného piroxikamu v gastrointestinálnom trakte; redukované pretrvávanie účinnej látky v gastrointestinálnom trakte v skutočnosti redukuje riziko iritácií z priameho kontaktu.
Ďalšie zaznamenané nežiaduce účinky sú : reakcie precitlivenosti, ako raš, bolesť hlavy, nevoľnosť, ospalosť, dyskomfort, tinnitus, strata sluchu, asténia, zmena krvných parametrov, pokles hemoglobínu a hematokritu, zvýšenie dusíka urey v krvi. Zriedkavo vracanie, alergický edém rúk a tváre, zvýšenie citlivosti kože, poruchy zraku, aplastická a hemolytická anémia, pancytopénia, pokles počtu trombocytov, Schönlein-Henochova purpura, eozinofília, vzostup hodnôt parametrov hepatálnych funkcií, bola zaznamenaná žltačka so vzácnymi prípadmi fatálnej hepatitídy. Pri objavení sa klinických príznakov a symptómov hepatálnych porúch terapiu piroxikamom treba prerušiť. Boli zaznamenané zriedkavé prípady pankreatitídy. Tiež bolo zaznamenaných niekoľko prípadov hematúrie, dyzúrie, akútnej renálnej insuficiencie, retencie vody, všeobecne sa objavujúcej vo forme edému dolných končatín, alebo kardiovaskulárne poruchy (hypertenzia, dekompenzácia). Sporadicky boli zaznamenané nasledujúce účinky : epistaxia, hemateméza, melena, gastrointestinálne krvácanie, sucho v ústach, multiformný erytém, ekchymóza, deskvamácia kože, potenie, hypoglykémia, hyperglykémia, zmeny telesnej hmotnosti, eretizmus, insomnia, depresia, Stevens-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, agranulocytóza, ťažkosti s močovým mechúrom, šok a sprievodné príznaky, akútna srdcová insuficiencia, stomatitída, strata vlasov, poškodenie rastu nechtov.

4.9. Predávkovanie

V prípade predávkovania FLAMEXINom® 20 mg je nevyhnutný suportívny a symptomatický manažment, orálne podanie živočíšneho uhlia môže redukovať absorpciu piroxikamu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina
Nesteroidové antiflogistikum (NSAID) / oxikam
ATC : M01 AC

FLAMEXIN® 20 mg je nová forma piroxikamu, kde účinná látka je viazaná s betacyklodextrínom.
Betacyklodextrín je cyklický oligosacharid derivovaný enzymatickou hydrolýzou obyčajného škrobu. Vďaka svojej zvláštnej chemickej štruktúre betacyklodextrín môže formovať inklúzne komplexy (´molekulárna enkapsulácia´ ) s rôznymi liečivami, a takto zlepšovať niektoré z ich vlastností, ako rozpustnosť, stabilitu a biodostupnosť.
Piroxikam-betacyklodextrín disponuje dobrou rozpustnosťou vo vode a rýchlejšou absorpciou v porovnaní s piroxikamom po perorálnom a rektálnom podaní.
Zlepšená rozpustnosť rezultuje do rýchleho nárastu plazmatických hladín piroxikamu a prináša rýchly nástup hodnoty píku, čo v klinike vyúsťuje do rýchlejšieho a intenzívnejšieho analgetického a protizápalového účinku.
Polčas FLAMEXINu® 20 mg nie je modifikovaný v porovnaní s piroxikamom, umožňuje podanie lieku jedenkrát za deň.
FLAMEXIN® 20 mg vďaka svojim farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostiam je vhodný na liečbu zvlášť bolestivých reumatických a/alebo zápalových ochorení ovplyvňujúcich

