FEBUXOSTAT MYLAN 80 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84 (2x42)x80 mg (blis.PVC/OPA/Al/Al)

Induktory glukuronidácie

Silné induktory enzýmu UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti
febuxostátu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1-2 týždne po začatí liečby silným induktorom glukuronidácie. Naopak, skončenie liečby induktorom by mohlo viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám febuxostátu.

Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín

Febuxostát možno podávať súbežne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku
febuxostátu alebo súbežne podávaného liečiva.
Pri podávaní febuxostátu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu. Pri podávaní febuxostátu s warfarínom nie je potrebná úprava dávky warfarínu. Podávanie
febuxostátu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých osôb. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súbežným podávaním febuxostátu.

Dezipramín/substráty CYP2D6

Pri pokusoch in vitro sa preukázalo, že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2D6. V štúdii so
zdravými osobami spôsobilo 120 mg febuxostátu raz denne priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, substrátu CYP2D6, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostátu na enzým CYP2D6 in vivo.

Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostátu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidá

Ukázalo sa, že pri súbežnom užití antacíd s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa
oneskorí absorpcia febuxostátu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostát možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacíd.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje na veľmi limitovanom počte gravidných žien užívajúcich febuxostát nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Febuxostát sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa febuxostát vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách
preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin dojčených mláďat. Nemožno vylúčiť
riziko pre dojča. Febuxostát sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách s dávkami do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne od dávky závislé
nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Vplyv febuxostátu na ľudskú fertilitu nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostátu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, ako budú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, ak nie sú ubezpečení, že febuxostát nemá nežiaduci vplyv na ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách (4 072 osôb liečených dávkou od najmenej
10 mg do 300 mg) a počas obdobia po uvedení lieku na trh sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas uvedenia lieku na trh.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nižšie sú uvedené časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostátom.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v štúdiách kombinovanej fázy 3, dlhodobých rozšírených štúdiách a počas skúseností po uvedení lieku na trh

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé
Pancytopénia, trombocytopénia, agranulocytóza*

Poruchy imunitného systému Zriedkavé
Anafylaktická reakcia*, precitlivenosť na liek* Poruchy endokrinného systému Menej časté
Zvýšenie tyreotropného hormónuv krvi
Poruchy oka Zriedkavé
Rozmazané videnie
Poruchy metabolizmu a výživy Časté*** Vzplanutie dny Menej časté
Diabetes  mellitus,  hyperlipidémia,  znížená  chuť  do  jedla, zvýšenie hmotnosti
Zriedkavé
Zníženie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy Menej časté
Znížené libido, nespavosť
Zriedkavé
Nervozita
Poruchy nervového systému Časté
Bolesť hlavy
Menej časté
Závraty, parestézia, hemiparéza, ospanlivosť, zmenená chuť, hypestézia, hyposmia
Poruchy ucha a labyrintu Zriedkavé
Tinitus

Poruchy  srdca  a  poruchy  srdcovej
činnosti

Menej časté
Fibrilácia predsiení, palpitácie (búšenie srdca), EKG mimo normy

Poruchy ciev Menej časté
Hypertenzia, sčervenenie, návaly tepla

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté
Dyspnoe, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté
Hnačka**, nevoľnosť
Menej časté
Bolesti  brucha,  abdominálna  distenzia,  gastroezofágový reflux, vracanie, sucho v  ústach, dyspepsia, zápcha, častá stolica, nadúvanie, gastrointestinálne ťažkosti
Zriedkavé
Pankreatitída, vredy v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Časté
Funkcia pečene mimo normy** Menej časté
Žlčové kamene
Zriedkavé
Hepatitída, žltačka*, poškodenie pečene* Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté
Vyrážka (vrátane rôznych druhov vyrážky hlásených s nižšou
frekvenciou, pozri nižšie) Menej časté
Dermatitída, urtikária, pruritus, poruchy sfarbenia kože, kožné lézie, petechie, makulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, papulózna vyrážka
Zriedkavé
Toxická epidermálna nekrolýza*, Stevensov-Johnsonov syndróm*, angioedém*,liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou  a systémovými  príznakmi*,  generalizovaná vyrážka (závažná)*, erytém, exfoliatívna vyrážka, folikulárna vyrážka,  vezikulárna  vyrážka,  pustulárna  vyrážka,  svrbivá vyrážka*,  erytematózna  vyrážka,  morbiliformná  vyrážka, alopécia, hyperhydróza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté
Artralgia, artritída, myalgia, bolesti svalov a kĺbov, svalová slabosť, svalové spazmy, napätie svalov, burzitída
Zriedkavé
Rabdomyolýza*, stuhnutosť kĺbov, muskuloskeletálna stuhnutosť

Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté
Renálne zlyhanie, nefrolitiáza, hematúria, polakizúria, proteinúria
Zriedkavé
Tubulointersticiálna nefritída*, nutkanie na močenie

Poruchy  reprodukčného  systému  a prsníkov
Celkové  poruchy  a reakcie  v  mieste podania

Menej časté
Erektilná dysfunkcia
Časté
Edém
Menej časté
Únava, bolesť na hrudi, nepríjemný pocit na hrudi
Zriedkavé
Smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté
Zvýšenie  amylázy  v  krvi,  zníženie  počtu  trombocytov, zníženie počtu bielych krviniek, zníženie počtu lymfocytov, zvýšenie kreatínu v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, pokles hemoglobínu, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie cholesterolu v krvi, zníženie

