ERTAPENEM SUN 1 G PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x1 g (liek.inj.skl.)

Superinfekcia
Dlhodobé používanie ertapenému môže mať za následok premnoženie necitlivých organizmov. Je nevyhnutné opakované hodnotenie stavu pacienta. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, treba prijať príslušné opatrenia.

Kolitídasúvisiaca santibiotikom
Pri ertapenéme boli hlásené kolitída a pseudomembranózna kolitída súvisiace s antibiotikom, ktorých závažnosť sa môže pohybovať od miernej po život ohrozujúcu. U pacientov, ktorí majú hnačku po podaní antibiotík, je preto dôležité zvážiť túto diagnózu. Je potrebné zvážiť ukončenie liečby Ertapenemom SUN a podanie špecifickej liečby proti Clostridioides difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Záchvaty
Počas klinického skúšania u dospelých pacientov liečených ertapenémom (1 g jedenkrát denne) sa v priebehu liečby alebo počas 14-dňového sledovania hlásili záchvaty. Záchvaty sa vyskytli najčastejšie u starších pacientov a pacientov s už existujúcimi poruchami centrálneho nervového systému (CNS) (napr. lézie mozgu alebo záchvaty v anamnéze) a/alebo zhoršenou funkciou obličiek. Podobné pozorovania sa vyskytli po uvedení lieku na trh.

Encefalopatia
Pri používaní ertapenému bola hlásená encefalopatia (pozri časť 4.8). Ak existuje podozrenie na encefalopatiu vyvolanú ertapenémom (napr. myoklonus, záchvaty, zmenený duševný stav, znížená úroveň vedomia), je potrebné zvážiť ukončenie liečby ertapenémom. Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú vyššie riziko encefalopatie vyvolanej ertapenémom a jej ústup môže trvať dlhšie.

Súbežnépoužívanieskyselinouvalproovou
Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/valproátu sodného sa neodporúča (pozri časť
4.5).

Suboptimálnaexpozícia
Na základe dostupných údajov sa nedá vylúčiť, že v malom počte prípadov chirurgických intervencií presahujúcich 4 hodiny môžu byť pacienti vystavení nižším ako optimálnym koncentráciám ertapenému a následne riziku možného zlyhania liečby. Preto je v takýchto výnimočných prípadoch potrebná opatrnosť.

Kritériaprepoužitievosobitnýchskupináchpacientov
Skúsenosti s použitím ertapenému v liečbe závažných infekcií sú obmedzené. V klinických štúdiách liečby komunitnej pneumónie u dospelých malo 25 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom závažné ochorenie (definované ako index závažnosti pneumónie > III). V klinickej štúdii liečby akútnych gynekologických infekcií u dospelých malo 26 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom závažné ochorenie (definované ako teplota ≥ 39 °C a/alebo bakteriémia); desať pacientov malo bakteriémiu. Z hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom v klinickej štúdii liečby intraabdominálnych infekcií u dospelých malo 30 % generalizovanú peritonitídu a 39 % malo infekcie na iných miestach než apendix vrátane žalúdka, duodena, tenkého čreva, hrubého čreva a žlčníka; počet hodnotiteľných pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie so skóre APACHE II ≥15, bol obmedzený a účinnosť u týchto pacientov nebola stanovená.

Účinnosť ertapenému v liečbe komunitnej pneumónie zapríčinenej penicilín-rezistentým
Streptococcus pneumoniae nebola stanovená.

Účinnosť ertapenému v liečbe infekcií diabetickej nohy so súbežnou osteomyelitídou nebola stanovená.

Skúseností s ertapenémom u detí mladších ako dva roky je pomerne málo. V tejto vekovej skupine sa má venovať zvláštna pozornosť stanoveniu citlivosti infikujúceho mikroorganizmu (mikroorganizmov) na ertapeném. U detí mladších ako 3 mesiace nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Sodík
Tento liek obsahuje približne 158 mg sodíka na 1 g dávku, čo zodpovedá 7,9 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie zapríčinené inhibíciou klírensu sprostredkovaného P-glykoproteínom alebo klírensu sprostredkovaného CYP sú nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Pri súbežnom podávaní kyseliny valproovej s karbapenémovými antibiotikami boli hlásené zníženia hladín kyseliny valproovej, ktoré môžu klesnúť pod terapeutické rozpätie. Znížené hladiny kyseliny valproovej môžu viesť k nedostatočnej kontrole záchvatov. Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/valproátu sodného sa preto neodporúča a je potrebné zvážiť alternatívne antibakteriálne alebo antikonvulzívne liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Neuskutočnili sa primerané a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálno-fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu. Ertapeném sa však nemá používať počas gravidity, pokiaľ možný prínos nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie
Ertapeném sa vylučuje do ľudského mlieka. Matky, ktoré dostávajú ertapeném, nemajú svoje deti dojčiť vzhľadom na možné nežiaduce reakcie na dieťa.