celkový stav a normálnu fyziologickú aktivitu pacienta, kde je preto nevyhnutné dosiahnuť
rýchly a účinný terapeutický efekt.
V edéme láb indukovanom karagenínom FLAMEXIN® 20 mg vykázal rýchlejšiu protizápalovú aktivitu v porovnaní s piroxikamom; v prvých hodinách po podaní, buď orálnou alebo rektálnou
cestou, bol FLAMEXIN® 20 mg v skutočnosti 2 až 3-krát aktívnejší než piroxikam.
Analgetická aktivita bola hodnotená fenylchinolónom-indukovaným writhing testom u myší; komplex vykazoval svoj maximálny účinok (99 % maximálnej inhibície) 5 minút po orálnom podaní, zatiaľ čo korešpondujúca hodnota pre piroxikam bola 78 %. Aktivity oboch liečiv zostali konštantné počas 2 hodín po podaní.
Hodnoty terapeutického indexu pre FLAMEXIN® 20 mg a piroxikam boli vypočítané porovnaním protizápalových účinkov, hodnotených u potkanov s edémom láb indukovaným karagenínom, s gastroiritantmi v tej istej vzorke zvierat.
FLAMEXIN® 20 mg pri perorálnom podaní mal terapeutický index 2,65-krát vyšší než perorálne podaný piroxikam; terapeutický index FLAMEXINu® 20 mg podaného rektálnou cestou bol 2,31- krát vyšší než FLAMEXINu® 20 mg perorálnou cestou.
Zlepšená gastrointestinálna tolerabilita piroxikam-betacyklodextrínu bola potvrdená u človeka
tromi dvojito zaslepenými štúdiami, v ktorých strata krvi stolicou bola hodnotená použitím techniky 51Cr značkovaných erytrocytov. Vo všetkých týchto štúdiách liečba trvala najmenej 28 dní. Dve štúdie vykázali významný rozdiel, čo sa týka straty krvi stolicou na konci 4-týždňového intervalu sledovania, s lepším výsledkom piroxikam-betacyklodextrínu v porovnaní s ekvivakentom bežného piroxikamu; tretia štúdia vykázala porovnateľný, ale nie nevýznamný trend.'
Štvrtá štúdia realizovala endoskopické porovnanie medzi piroxikam-betacyklodextrínom, čistým piroxikamom, indometacínom a placebom počas 14-dňového obdobia. Dodatočne bolo realizované hodnotenie transmukóznych potenciálových rozdielov. Piroxikam-betacyklodextrín javil slabší účinok na tento parameter než piroxikam alebo indometacín a existovala pozitívna korelácia medzi GPDmax a endoskopickým skórom.
Záverom možno konštatovať, že FLAMEXIN® 20 mg disponuje lepším farmakodynamickým profilom a celkovou lepšou toleranciou než obyčajný piroxikam.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom alebo rektálnom podaní FLAMEXINu® 20 mg sa absorbuje iba účinná látka
(piroxikam), a nie komplex ako taký.
Štúdie na zdravých dobrovoľníkoch demonštrovali, že po jednorazovom perorálnom podaní ekvivalentných dávok (20 mg ako piroxikam) maximálna plazmatická koncentrácia piroxikamu bola dosiahnutá skôr s FLAMEXINom® 20 mg (30-60 minút, v porovnaní s 2 hodinami u ekvivalentu bežného piroxikamu pri orálnom podaní, a 2 hodiny v porovnaní s 6-7 hodinami u ekvivalentu bežného piroxikamu pri rektálnom podaní).
Parametre eliminácie, Kel a polčas sa nelíšili od ekvivalentu bežného piroxikamu, pretože komplexácia s piroxikam-betacyklodextrínom vplýva iba na absorpčnú, a nie eliminačnú kinetiku.
Urinárna exkrécia liečiva počas 72 hodín pre všetky formy FLAMEXINu® 20 mg a ekvivalent bežného piroxikamu je asi 10 % podanej dávky.
Betacyklodextrín ako taký nebol po perorálnom podaní komplexu detegovaný ani v krvi, ani v moči. Metabolizmus betacyklodextrínu prebieha v čreve intestinálnou mikroflórou na lineárne dextríny, maltózu a glukózu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
LD50 (potkany) : 298 mg/kg (orálne); > 214 mg/kg (rektálne) LD50 (myši) : 167 mg/kg (orálne);
LD50 (prasatá) : 270 mg/kg (orálne) LD50 (králiky) : 232 mg/kg (orálne)

Subakútna toxicita
Opice (28 dní, orálne) : 1,2 – 4,0 mg/kg/deň bolo dobre tolerované;
12 – 36 mg/kg/deň : výskyt gastrických lézií, signifikantné len pri najvyššom dávkovaní.

Chronická toxicita
Potkany (26 týždňov, orálne) : 0,6 mg/kg/deň bolo dobre tolerované;
1,9 a 6,0 mg/kg/deň : znaky gastrickej a renálnej toxicity. Po 8-týždňovom prerušení anémia, leukocytóza, neutrofília a renálne, splenické a gastroenterické lézie vymizli.
Opice (26 týždňov, orálne) : 1,2 mg/kg/deň : veľmi dobrá tolerancia;
4,0 a 12,0 mg/kg/deň : mierne alebo stredné príznaky renálnej toxicity, prechodné pri nižšej dávke.

Teratogenéza a fetálna toxicita
Štúdie realizované na niektorých druhoch zvierat (králiky a potkamy) nepreukázali embryo- fetálnu toxicitu a teratogenézu,účinok na plodnosť, reprodukčné funkcie a tehotenstvo.

Mutagenita
In vitro a in vivo testy neposkytli dôkaz o mutagénnych alebo karcinogénnych účinkoch, alebo o vplyve na imunitný systém.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Sorbitolum, aroma citri, aspertamum (E 951), silica colloidalis anhydrica

6.2. Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky
Táto doba sa vzťahuje na liek správne skladovaný v neporušenom obale.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Liek má byť skladovaný pri teplote 15 - 25ºC.

6.5. Vlastnosti a zloženie vnútorného obalu, veľkosť balenia

Vnútorný obal :
Viacvrstvové teplom zatavené vrecká (papier,/Al/LDPE) s perforovanou čiarou v strede vrecka, ktorá umožňuje ľahké rozdelenie na dve polovice.
Balenie :
Kartónová škatuľka obsahujúca 20 vreciek s granulátom, písomná informácia pre používateľa.

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Nie sú potrebné žiadne zvláštne upozornenia.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A – 43100 Parma, Taliansko.


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0115/99-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27. september 1999



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Jún 2006