hematokritu,  zvýšenie  laktátovej  dehydrogenázy  v  krvi, zvýšenie draslíka v krvi
Zriedkavé
Zvýšenie glukózy v krvi, predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, zníženie počtu červených krviniek v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi*
* Nežiaduce reakcie pochádzajúce zoskúseností po uvedení lieku na trh.
** Liečba  akútnej  neinfekčnej  hnačky  a  výsledky  testov  pečeňovej  funkcie  mimo  normy  v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.
*** Pozri  časť  5.1  pre  výskyt  vzplanutia  dny  v  randomizovaných  kontrolovaných  štúdiách samostatnej fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé  závažné  hypersenzitívne  reakcie  na  febuxostát,  vrátane  Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas skúseností po  uvedení  lieku  na  trh.  Stevensov-Johnsonov  syndróm  a  toxická  epidermálna  nekrolýza  sú charakterizované  progresívnymi  kožnými  vyrážkami  spojenými  s  pľuzgiermi  alebo  léziami  na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostát môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami:  kožné  reakcie  charakterizované  infiltrovanými  makulopapulóznymi  erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými odchýlkami  ako  je  trombocytopénia a  eozinofília  a zasiahnutím jedného  alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je u človeka koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch
hypoxantín → xantín → kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostát je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostát je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostát účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostát neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu,
konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát-fosforibozyltransferázu,
orotidínmonofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť febuxostátu bola preukázaná v troch pivotných štúdiách fázy 3 (dve pivotné štúdie APEX a
FACT, a v ďalšej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4 101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej pivotnej štúdii fázy 3 preukázal febuxostát lepšiu schopnosť znížiť a udržať sérové koncentrácie kyseliny močovej v porovnaní s alopurinolom. Primárny cieľový parameter účinnosti v štúdiách APEX a FACT predstavoval podiel pacientov, ktorí mali sérové koncentrácie kyseliny močovej za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dl (357 μmol/l). V ďalšej štúdii CONFIRMS vo fáze 3, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po vydaní prvého rozhodnutia o registrácii febuxostátu, primárnym cieľovým parametrom účinnosti bol podiel pacientov, ktorých sérová koncentrácia urátov  bola < 6,0 mg/dl na záverečnom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli
zahrnutí pacienti s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostátu kontrolovaná alopurinolom a placebom (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov.
Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1 072): placebo (n=134), febuxostát 80 mg raz denne (n=267), febuxostát 120 mg raz denne (n=269), febuxostát 240 mg raz denne (n=134) alebo alopurinol (300 mg raz denne [n=258] u pacientov s východiskovou hodnotou kreatinínu v sére ≤
1,5 mg/dl alebo 100 mg raz denne [n=10] u pacientov s východiskovou hodnotou kreatinínu v sére
>1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). Dvestoštyridsať mg febuxostátu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách s febuxostátom 80 mg raz denne a febuxostátom 120 mg raz denne oproti skupinám s konvenčne používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) v znížení kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 μmol/l) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostátom a alopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných na: febuxostát 80 mg raz denne (n=256), febuxostát 120 mg raz denne (n=251)
alebo alopurinol 300 mg raz denne (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách s febuxostátom 80 mg a febuxostátom 120 mg raz denne oproti liečenej skupine s konvenčne používanou dávkou alopurinolu 300 mg v znížení kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod
6 mg/dl (357 μmol/l).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho cieľového parametra účinnosti:

Tabuľka 2
Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Posledné tri mesačné návštevy

Štúdia Febuxostát
80 mg raz denne

Febuxostát
120 mg raz denne

Alopurinol
300 mg/100 mg raz denne1

APEX
(28 týždňov) FACT
(52 týždňov)
Kombinované výsledky

48%*
(n=262)
53%*
(n=255)
51%*
(n=517)

65%*, #
(n=269)
62%*
(n=250)
63%*, #
(n=519)

22% (n=268)
21% (n=251)
22% (n=519)

1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg raz denne (n=10: pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl) alebo 300 mg raz denne (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.
* p < 0,001 oproti alopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg

Schopnosť febuxostátu znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola rýchla a trvalá. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dl (357 μmol/l) bolo zaznamenané počas návštevy v
2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch pivotných štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1
Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinácii pivotných štúdiách fázy 3

11

10 Placebo

9

8

7 Alopurinol

6
Febuxostát 80 mg

5

4
Febuxostát 120 mg

3

Febuxostát 240 mg
2
BL  2 4 6 8  12  16  20  24  28  32  36  40  44  48  52

Týždeň

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Poznámka: 509 pacientov užívalo alopurinol v dávke 300 mg raz denne; 10 pacientov so sérovým
kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo 100 mg raz denne. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX). Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostátu sa použilo 240 mg febuxostátu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

Štúdia CONFIRMS: štúdia CONFIRMS bola randomizovaná kontrolovaná 26-týždňová štúdia fázy 3, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostátu 40 mg a 80 mg v porovnaní s alopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. Dvetisíc dvestošesťdesiatdeväť (2 269) pacientov bolo randomizovaných medzi febuxostát 40 mg raz denne (n=757), febuxostát 80 mg raz denne (n=756) alebo alopurinol 300/200 mg raz denne (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 ml/min). Profylaxia pred opätovným vzplanutím dny bola povinná po dobu 26 týždňov.

Podiel pacientov, ktorí pri záverečnej návšteve mali sérové koncentrácie urátov <6,0 mg/dl
(357 µmol/l), bol 45 % pri 40 mg febuxostátu, 67 % pri 80 mg febuxostátu a 42 % pri 300/200 mg alopurinolu.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s poruchou funkcie obličiek
Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. východisková koncentrácia sérového kreatinínu > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U osôb s poruchou funkcie obličiek, ktorí boli randomizovaní na alopurinol, bola dávka ukončená na 100 mg raz denne. Febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti u 44% (80 mg raz denne), 45% (120 mg raz denne) a
60% (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg alopurinolu raz denne a v skupine s placebom.

Nevyskytli sa žiadne klinicky významné rozdiely v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére u zdravých osôb bez ohľadu na ich renálne funkcie (58 % v skupine s normálnou renálnou funkciou a 55 % v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou).

V štúdii CONFIRMS bola prospektívne definovaná analýza pacientov s dnou a s poruchou funkcie obličiek, ktorá preukázala, že u pacientov s dnou a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (65 % študovaných pacientov) bol na zníženie sérových koncentrácií urátov pod 6 mg/dl významne účinnejší febuxostát ako alopurinol 300/200 mg.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére (sUA) ≥
10 mg/dl
Približne u 40% pacientov (kombinácia štúdií APEX a FACT) bola východisková koncentrácia kyseliny močovej v sére (sUA) ≥ 10 mg/dl. V tejto podskupine febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg raz denne), 48% (120 mg raz denne) a 66% (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej
300 mg/100 mg alopurinolu raz denne a 0 % v skupine s placebom.

V štúdii CONFIRMS bol podiel pacientov s východiskovou sérovou koncentráciou urátov ≥10 mg/dl, ktorí dosiahli primárny cieľový parameter z hľadiska účinnosti (sérové koncentrácie urátov <6,0 mg/dl pri záverečnej návšteve), 27 % (66/249) u pacientov liečených febuxostátom 40 mg podávaným raz denne, 49 % (125/254) v prípade febuxostátu 80 mg podávaného raz denne a 31 % (72/230) pri alopurinole 300/200 mg podávaného raz denne.

Klinické výsledky: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu Štúdia APEX : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36%) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny ako v skupine s febuxostátom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Výskyt záchvatov sa zvýšil po období profylaxie
a postupne v priebehu času klesal. 46 -55% osôb dostávalo liečbu na dnavézáchvaty od 8. do 28. týždňa. Dnavé záchvaty sa pozorovali počas posledných 4 týždňov štúdie (24. - 28. týždeň) u 15% (febuxostát 80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) a 20% (placebo) osôb.