Fertilita
Neexistujú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie týkajúce sa účinku ertapenému na fertilitu u mužov a žien. Predklinické štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ertapenem SUN môže ovplyvniť schopnosť pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že pri ertapenéme boli hlásené závrat a somnolencia (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Dospelí
Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol vyše 2 200, z nich viac ako
2 150 dostalo dávku ertapenému 1 g. Nežiaduce reakcie (t.j. považované skúšajúcim za možno, pravdepodobne alebo určite súvisiace s liekom) boli hlásené u približne 20 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba ukončená u 1,3 % pacientov. Ďalších
476 pacientov dostalo ertapeném ako jednorazovú 1 g dávku pred chirurgickým zákrokom v klinickej štúdii profylaxie infekcií operačného miesta po kolorektálnom chirurgickom zákroku.

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas liečby a v období 14 dní po ukončení liečby: hnačka (4,8 %), komplikácie žily v mieste podania infúzie (4,5 %) a nauzea (2,8 %).

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšie hlásené laboratórne abnormality a ich incidencia počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: zvýšenia ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalickej fosfatázy (3,8 %) a počtu trombocytov (3,0 %).

Pediatrická populácia (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov):
Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol 384. Celkový bezpečnostný profil je porovnateľný s profilom u dospelých pacientov. Nežiaduce reakcie (t.j.
považované skúšajúcim za možno, pravdepodobne alebo určite súvisiace s liekom) boli hlásené
u približne 20,8 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba ukončená u 0,5 % pacientov.

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: hnačka (5,2 %) a bolesť v mieste podania infúzie (6,1 %).

U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli najčastejšie hlásené laboratórne abnormality a ich incidencia počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby: pokles počtu neutrofilov (3,0 %) a zvýšenia ALT (2,9 %) a AST (2,8 %).

Tabuľkovýzoznam nežiaducichreakcií
U pacientov, ktorí dostávali len ertapeném, boli počas liečby a v rámci sledovania 14 dní po ukončení liečby hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov)

	Dospelí vo veku 18 rokov a starší	Deti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
Infekcie a nákazy	Menej časté: orálna kandidóza, kandidóza, mykotická infekcia, pseudomembranózna enterokolitída, vaginitída Zriedkavé: pneumónia, dermatomykóza, pooperačná infekcia rany, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé: neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé: alergia Neznáme: anafylaxia vrátane anafylaktoidných reakcií
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté: anorexia Zriedkavé: hypoglykémia
Psychické poruchy	Menej časté: nespavosť, zmätenosť Zriedkavé: agitovanosť, úzkosť, depresia Neznáme: zmenený duševný stav (zahŕňajúci agresivitu, delírium, dezorientáciu, zmeny mentálneho stavu)	Neznáme: zmenený duševný stav (zahŕňajúci agresivitu)
Poruchy nervového systému	Časté: bolesť hlavy Menej časté: závrat, somnolencia, porucha chuti, záchvat (pozri časť 4.4) Zriedkavé: tremor, synkopa Neznáme: halucinácie, znížená úroveň vedomia, dyskinéza, myoklonus, porucha chôdze, encefalopatia (pozri časť 4.4)	Menej časté: bolesť hlavy Neznáme: halucinácie
Poruchy oka	Zriedkavé: poškodenie skléry
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté: sínusová bradykardia Zriedkavé: arytmia, tachykardia

	Dospelí vo veku 18 rokov a starší	Deti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
Poruchy ciev	Časté: komplikácie žily v mieste podania infúzie, flebitída/tromboflebitída Menej časté: hypotenzia Zriedkavé: krvácanie, zvýšený krvný tlak	M enej časté: nával tepla, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	M enej časté: dyspnoe, faryngeálny diskomfort Zriedkavé: nazálna kongescia, kašeľ, epistaxa, šelesty/chrapoty, sipot
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté: hnačka, nauzea, vracanie Menej časté: zápcha, regurgitácia žalúdočnej kyseliny, sucho v ústach, dyspepsia, bolesť brucha Zriedkavé: dysfágia, fekálna inkontinencia, pelvická peritonitída Neznáme: škvrny na zuboch	Časté: hnačka Menej časté: sfarbenie stolice, meléna
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé: cholecystitída, žltačka, porucha pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté: vyrážka, pruritus Menej časté: erytém, urtikária Zriedkavé: dermatitída, deskvamácia, hypersenzitívna vaskulitída Neznáme: akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP), liekový exantém s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm)	Časté: plienková dermatitída Menej časté: erytém, vyrážka, petéchie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé: svalové kŕče, bolesť ramena Neznáme: svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé: renálna insuficiencia, akútna renálna insuficiencia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období	Zriedkavé: abortus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé: genitálne krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	M enej časté: extravazácia, slabosť/únava, horúčka, edém/opuch, bolesť v hrudníku Zriedkavé: indurácia v mieste podania injekcie, nevoľnosť	Časté: bolesť v mieste podania infúzie Menej časté: pálenie v mieste podania infúzie, svrbenie v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania infúzie, erytém v mieste podania injekcie, teplo v mieste podania infúzie

	Dospelí vo veku 18 rokov a starší	Deti a dospievajúci (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Biochémia	Časté: zvýšenia ALT, AST, alkalickej fosfatázy Menej časté: zvýšenia celkového bilirubínu, priameho bilirubínu, nepriameho bilirubínu, kreatinínu, urey a glukózy v sére Zriedkavé: zníženia bikarbonátu, kreatinínu a draslíka v sére; zvýšenia LDH, fosforu a draslíka v sére	Časté: zvýšenia ALT a AST
Hematológia	Časté: zvýšenie počtu trombocytov Menej časté: zníženia bielych krviniek, počtu trombocytov, segmentovaných neutrofilov, hemoglobínu a hematokritu; zvýšenia eozinofilov, aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, protrombínového času, segmentovaných neutrofilov a bielych krviniek Zriedkavé: zníženie lymfocytov; zvýšenia nesegmentovaných neutrofilov, lymfocytov, metamyelocytov, monocytov, myelocytov; atypických lymfocytov	Časté: zníženie počtu neutrofilov Menej časté: zvýšenia počtu trombocytov, aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, protrombínového času, zníženie hemoglobínu
Analýza moču	M enej časté: zvýšenia baktérií, bielych krviniek, epitelových buniek a erytrocytov v moči; prítomnosť kvasiniek v moči Zriedkavé: zvýšenie urobilinogénu
Rôzne	M enej časté: pozitívny toxín Clostridioides difficile

Hlásenie podo zrení n a n ežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania ertapenémom. Predávkovanie ertapenémom je nepravdepodobné. Intravenózne podávanie ertapenému v dávke 3 g denne počas 8 dní zdravým dospelým dobrovoľníkom neviedlo k významnej toxicite. Neúmyselné podanie až 3 g denne nemalo v klinických štúdiách u dospelých za následok klinicky významné nežiaduce reakcie.
V pediatrických klinických štúdiách neviedla jednorazová intravenózna dávka 40 mg/kg až do maximálnej výšky 2 g k toxicite.

V prípade predávkovania je však potrebné liečbu Ertapenemom SUN ukončiť a podávať celkovú podpornú liečbu, kým nenastúpi renálna eliminácia.

Ertapeném je možné do určitej miery odstrániť hemodialýzou (pozri časť 5.2), nie sú však k dispozícii žiadne údaje o použití hemodialýzy na liečbu predávkovania.

5 . FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5 .1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH03

Mechanizmusúčinku
Ertapeném inhibuje syntézu bakteriálnej bunkovej steny naviazaním sa na proteíny viažuce penicilín
(PVP). U Escherichia coli má najvyššiu afinitu k PVP 2 a 3.