Štúdia FACT : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36%) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu dnavých záchvatov ako v skupine s febuxostátom 80 mg (22%) a alopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie sa incidencia záchvatov zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% osôb dostalo liečbu dnavých záchvatov od 8. do
52. týždňa). Záchvaty dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49. - 52. týždeň) sa pozorovali u 6 - 8% (febuxostát 80 mg, 120 mg) a 11% (alopurinol 300 mg) osôb.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote < 6,0 mg/dl; <5,0 mg/dl alebo <4,0 mg/dl v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote ≥6,0 mg/dl počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas štúdie CONFIRMS percentuálny podiel pacientov, ktorí dostali liečbu vzplanutia dny (v prvý deň až 6. mesiac) bol v skupine liečených febuxostátom 80 mg 31% a v skupine liečenej alopurinolom
25%. Medzi skupinami liečenými febuxostátom 80 mg a 40 mg neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov, ktorí vyžadovali liečbu na vzplanutie dnavých záchvatov.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie
Štúdia EXCEL (C02-021): Štúdia EXCEL bola trojročná, otvorená, multicentrická, randomizovaná štúdia fázy 3, alopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia u pacientov, ktorí dokončili pivotné štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Do štúdie bolo zaradených celkom 1 086 pacientov: febuxostát
80 mg raz denne (n=649), febuxostát 120 mg raz denne (n=292) a alopurinol 300 mg/100 mg raz denne (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo na dosiahnutie stabilnej liečby žiadnu zmenu liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Sérové koncentrácie urátov boli v priebehu času zachované (t.j. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostátu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostátu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov a menej ako 4%
pacientov vyžadovalo liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v
16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46% pacientom na konečnej stabilnej liečbe febuxostátom 80 mg raz denne a 38% pacientom liečených febuxostátom 120 mg raz denne sa od pôvodného stavu až po posledné vyšetrenie úplne vyriešil primárny hmatný tofus.

Štúdia FOCUS (TMX-01-005) bola 5-ročná otvorená, multicentrická, bezpečnostná, rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždne s dvojito zaslepeným podávaním febuxostátu v štúdii TMX-00-004.

Do štúdie bolo zaradených 116 pacientov, ktorí na začiatku dostávali febuxostát 80 mg raz denne.
62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania na udržanie sUA < 6 mg/dl a 38% pacientov vyžadovalo úpravu až po dosiahnutí stabilnej dávky.

Pomer pacientov so sérovými koncentráciami urátov < 6,0 mg/dl (357 μmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostátu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostátom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe alopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostátom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených alopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých osôb sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie a
času (AUC) febuxostátu zvýšili úmerne s dávkou po jednorazových a opakovaných dávkach 10 mg až
120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg bolo pozorované vyššie ako dávke úmerné zvýšenie AUC febuxostátu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnej významnejšej akumulácii. Febuxostát má zdanlivý terminálny eliminačný polčas (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Populačné farmakokinetické/farmakodynamické analýzy boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení febuxostátom v dávke 40 mg - 240 mg raz denne. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostátu podľa odhadov z týchto analýz v súlade s parametrami získanými od zdravých osôb, čo znamená, že zdravé osoby sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických/farmakodynamických vlastností v populácii pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostát sa veľmi rýchlo (tmax 1,0-1,5 hod.) a dobre vstrebáva (minimálne 84%). Po jednorazovej
alebo opakovaných perorálnych dávkach 80 mg a 120 mg podávaných raz denne je Cmax približne 2,8-
3,2 μg/ml a 5,0-5,3 μg/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť febuxostátu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po opakovaných perorálnych dávkach 80 mg podávaných raz denne alebo jednorazovej dávke 120 mg s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov došlo k 49% a 38% zníženiu Cmax a 18% a 16% zníženiu AUC. V testovaných prípadoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére (opakovaná dávka 80 mg). Febuxostát sa preto môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia

Zdanlivý rovnovážny distribučný objem (Vss/F) febuxostátu je od 29 do 75 l po podaní perorálnych
dávok 10 mg-300 mg. Väzba febuxostátu na plazmatické bielkoviny je približne 99,2 %, (primárne na albumín), a je konštantná v koncentračnom rozmedzí dosiahnutého dávkami 80 mg a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na plazmatické proteíny je približne od 82% do 91%.

Biotransformácia

Febuxostát sa extenzívne metabolizuje konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému
uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne cez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostát glukuronid bol vytvorený najmä v systéme UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostát sa vylučuje pečeňou aj obličkami. Po podaní perorálnej dávky 80 mg 14C - značeného febuxostátu sa približne 49% dávky objavilo v moči ako nezmenený febuxostát (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%) a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami sa približne 45% dávky objavilo v stolici ako nezmenený febuxostát (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%) a iné neznáme metabolity (7%).

Porucha funkcie obličiek

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou
poruchou funkcie obličiek sa hodnota Cmax febuxostátu nezmenila v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Priemerná celková AUC febuxostátu sa zvýšila približne 1,8-násobne z
7,5 µg.h/ml v skupine s normálnou funkciou obličiek na 13,2 µg.h/ml v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- a 4-násobne v uvedenom poradí. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre A) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostátu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostátu alebo jeho metabolitov po
opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu u starších pacientov v porovnaní s mladšími zdravými osobami.

Pohlavie

Po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov
a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších ako je maximálna expozícia u človeka.

Farmakokinetické modelovanie a simulácia údajov získaných na potkanoch naznačuje, že pri súbežnom podávaní s febuxostatom sa klinická dávka merkaptopurínu/azatioprinu má znížiť na 20 % alebo menej % predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.4 a 4.5).

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (papilóm z
prechodných buniek (urotel) a karcinóm) zistený iba v súvislosti s xantínovými konkrementami v skupine s vysokým dávkovaním pri približne 11-násobnej expozícii u človeka. Nebol pozorovaný signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru u samcov alebo samíc myší alebo potkanov. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok druhovo špecifického metabolizmu purínov a zloženia moču a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná séria testov genotoxicity neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky febuxostátu.

Zistilo sa, že perorálne dávky febuxostátu až 48 mg/kg/deň nemajú žiaden účinok na plodnosť a reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy o poruche plodnosti, teratogénnych účinkoch alebo poškodení plodu spôsobených febuxostátom. Pri vysokých dávkach sa objavila maternálna toxicita súvisiaca so znížením indexu odstavenia a znížením vývinu potomstva asi pri 4,3-násobnej expozícii u človeka. Štúdie teratogenity uskutočnené na brezivých potkanoch asi pri 4,3-násobnej a na brezivých králikoch asi pri 13-násobnej expozícii u človeka, neodhalili žiadne teratogénne účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

laktóza
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza stearan horečnatý
sodná soľ kroskarmelózy
oxid kremičitý, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, koloidný bezvodý krospovidón
mastenec

Obal tablety

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
etylcelulóza
žltý oxid železitý (E172)
triacetín
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Pre fľaše: po prvom otvorení použiť do 180 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/oPA/Alu)/Alu (s vloženým vysušovadlom) po 14, 28, 84 tabliet, kalendárové blistre po
28, 84 tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou po 28 x 1 tabliet.

HDPE fľaša s polypropylénovým (PP) uzáverom so závitom a s vysušovadlom obsahujúca 28 alebo
84 tabliet.

Blister (PVC/oPA/Alu)/Alu po14, 28, 42 tabliet, kalendárové blistre po 28 tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou po 28 x 1 tabliet a viacnásobné balenie po 84 (2 balenia po 42) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 Allee des Parcs
69 800 Saint Priest
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1194/001
EU/1/17/1194/002
EU/1/17/1194/003
EU/1/17/1194/004
EU/1/17/1194/005
EU/1/17/1194/006
EU/1/17/1194/007
EU/1/17/1194/008
EU/1/17/1194/017
EU/1/17/1194/018
EU/1/17/1194/019
EU/1/17/1194/020
EU/1/17/1194/021
EU/1/17/1194/022

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

Febuxostat Mylan 120 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 120 mg febuxostátu. Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 354,0 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žltá bikonvexná tableta v tvare kapsuly s rozmermi približne 18 mm x 8 mm s vyrazeným „M“ na jednej strane tablety a „FX4“ na strane druhej.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Febuxostat Mylan je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

Febuxostat Mylan je indikovaný na prevenciu a liečbu hyperurikémie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS, Tumor Lysis Syndrome).

Febuxostat Mylan je určený pre dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dna
Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Mylan je 80 mg raz denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2-4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dl (357 μmol/l), môže sa zvážiť podávanie Febuxostatu Mylan 120 mg raz denne.

Febuxostat Mylan funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej
v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dl
(357 μmol/l).

Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dnavého záchvatu po dobu minimálne 6 mesiacov (pozri časť
4.4).

Syndróm rozpadu nádoru
Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Mylan je 120 mg raz denne bez ohľadu na jedlo.

Febuxostat Mylan sa má začať podávať dva dni pred začiatkom cytotoxickej liečby a pokračovať v podávaní minimálne 7 dní; liečba sa však môže predĺžiť na 9 dní podľa dĺžky trvania chemoterapie na základe klinického posúdenia.

Starší ľudia
Starším pacientom nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu <30 ml/min, pozri časť 5.2).

Úpraviť dávku nie je potrebné pacientom s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene
Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu sa neštudovala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre C).

Dna: odporúčané dávkovanie pre pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je 80 mg. Pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.

Syndróm rozpadu nádoru: v kľúčovej štúdii tretej fázy (FLORENCE) boli z účasti zo štúdie vylúčení iba pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov zaradených do štúdie nebola požadovaná úprava dávky na základe funkcie pečene.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť febuxostátu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Febuxostat Mylan sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež
časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne poruchy

Liečba chronickej hyperurikémie

Pacientom s ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhávaním srdca sa liečba
febuxostátom neodporúča.

Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) zahrňujúci kardiovaskulárnu smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu mozgovú príhodu) bol pozorovaný v celej skupine podstupujúcej liečbu febuxostátom v porovnaní so skupinou podstupujúcou liečbu alopurinolom v štúdiách APEX a FACT (1,3 oproti 0,3 príhodám na 100 pacientorokov (PR)), ale nie v štúdii CONFIRMS (pozri časť 5.1 pre podrobné údaje o štúdiách). Výskyt skúšajúcim hlásených kardiovaskulárnych APTC príhod v kombinovaných štúdiách fázy 3 (štúdie APEX, FACT a CONFIRMS) bol 0,7 oproti 0,6 príhodám na
100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre

febuxostát bol 1,2 a pre alopurinol 0,6 príhod na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a pri febuxostáte nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory, ktoré boli identifikované u týchto pacientov, zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho zlyhávania srdca.

Prevencia a liečba hyperurikémie u pacientov s rizikom syndrómu rozpadu nádoru (TLS)

U pacientov, podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až
vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru, liečených febuxostátom, musí byť monitorovaná funkcia srdca, ako je klinicky vhodné.

Alergia na lieky/precitlivenosť

Počas skúseností po uvedení lieku na trh boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných
alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostátom. Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na alopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS syndróm) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.

Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch a majú byť dôsledne monitorovaní na výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Liečba febuxostátom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba týchto pacientov febuxostátom sa nesmie znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostátom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby
sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostátom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).

Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostátom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť primerane podľa jednotlivého pacienta. Nepretržité podávanie febuxostátu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.

Ukladanie xantínu

Pacientom, ktorí majú významne zvýšenú rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho
liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), sa môže absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko, že sa bude ukladať v močovom trakte. Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostátu, jeho užívanie sa neodporúča týmto skupinám pacientov.

Merkaptopurín/azatioprín

Použitie febuxostátu sa neodporúča pacientom, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo
azatioprínom, pretože inhibícia xantín oxidázy febuxostatom môže spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín merkaptopurínu/azatioprínu, čo môže viesť k závažnej toxicite. U ľudí neboli uskutočnené žiadne interakčné štúdie.
Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu/azatioprínu. Na základe modelových a simulačných analýz dát z preklinických štúdií na potkanoch, ktorým bol
súčasne podávaný febuxostat, dávka merkaptopurínu/azatioprínu sa má redukovať na 20 % alebo

menej % predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časť
4.5 a 5.3).

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní a dávka merkaptopurínu/azatioprínu má byť následne upravená na základe vyhodnotenia terapeutickej odpovede a nástupu možných toxických účinkov.

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s pacientmi po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostátu
týmto pacientom neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostátu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým
dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostát 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických koncentrácií teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostát 120 mg.

Poruchy funkcie pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostátom pozorované
mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0%). Pred začatím liečby febuxostátom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického nálezu (pozri časť
5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov počas dlhodobej liečby febuxostátom
(5,5%) pozorované zvýšené hodnoty tyreotropného hormónu (TSH) (>5,5 μIU/ml). Pri použití febuxostátu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety s febuxostátom obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/azatioprín

Na základe mechanizmu účinku febuxostátu, inhibícia xantínoxidázy (XO), sa súčasné používanie
neodporúča. Inhibícia XO febuxostátom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4). Štúdie interakcií febuxostátu s liekmi (okrem teofylínu), ktoré sú metabolizované XO neboli u ľudí uskutočnené.
Modelová a simulačná analýza dát z predklinických štúdií na potkanoch indikuje, že v prípade súčasného podávania febuxostatu, sa má dávka merkaptopurínu/azatioprínu redukovať na 20 % alebo menej % predtým predpísanej dávky (pozri časť 4.5 a 5.3).