Farmakokinetický/farmakodynamický(FK/FD)vzťah
V predklinických štúdiách FK/FD sa podobne, ako pri iných beta-laktámových antimikrobiálnych látkach zistilo, že čas, keď plazmatická koncentrácia ertapenému prekročí MIC infikujúceho mikroorganizmu, najlepšie koreluje s účinnosťou.

Mechanizmusrezistencie
V pozorovacích štúdiách v Európe bola rezistencia u druhov považovaných za citlivé na ertapeném menej častá. U rezistentných izolátov sa rezistencia na iné antibiotiká zo skupiny karbapenémov pozorovala u niektorých, ale nie u všetkých izolátov. Ertapeném je efektívne stabilný voči hydrolýze väčšinou tried betalaktamáz vrátane penicilináz, cefalosporináz a betalaktamáz s rozšíreným spektrom, nie však metalobetalaktamáz.

Meticilín-rezistentné stafylokoky a enterokoky sú rezistentné voči ertapenému v dôsledku necitlivosti cieľového PVP; P. aeruginosa a iné nefermentačné baktérie sú vo všeobecnosti rezistentné, pravdepodobne kvôli obmedzenej penetrácii a aktívnemu efluxu.

Rezistencia u Enterobacteriaceae je menej častá a ertapeném je spravidla účinný proti Enterobacteriaceae s betalaktamázami s rozšíreným spektrom (ESBL). Rezistencia sa však môže pozorovať, ak sú ESBL alebo iné účinné betalaktamázy (napr. typy AmpC) prítomné v spojení so zníženou permeabilitou vyplývajúcou zo straty jedného alebo viacerých porínov vonkajšej membrány alebo so zvýšeným efluxom. Rezistencia môže vzniknúť aj akvizíciou betalaktamáz s významnou karbapeném-hydrolyzujúcou aktivitou (napr. IMP a VIM metalobetalaktamázy alebo typy KPC), hoci tieto sú zriedkavé.

Mechanizmus účinku ertapenému sa líši od iných tried antibiotík, ako sú chinolóny, aminoglykozidy, makrolidy a tetracyklíny. Medzi ertapenémom a týmito látkami nie je skrížená rezistencia na podklade zmeny cieľovej molekuly. U niektorých mikroorganizmov sa však môže vyskytovať rezistencia na
viac ako jeden druh antibiotík, pokiaľ jej mechanizmom je alebo zahŕňa impermeabilitu pre niektoré
zlúčeniny a/alebo efluxná pumpa.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti
(EUCAST) sú nasledovné:

• Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Gram-negatívne anaeróby: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Gram-pozitívne anaeróby: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Skupina viridujúcich streptokokov: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Hraničné hodnoty nešpecifické pre druh: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
(Poznámka: Citlivosť stafylokokov na ertapeném je odvodená od citlivosti na meticilín a citlivosť streptokokov skupín A, B, C a G je odvodená od citlivosti na benzylpenicilín.)

Predpisujúci lekári sú informovaní, že sa majú oboznámiť s lokálnymi hraničnými hodnotami MIC, ak sú k dispozícii.

Mikrobiologickácitlivosť
Prevalencia získanej rezistencie sa môže pre vybrané druhy líšiť podľa geografickej polohy a času, preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe závažných infekcií.
V Európskej únii boli hlásené lokalizované ohniská infekcií spôsobené karbapeném-rezistentnými organizmami. Informácie uvedené nižšie poskytujú iba orientačný návod na určenie pravdepodobnosti či bude mikroorganizmus citlivý na ertapeném alebo nie.

Bežne citlivé druhy:

Gram-pozitívne aeróby: Meticilín-citlivé stafylokoky (vrátane Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes

Gram-negatívne aeróby: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaeróby: druhy Clostridium (okrem C. difficile)* druhy Eubacterium* druhy Fusobacterium* druhy Peptostreptococcus* Porphyromonas asaccharolytica* druhy Prevotella*

Druhy, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia:

Gram-pozitívne aeróby: Meticilín-rezistentné stafylokoky+#

Anaeróby: Bacteroides fragilis a druhy v skupine B. fragilis*

Inherentne rezistentné mikroorganizmy:

Gram-pozitívne aeróby: Corynebacterium jeikeium Enterokoky vrátane Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium

Gram-negatívne aeróby: druhy Aeromonas druhy Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaeróby: druhy Lactobacillus

Iné: druhy Chlamydia druhy Mycoplasma druhy Rickettsia druhy Legionella

*  Aktivita bola uspokojivo preukázaná v klinických štúdiách.
†  Účinnosť ertapenému liečbe komunitnej pneumónie vyvolanej penicilín-rezistentným Streptococcus pneumoniae nebola stanovená.
+  Frekvencia získanej rezistencie >50 % v niektorých členských štátoch.
#  Meticilín-rezistentné stafylokoky (vrátane MRSA) sú vždy rezistentné voči betalaktámom.