Liekové interakčné štúdie febuxostátu s inou cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostátu počas inej cytotoxickej terapie.

Rosiglitazón/substráty CYP2C8

In vitro sa preukázalo, že febuxostát je  slabým inhibítorom CYP2C8. V štúdii so zdravými
dobrovoľníkmi súčasné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostátu raz denne s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného rosiglitazónu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazónu a jeho metabolit N-

desmetyl rosiglitazón, febuxostát nie je inhibítorom enzýmu CYP2C8 in vivo. Súčasné podanie febuxostátu s rosiglitazónom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.

Teofylín

Interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi bola vykonaná s febuxostátom na zhodnotenie, či
inhibícia xantínoxidázy (XO) môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov XO. Výsledky štúdie preukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostátu raz denne s teofylínom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Osobitná opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostátu preto nie je potrebná. Nie sú dostupné údaje pre febuxostát v sile 120 mg.

Naproxén a iné inhibítory glukuronidácie

Metabolizmus febuxostátu závisí na uridín-glukuronyl-transferáze (UGT). Lieky inhibujúce
glukuronidáciu, ako napríklad NSAID a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostátu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostátu a naproxénu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostátu (Cmax 28%, AUC 41% and t1/2 26%). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxénu ani iných NSAID/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostát možno podávať spolu s naproxénom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu alebo naproxénu.

Indurtory glukuronidácie

Silné induktory enzýmu UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti
febuxostátu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1-2 týždne po začatí liečby silným induktorom glukuronidácie. Naopak, skončenie liečby induktorom by mohlo viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám febuxostátu.

Kolchicín/indometacín/hydrochlortiazid/warfarín

Febuxostát možno podávať súbežne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku
febuxostátu alebo súbežne podávaného liečiva.
Pri podávaní febuxostátu s hydrochlortiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu. Pri podávaní febuxostátu s warfarínom nie je potrebná úprava dávky warfarínu. Podávanie
febuxostátu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých osôb. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súbežným podávaním febuxostátu.

Dezipramín/ substráty CYP2D6

Pri pokusoch in vitro sa preukázalo, že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2D6. V štúdii so
zdravými osobami spôsobilo 120 mg febuxostátu raz denne priemerne 22% nárast AUC dezipramínu, substrátu CYP2D6, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostátu na enzým CYP2D6 in vivo.

Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostátu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidá

Ukázalo sa, že pri súbežnom užití antacíd s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa
oneskorí absorpcia febuxostátu (približne o 1 hodinu) a o 32% sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostát možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacíd.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje na veľmi limitovanom počte gravidných žien užívajúcich febuxostát nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Febuxostát sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa febuxostát vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách
preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin dojčených mláďat. Nemožno vylúčiť
riziko pre dojča. Febuxostát sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách s dávkami do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne od dávky závislé
nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Vplyv febuxostátu na ľudskú fertilitu nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostátu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, ako budú viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, ak nie sú ubezpečení, že febuxostát nemá nežiaduci vplyv na ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách (4 072 osôb liečených dávkou od najmenej
10 mg do 300 mg) a počas  obdobia po uvedení na trh sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nižšie sú uvedené časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100) a zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostátom.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v štúdiách kombinovanej fázy 3, dlhodobých rozšírených štúdiách a počas skúseností po uvedení lieku na trh

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé
Pancytopénia, trombocytopénia, agranulocytóza*

Poruchy imunitného systému Zriedkavé
Anafylaktická reakcia*, precitlivenosť na liek*
Poruchy endokrinného systému Menej časté

Zvýšenie tyreotropného hormónuv krvi
Poruchy oka Zriedkavé
Rozmazané videnie
Poruchy metabolizmu a výživy Časté*** Vzplanutie dny Menej časté
Diabetes  mellitus,  hyperlipidémia,  znížená  chuť  do  jedla, zvýšenie hmotnosti
Zriedkavé
Zníženie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, anorexia
Psychické poruchy Menej časté
Znížené libido, nespavosť
Zriedkavé
Nervozita
Poruchy nervového systému Časté
Bolesť hlavy
Menej časté
Závraty, parestézia, hemiparéza, ospanlivosť, zmenená chuť, hypestézia, hyposmia
Poruchy ucha a labyrintu Zriedkavé
Tinnitus

Poruchy  srdca  a  poruchy  srdcovej
činnosti

Menej časté
Fibrilácia predsiení, palpitácie (búšenie srdca), EKG mimo normy

Poruchy ciev Menej časté
Hypertenzia, sčervenenie, návaly tepla

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté
Dyspnoe, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté
Hnačka**, nevoľnosť
Menej časté
Bolesti  brucha,  abdominálna  distenzia,  gastroezofágový reflux, vracanie, suchosť v ústach, dyspepsia, zápcha, častá stolica, nadúvanie, gastrointestinálne ťažkosti
Zriedkavé
Pankreatitída, vredy v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Časté
Funkcia pečene mimo normy** Menej časté
Žlčové kamene
Zriedkavé
Hepatitída, žltačka*, poškodenie pečene* Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté
Vyrážka (vrátane rôznych druhov vyrážky hlásených s nižšou
frekvenciou, pozri nižšie) Menej časté
Dermatitída, urtikária, pruritus, poruchy sfarbenia kože, kožné lézie, petechie, makulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, papulózna vyrážka
Zriedkavé
Toxická epidermálna nekrolýza*, Stevensov-Johnsonov syndróm*, angioedém*, liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou  a  systémovými  príznakmi*,  generalizovaná vyrážka (závažná)*, erytém, exfoliatívna vyrážka, folikulárna vyrážka,  vezikulárna  vyrážka,  pustulárna  vyrážka,  svrbivá vyrážka*,  erytematózna  vyrážka,  morbilliformná  vyrážka, alopécia, hyperhydróza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté
Artralgia, artritída, myalgia, bolesti svalov a kĺbov, svalová slabosť, svalové spazmy, napätie svalov, burzitída
Zriedkavé
Rabdomyolýza*, stuhnutosť kĺbov, muskuloskeletálna stuhnutosť

Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté
Renálne zlyhanie, nefrolitiáza, hematúria, polakisúria, proteinúria
Zriedkavé
Tubulointersticiálna nefritída*, nutkanie na močenie

Poruchy  reprodukčného  systému  a prsníkov
Celkové  poruchy  a reakcie  v  mieste podania

Menej časté
Erektilná dysfunkcia
Časté
Edém
Menej časté
Únava, bolesť na hrudi, nepríjemný pocit na hrudi
Zriedkavé
Smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Menej časté
Zvýšenie  amylázy  v  krvi,  zníženie  počtu  trombocytov, zníženie počtu bielych krviniek, zníženie počtu lymfocytov, zvýšenie kreatínu v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, pokles hemoglobínu, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie cholesterolu v krvi, zníženie hematokritu,  zvýšenie  laktátovej  dehydrogenázy  v  krvi, zvýšenie draslíka v krvi
Zriedkavé
Zvýšenie glukózy v krvi, predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, zníženie počtu červených krviniek v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi*'
* Nežiaduce reakcie pochádzajúce zo skúseností po uvedení lieku na trh.
** Liečba  akútnej  neinfekčnej  hnačky  a  výsledky  testov  pečeňovej  funkcie  mimo  normy  v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.
*** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovanýchštúdiách samostatnej fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé  závažné  hypersenzitívne  reakcie  na  febuxostát,  vrátane  Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas skúseností po  uvedení  lieku  na  trh.  Stevensov-Johnsonov  syndróm  a  toxická  epidermálna  nekrolýza  sú charakterizované  progresívnymi  kožnými  vyrážkami  spojenými  s  pľuzgiermi  alebo  léziami  na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostát môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami:  kožné  reakcie  charakterizované  infiltrovanými  makulopapulóznymi  erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými odchýlkami  ako  je  trombocytopénia a  eozinofília  a zasiahnutím jedného  alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V  randomizovanej  dvojito  zaslepenej  kľúčovej  štúdii  tretej  fázy  FLORENCE  (FLO-01),  ktorá
porovnáva febuxostát s alopurinolom (346 pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov so stredným až vysokým TLS), iba 22 (6,4%) pacientov zaznamenalo nežiaduce účinky, konkrétne 11 (6,4%) v každej liečenej skupine. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne silná.

Celkovo štúdia FLORENCE nepreukázala žiadne ďalšie závažné bezpečnostné skutočnosti v porovnaní s prechádzajúcimi skúsenosťami s febuxostátom pri liečbe dny, okrem nasledujúcich troch nežiaducich účinkov (uvedených vyššie v tabuľke 1).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: blok ľavého ramienka, sínusová tachykardia

Poruchy ciev:
Menej časté: hemorágia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je u človeka koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch
hypoxantín → xantín → kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostát je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostát je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostát účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostát neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu,
konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát-fosforibozyltransferázu,
orotidín-monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dna

Účinnosť febuxostátu bola preukázaná v troch pivotných štúdiách fázy 3 (dve pivotné štúdie APEX a
FACT, a v ďalšej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4 101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej pivotnej štúdii fázy 3 preukázal febuxostát lepšiu schopnosť znížiť a udržať sérové koncentrácie kyseliny močovej v porovnaní s alopurinolom. Primárny cieľový

parameter účinnosti v štúdiách APEX a FACT predstavoval podiel pacientov, ktorí mali sérové koncentrácie kyseliny močovej za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dl (357 μmol/l). V ďalšej štúdii CONFIRMS vo fáze 3, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po vydaní prvého rozhodnutia o registrácii febuxostátu, primárnym cieľovým parametrom účinnosti bol podiel pacientov, ktorých sérová koncentrácia urátov bola < 6,0 mg/dl na záverečnom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).
Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostátu kontrolovaná alopurinolom a placebom (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov.
Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1 072): placebo (n=134), febuxostát 80 mg raz denne (n=267), febuxostát 120 mg raz denne (n=269), febuxostát 240 mg raz denne (n=134) alebo alopurinol (300 mg raz denne [n=258] u pacientov s východiskovou hodnotou kreatinínu v sére ≤
1,5 mg/dl alebo 100 mg raz denne [n=10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére
>1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). Dvestoštyridsať mg febuxostátu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách s febuxostátom 80 mg raz denne a febuxostátom 120 mg raz denne oproti skupinám s konvenčne používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 μmol/l) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostátom a alopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných na: febuxostát 80 mg raz denne (n=256), febuxostát 120 mg raz denne (n=251)
alebo alopurinol 300 mg raz denne (n=253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách s febuxostátom 80 mg a febuxostátom 120 mg raz denne oproti liečenej skupine s konvenčne používanou dávkou alopurinolu 300 mg v znížení kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod
6 mg/dl (357 μmol/l).

V tabuľke 2 sú výsledky primárneho cieľového parametra účinnosti:

Tabuľka 2
Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Posledné tri mesačné návštevy

Štúdia Febuxostát
80 mg raz denne

Febuxostát
120 mg raz denne

Alopurinol
300 mg/100 mg raz denne1

APEX
(28 týždňov) FACT
(52 týždňov)
Kombinované výsledky

48%*
(n=262)
53%*
(n=255)
51%*
(n=517)

65%*, #
(n=269)
62%*
(n=250)
63%*, #
(n=519)

22% (n=268)
21% (n=251)
22% (n=519)

1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg raz denne (n=10: pacienti so sérovým kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl) alebo 300 mg raz denne (n=509) boli kvôli analýzam zoskupené.
* p < 0,001 oproti alopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg

Schopnosť febuxostátu znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola rýchla a trvalá. Zníženie
koncentrácie kyseliny močovej v sére na <6,0 mg/dl (357 μmol/l) bolo zaznamenané počas návštevy v
2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch pivotných štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1
Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinácii pivotných štúdiách fázy 3

11

10 Placebo

9

8

7 Alopurinol

6
Febuxostát 80 mg

5

4
Febuxostát 120 mg

3

Febuxostát 240 mg
2
BL  2 4 6 8  12  16  20  24  28  32  36  40  44  48  52

Týždeň

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Poznámka: 509 pacientov užívalo alopurinol v dávke 300 mg raz denne; 10 pacientov so sérovým
kreatinínom >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo 100 mg raz denne. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX). Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostátu sa použilo 240 mg febuxostátu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

Štúdia CONFIRMS: štúdia CONFIRMS bola randomizovaná kontrolovaná 26-týždňová štúdia fázy 3, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostátu 40 mg a 80 mg v porovnaní s alopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. Dvetisíc dvestošesťdesiatdeväť (2 269) pacientov bolo randomizovaných medzi febuxostát 40 mg raz denne (n=757), febuxostát 80 mg raz denne (n=756) alebo alopurinol 300/200 mg raz denne (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-89 ml/min). Profylaxia pred opätovným vzplanutím dny bola povinná po dobu 26 týždňov.
Podiel pacientov, ktorí pri záverečnej návšteve mali sérové koncentrácie urátov <6,0 mg/dl (357
µmol/l), bol 45 % pri 40 mg febuxostátu, 67 % pri 80 mg febuxostátu a 42 % pri 300/200 mg alopurinolu.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s poruchou funkcie obličiek
Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. východisková koncentrácia sérového kreatinínu > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U osôb s poruchou funkcie obličiek, ktorí boli randomizovaní na alopurinol, bola dávka ukončená na 100 mg raz denne. Febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti u 44% (80 mg raz denne), 45% (120 mg raz denne) a
60% (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg alopurinolu raz denne a v skupine s placebom.