Informácie z klinických štúdií

Účinnosťvpediatrickýchštúdiách
V randomizovaných porovnávacích multicentrických štúdiách s pacientmi vo veku od 3 mesiacov do
17 rokov sa primárne hodnotila pediatrická bezpečnosť a sekundárne účinnosť ertapenému.

Podiel pacientov s hodnotením priaznivej klinickej odpovede počas poliečebnej návštevy v klinickej populácii MITT je uvedený nižšie:

Typ ochorenia†	Veková skupina	Ertapeném		Ceftriaxón
		n/m	%	n/m	%
Komunitná pneumónia (community acquired pneumonia, CAP)	od 3 do 23 mesiacov	31/35	88,6	13/13	100,0
	od 2 do 12 rokov	55/57	96,5	16/17	94,1
	od 13 do 17 rokov	3/3	100,0	3/3	100,0
Typ ochorenia	Veková skupina	Ertapeném		Tikarcilín/klavulanát
		n/m	%	n/m	%
Intraabdominálne infekcie (IAI)	od 2 do 12 rokov	28/34	82,4	7/9	77,8
	od 13 do 17 rokov	15/16	93,8	4/6	66,7
Akútne infekcie panvy (AIP)	od 13 do 17 rokov	25/25	100,0	8/8	100,0

† Zahŕňa 9 pacientov v skupine s ertapenémom (7 CAP a 2 IAI), 2 pacientov v skupine s ceftriaxónom (2
CAP) a 1 pacienta s IAI v skupine s tikarcilínom/klavulanátom so sekundárnou bakteriémiou pri vstupe do tejto štúdie.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrácie
Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g boli u zdravých mladých dospelých (vo veku od 25 do 45 rokov) 155 mikrogramov/ml

(Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 9 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní
a 1 mikrogram/ml 24 hodín po podaní.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) ertapenému stúpa u dospelých takmer dávkovo-
proporcionálne v rozsahu dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenóznych dávkach v rozsahu od 0,5 do 2 g denne nedochádza u dospelých ku kumulácii ertapenému.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 3 do 23 mesiacov
103,8 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 13,5 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 2,5 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 2 do 12 rokov
113,2 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 12,8 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 3,0 mikrogramy/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov
170,4 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 7,0 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1,1 mikrogramu/ml 24 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g u troch pacientov vo veku od 13 do 17 rokov boli 155,9 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie) a 6,2 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Distribúcia
Ertapeném sa silne viaže na ľudské plazmatické proteíny. U zdravých mladých dospelých (vo veku od
25 do 45 rokov) sa väzba ertapenému na proteíny znižuje so stúpajúcou plazmatickou koncentráciou, od približne 95 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii < 50 mikrogramov/ml do približne 92 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii 155 mikrogramov/ml (priemerná koncentrácia dosiahnutá na konci intravenóznej infúzie 1 g).

Distribučný objem (Vdss) ertapenému u dospelých je približne 8 litrov (0,11 litra/kg) a približne
0,2 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov a približne 0,16 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov.

Koncentrácie ertapenému dosiahnuté v tekutine kožných pľuzgierov dospelých pacientov v každom odberovom bode na tretí deň intravenózneho podávania 1 g jedenkrát denne preukázali hodnotu pomeru AUC v tekutine kožných pľuzgierov : AUC v plazme 0,61.

In vitro štúdie naznačujú, že účinok ertapenému na väzbu iných liekov silne sa viažucich na plazmatické proteíny (warfarín, etinylestradiol a noretindrón) bol malý. Zmena vo väzbe bola < 12 % pri maximálnych plazmatických koncentráciách ertapenému po dávke 1 g. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodín) znížil viazanú frakciu ertapenému v plazme na konci infúzie u osôb, ktorým bola podaná jednorazová intravenózna dávka 1 g z približne 91 % na približne 87 %. Predpokladá sa, že účinok tejto zmeny je prechodný. Klinicky významná interakcia spôsobená vytesnením iného lieku ertapenémom, alebo vytesnením ertapenému iným liekom je nepravdepodobná.