Nevyskytli sa žiadne klinicky významné rozdiely v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére u zdravých osôb bez ohľadu na ich renálne funkcie (58 % v skupine s normálnou renálnou funkciou a 55 % v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou).

V štúdii CONFIRMS bola prospektívne definovaná analýza pacientov s dnou a s poruchou funkcie obličiek, ktorá preukázala, že u pacientov s dnou a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (65 % študovaných pacientov) bol na zníženie sérových koncentrácií urátov pod 6 mg/dl významne účinnejší febuxostát ako alopurinol 300/200 mg.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére (sUA) ≥
10 mg/dl
Približne u 40% pacientov (kombinácia štúdií APEX a FACT) bola východisková koncentrácia kyseliny močovej v sére (sUA) ≥ 10 mg/dl. V tejto podskupine febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledných troch návštev) u 41% (80 mg raz denne), 48% (120 mg raz denne) a 66% (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 9% v skupine užívajúcej
300 mg/100 mg alopurinolu raz denne a 0 % v skupine s placebom.

V štúdii CONFIRMS bol podiel pacientov s východiskovou sérovou koncentráciou urátov ≥10 mg/dl, ktorí dosiahli primárny cieľový parameter z hľadiska účinnosti (sérové koncentrácie urátov <6,0 mg/dl pri záverečnej návšteve), 27 % (66/249) u pacientov liečených febuxostátom 40 mg podávaným raz denne, 49 % (125/254) v prípade febuxostátu 80 mg podávaného raz denne a 31 % (72/230) pri alopurinole 300/200 mg podávaného raz denne.

Klinické výsledky: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu Štúdia APEX : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36%) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny ako v skupine s febuxostátom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) a placebom (20%). Výskyt záchvatov sa zvýšil po období profylaxie a postupne v priebehu času klesal. 46 -55% osôb dostávalo liečbu na dnavézáchvaty od 8. do 28. týždňa. Dnavé záchvaty sa pozorovali počas posledných 4 týždňov štúdie (24. - 28. týždeň) u 15% (febuxostát
80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) a 20% (placebo) osôb.

Štúdia FACT : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36%) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu dnavých záchvatov ako v skupine s febuxostátom 80 mg (22%) a alopurinolom 300 mg (21%). Po 8-týždňovom období profylaxie sa incidencia záchvatov zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64% a 70% osôb dostalo liečbu dnavých záchvatov od 8. do
52. týždňa). Záchvaty dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49. - 52. týždeň) sa pozorovali u 6 - 8% (febuxostát 80 mg, 120 mg) a 11% (alopurinol 300 mg) osôb.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote < 6,0 mg/dl; <5,0 mg/dl alebo <4,0 mg/dl v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote ≥6,0 mg/dl počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas štúdie CONFIRMS percentuálny podiel pacientov, ktorí dostali liečbu vzplanutia dny (v prvý deň až 6. mesiac) bol v skupine liečených febuxostátom 80 mg 31% a v skupine liečenej alopurinolom
25%. Medzi skupinami liečenými febuxostátom 80 mg a 40 mg neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov, ktorí vyžadovali liečbu na vzplanutie dnavých záchvatov.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie
Štúdia EXCEL (C02-021): Štúdia EXCEL bola trojročná, otvorená, multicentrická, randomizovaná štúdia fázy 3, alopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia u pacientov, ktorí dokončili pivotné štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Do štúdie bolo zaradených celkom 1 086 pacientov: febuxostát
80 mg raz denne (n=649), febuxostát 120 mg raz denne (n=292) a alopurinol 300 mg/100 mg raz denne (n=145). Okolo 69% pacientov nevyžadovalo na dosiahnutie stabilnej liečby žiadnu zmenu liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Sérové koncentrácie urátov boli v priebehu času zachované (t.j. 91% pacientov so začiatočnou dávkou febuxostátu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostátu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov a menej ako 4%
pacientov vyžadovalo liečbu záchvatu (t.j. viac než 96% pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v
16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46% pacientom na konečnej stabilnej liečbe febuxostátom 80 mg raz denne a 38% pacientom liečených febuxostátom 120 mg raz dennesa od pôvodného stavu až po posledné vyšetrenie úplne vyriešil primárny hmatný tofus..

Štúdia FOCUS (TMX-01-005) bola 5-ročná otvorená, multicentrická, bezpečnostná, rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždne s dvojito zaslepeným podávaním febuxostátu v štúdii TMX-00-004.

Do štúdie bolo zaradených 116 pacientov, ktorí na začiatku dostávali febuxostát 80 mg raz denne.
62% pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania na udržanie sUA < 6 mg/dl a 38% pacientov vyžadovalo úpravu až po dosiahnutí stabilnej dávky.

Pomer pacientov so sérovými koncentráciami urátov < 6,0 mg/dl (357 μmol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80% (81-100%) pre každú dávku febuxostátu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostátom (5,0%). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe alopurinolom (4,2%) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostátom dlhodobo (5,5%) a pacientov liečených alopurinolom (5,8%) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Syndróm rozpadu nádoru
Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia
FLORENCE (FLO-01). Febuxostát C preukázal vyšší a rýchlejší účinok v znižovaní urátov v porovnaní s alopurinolom.

FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, pivotná štúdia fázy 3, ktorá porovnávala febuxostát v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]: 349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére. Vybraní pacienti boli kandidátmi na liečbu alopurinolom alebo nemali prístup k rasburikáze. Primárne cieľové parametre boli plocha pod krivkou kyseliny močovej v sére (AUC sUA1-8) a zmena hladiny sérového kreatinínu (sC), v oboch prípadoch z východiskovej hodnoty do 8. dňa.

Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickými malignitami podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC sUA1-8 (mg.h/dl) bola významne nižšia pri febuxostáte (514,0 ± 225,71 verzus 708,0 ± 234,42; rozdiel metódou najmenších štvorcov: -196,794 [95 % interval spoľahlivosti: -238,600; - 154,988]; p <
0,0001). Okrem toho priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére boli významne nižšie pri febuxostáte od prvých 24 hodín liečby aj kedykoľvek v následných časových bodoch. Medzi febuxostátom a alopurinolom sa neobjavil žiadny významný rozdiel v zmene strednej hodnoty kreatinínu v sére (%) (-0,83 ± 26, 98 vs -4,92 ± 16,70; rozdiel metódou najmenších štvorcov: 4,0970
[95% interval spoľahlivosti: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Čo sa týka sekundárnych parametrov neboli zaznamenané významné rozdiely v incidencii laboratórneho syndrómu rozpadu nádoru (8,1% a 9,2% pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,875 [95% interval spoľahlivosti:
0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani klinického TLS (1,7% a 1,2% pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,994 [95% interval spoľahlivosti: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidencia celkových liečbu vyžadujúcich prejavov a príznakov a nežiaducich reakcií bola 67,6 % versus 64,7 % a 6,4 % versus 6,4 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí. V štúdii FLORENCE preukázal febuxostát vyššiu kontrolu sérových koncentrácií kyseliny močovej
v porovnaní s alopurinolom u pacientov s indikáciou na liečbu alopurinolom. V súčasnosti nie sú dostupné údaje porovnávajúce febuxostát s rasburikázou. Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu neboli stanovené u pacientov s akútnym závažným TLS, napr. u pacientov, u ktorých zlyhala iná liečba na zníženie urátov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých osôb sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie a
času (AUC) febuxostátu zvýšili úmerne s dávkou po jednorazových a opakovaných dávkach 10 mg až
120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg bolo pozorované vyššie ako dávke úmerné zvýšenie AUC febuxostátu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnej významnejšej akumulácii. Febuxostát má zdanlivý terminálny eliminačný polčas (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Populačné farmakokinetické/farmakodynamické analýzy boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení febuxostátom v dávke 40 mg - 240 mg raz denne. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostátu podľa odhadov z týchto analýz v súlade s parametrami získanými od zdravých osôb, čo znamená, že zdravé osoby sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických/farmakodynamických vlastností v populácii pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostát sa veľmi rýchlo (tmax 1,0-1,5 hod.) a dobre vstrebáva (minimálne 84%). Po jednorazovej
alebo opakovaných perorálnych dávkach 80 mg a 120 mg podávaných raz denne je Cmax približne 2,8-
3,2 μg/ml a 5,0-5,3 μg/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť febuxostátu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po opakovaných perorálnych dávkach 80 mg podávaných raz denne alebo jednorazovej dávke 120 mg s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov došlo k 49% a 38% zníženiu Cmax a 18% a 16% zníženiu AUC. V testovaných prípadoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére (opakovaná dávka 80 mg). Febuxostát sa preto môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia

Zdanlivý rovnovážny distribučný objem (Vss/F) febuxostátu je od 29 do 75 l po podaní perorálnych
dávok 10 mg-300 mg. Väzba febuxostátu na plazmatické bielkoviny je približne 99,2 %, (primárne na albumín), a je konštantná v koncentračnom rozmedzí dosiahnutého dávkami 80 mg a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na plazmatické proteíny je približne od 82% do 91%.

Biotransformácia

Febuxostát sa extenzívne metabolizuje konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému
uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne cez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostát glukuronid bol vytvorený najmä v systéme UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostát sa vylučuje pečeňou aj obličkami. Po podaní perorálnej dávky 80 mg 14C - značeného febuxostátu sa približne 49% dávky objavilo v moči ako nezmenený febuxostát (3%), acylglukuronid liečiva (30%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13%) a iné neznáme metabolity (3%). Okrem vylučovania obličkami sa približne 45% dávky objavilo v stolici ako nezmenený febuxostát (12%), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25%) a iné
neznáme metabolity (7%).

Porucha funkcie obličiek

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou
poruchou funkcie obličiek sa hodnota Cmax febuxostátu nezmenila v porovnaní s osobami s normálnou

funkciou obličiek. Priemerná celková AUC febuxostátu sa zvýšila približne 1,8-násobne z 7,5 µg.h/ml v skupine s normálnou funkciou obličiek na 13,2 µg.h/ml v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- a 4-násobne v uvedenom poradí. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre A) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostátu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostátu alebo jeho metabolitov po
opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu u starších pacientov v porovnaní s mladšími zdravými osobami.

Pohlavie

Po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu boli hodnoty Cmax o 24% vyššie u žien ako u mužov
a hodnoty AUC boli o 12% vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa
pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších ako je maximálna expozícia u človeka.

Farmakokinetické modelovanie a simulácia údajov získaných na potkanoch naznačuje, že pri súbežnom podávaní s febuxostatom sa klinická dávka merkaptopurínu/azatioprinu má znížiť na 20 % alebo menej % predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.4 a 4.5).

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (papilóm
z prechodných buniek (urotel) a karcinóm) zistený iba v súvislosti s xantínovými konkrementami
v skupine s vysokým dávkovaním pri približne 11-násobnej expozícii u človeka. Nebol pozorovaný signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru u samcovalebo samíc myší alebo potkanov. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok druhovo špecifického metabolizmu purínov a zloženia moču a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná séria testov genotoxicity neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky febuxostátu.

Zistilo sa, že perorálne dávky febuxostátu až48 mg/kg/ deň nemajú žiaden účinok na plodnosť
a reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy o poruche plodnosti, teratogénnych účinkoch alebo poškodení plodu spôsobených febuxostátom. Pri vysokých dávkach sa objavila maternálna toxicita súvisiaca so znížením indexu odstavenia a znížením vývinu potomstva asi pri 4,3-násobnej expozícii u človeka. Štúdie teratogenity uskutočnené na brezivých potkanoch asi pri 4,3-násobne a na brezivých králikoch asi pri 13-násobnej expozícii u človeka, neodhalili žiadne teratogénne účinky.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

laktóza
mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza stearan horečnatý
sodná soľ kroskarmelózy
oxid kremičitý, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, koloidný bezvodý krospovidón
mastenec

Obal tablety

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
etylcelulóza
žltý oxid železitý (E172)
triacetín
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Pre fľaše: po prvom otvorení použiť do 180 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/oPA/Alu)/Alu (s vloženým vysušovadlom) po 14, 28, 84 tabliet, kalendárové blistre po
28, 84 tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou 28 x 1 tabliet.

Blister (PVC/oPA/Alu)/Alu po14, 28, 42 tabliet, kalendárové blistre po 28 tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou po 28 x 1 tabliet a viacnásobné balenie po 84 (2 balenia po 42) tabliet.

HDPE fľaša s polypropylénovým (PP) uzáverom so závitom a s vysušovadlom obsahujúca 28 alebo
84 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 Allee des Parcs
69 800 Saint Priest
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

EU/1/17/1194/009
EU/1/17/1194/010
EU/1/17/1194/011
EU/1/17/1194/012
EU/1/17/1194/013
EU/1/17/1194/014
EU/1/17/1194/015
EU/1/17/1194/016
EU/1/17/1194/023
EU/1/17/1194/024
EU/1/17/1194/025
EU/1/17/1194/026
EU/1/17/1194/027
EU/1/17/1194/028



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.