In vitro štúdie naznačujú, že ertapeném neinhibuje transport digoxínu alebo vinblastínu sprostredkovaný P-glykoproteínom a že ertapeném nie je substrátom pre transport sprostredkovaný P- glykoproteínom.

Biotransformácia
U zdravých mladých dospelých (vo veku od 23 do 49 rokov) po intravenóznej infúzii dávky 1 g rádioaktívne značeného ertapenému bola rádioaktivita plazmy tvorená predovšetkým (94 %) ertapenémom. Hlavným metabolitom ertapenému je derivát s otvoreným kruhom vzniknutý hydrolýzou betalaktámového kruhu dehydropeptidázou-I.

In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ertapeném neinhibuje metabolizmus sprostredkovaný ktoroukoľvek zo šiestich hlavných izoforiem CYP: 1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminácia
U zdravých mladých dospelých (vo veku od 23 do 49 rokov) sa po intravenóznom podaní dávky 1 g
rádioaktívne značeného ertapenému približne 80 % podanej dávky vylúčilo v moči a 10 % v stolici.
Z 80 % vylúčených v moči sa približne 38 % vylúčilo ako nezmenený ertapeném a približne 37 % ako
metabolit s otvoreným kruhom.

U zdravých mladých dospelých (vo veku od 18 do 49 rokov) a u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov je priemerný plazmatický polčas podanej intravenóznej dávky 1 g približne 4 hodiny. Priemerný plazmatický polčas u detí vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2,5 hodiny. Priemerné koncentrácie ertapenému v moči prekročili 984 mikrogramov/ml počas obdobia 0 až 2 hodiny po podaní a prekročili 52 mikrogramov/ml počas obdobia 12 až 24 hodín po podaní.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie ertapenému sú porovnateľné u mužov a žien.

Staršípacienti
Plazmatické koncentrácie po intravenóznej dávke 1 g a 2 g ertapenému sú o niečo vyššie (približne
o 39 % a 22 % v uvedenom poradí) u zdravých starších dospelých (≥ 65 rokov) v porovnaní
s mladými dospelými (< 65 rokov). Ak nie je prítomná závažná porucha funkcie obličiek, u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrickápopulácia
Plazmatické koncentrácie ertapenému po intravenóznej dávke 1 g jedenkrát denne sú u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov porovnateľné s dospelými.

Hodnoty farmakokinetických parametrov boli po podaní dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) pacientom vo veku od 13 do 17 rokov vo všeobecnosti porovnateľné s hodnotami u zdravých mladých dospelých. Na odhad farmakokinetických údajov pre prípad, že by všetci pacienti v tejto vekovej skupine dostali dávku 1 g boli farmakokinetické údaje na základe predpokladu lineárnej závislosti prepočítané na dávku 1 g. Porovnanie výsledkov ukazuje, že po podaní dávky 1 g ertapenému jedenkrát denne pacientom vo veku od 13 do 17 rokov je farmakokinetický profil porovnateľný
s dospelými pacientmi. Pomery (13 až 17-roční/dospelí) AUC, koncentrácie na konci podania infúzie
a koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu boli 0,99, 1,20 a 0,84 v uvedenom poradí.

Plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 15 mg/kg ertapenému pacientom vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov sú porovnateľné
s plazmatickými koncentráciami v strede dávkovacieho intervalu po intravenóznom podaní dávky 1 g jedenkrát denne dospelým pacientom (pozri Plazmatické koncentrácie). Plazmatický klírens (ml/min/kg) ertapenému u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2-násobne vyšší v porovnaní s dospelými. Pri dávke 15 mg/kg boli hodnota AUC a plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov porovnateľné s hodnotami po intravenóznom podaní dávky 1 g ertapenému mladým zdravým dospelým.

Porucha funkcie p ečene
Farmakokinetika ertapenému u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Vzhľadom na obmedzený rozsah metabolizmu ertapenému v pečeni sa nepredpokladá, že by jeho farmakokinetika bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Z tohto dôvodu sa neodporúča žiadna úprava dávky
u pacientov s poruchou pečene.

Porucha funkcieobličiek
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g ertapenému dospelým sú AUC celkového ertapenému (viazaného a neviazaného) a neviazaného ertapenému podobné u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (ClCr 60 až 90 ml/min/1,73 m2) ako u zdravých osôb (vo veku 25 až 82 rokov). AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov so stredne závažnou poruchou
funkcie obličiek (ClCr 31 až 59 ml/min/1,73 m2) približne 1,5- a 1,8-násobne vyššie v porovnaní so zdravými osobami. AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr 5 až 30 ml/min/1,73 m2) približne 2,6- a 3,4-násobne vyššie
v porovnaní so zdravými osobami. AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu medzi jednotlivými hemodialýzami približne 2,9-
a 6,0-násobne vyššie v porovnaní so zdravými osobami. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky
1 g tesne pred začiatkom hemodialýzy sa do dialyzátu vylúči približne 30 % dávky. K dispozícii nie sú
údaje u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti ertapenému u pacientov s pokročilou poruchou funkcie obličiek a u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu na to, aby bolo možné odporučiť dávku. Ertapeném sa preto nemá používať u týchto pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U potkanov, ktoré dostali vysoké dávky ertapenému sa však vyskytlo zníženie počtu neutrofilov, ktoré sa nepovažovalo za významný bezpečnostný problém.

Dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál ertapenému sa
neuskutočnili.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydrogenuhličitan sodný (E500)
hydroxid sodný (E524) na úpravu pH na 7,5

6.2 Inkompatibility

Na rekonštitúciu alebo podanie ertapenému nepoužívajte roztoky alebo infúzne tekutiny obsahujúce glucózu.

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem
tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po rekonštitúcii: Zriedené roztoky sa majú použiť okamžite. Ak sa nepoužijú okamžite, zodpovednosť za čas skladovania pred použitím má používateľ. Zriedené roztoky (približne 20 mg/ml ertapenému)
sú fyzikálne a chemicky stabilné počas 6 hodín pri izbovej teplote (25 °C) alebo 24 hodín pri teplote 2

až 8 °C (v chladničke). Roztoky sa majú použiť do 4 hodín po vybratí z chladničky. Roztoky
Ertapenemu SUN 1 g prášok na koncentrát na infúzny nezmrazujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml injekčná liekovka zo číreho skla typu I s chlórbutylovou gumenou zátkou a odtrhávacím uzáverom s polypropylénovým diskom.

Ertapenem SUN sa dodáva v baleniach po 1 injekčnej liekovke alebo po 10 injekčných liekovkách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie:

Len na jednorazové použitie.

Rekonštituované roztoky sa majú zriediť v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
okamžite po príprave.

Prípravanaintravenóznepodanie:
Ertapenem SUN sa musí pred podaním rekonštituovať a potom zriediť.

Dospelí a dospievajúci (vo veku od 13 do 17 rokov)

Rekonštitúcia
Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenemu SUN 1 g s 10 ml vody na injekcie alebo
injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne 100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie
Pre 50 ml vak s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g okamžite preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky do 50 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %); alebo

Pre 50 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g odoberte a zlikvidujte 10 ml z 50 ml injekčnej liekovky s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky Ertapenemu SUN 1 g do 50 ml injekčnej liekovky s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Infúzia
Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Deti (vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov)

Rekonštitúcia
Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenemu SUN 1 g s 10 ml vody na injekcie alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím získate rekonštituovaný roztok
s koncentráciou približne 100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie
Pre vak s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (neprekročiť dávku
1 g/deň) preneste do vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia; alebo

Pre injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti
(neprekročiť dávku 1 g/deň) preneste do injekčnej liekovky s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia.

Infúzia
Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Kompatibilita Ertapenemu SUN bola preukázaná s intravenóznymi roztokmi obsahujúcimi sodnú soľ heparínu a chlorid draselný.

Vždy, keď to obal umožňuje, sa majú rekonštituované roztoky pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia. Roztoky Ertapenemu SUN sú bezfarebné až žlté. Zmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú účinnosť.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132JH Hoofddorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1656/001
EU/1/22/1656/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.