ENAP sol inj 5x1 ml/1,25 mg (amp.skl.)

ový kreatinín nad 265 mmol/l).
Pre hemodialyzovaných pacientov je odporučená dávka 0,625 mg (0,5 ml) enalaprilátu každých 6 hodín.

Starší pacienti
Dávka má byť v súlade s renálnou funkciou staršieho pacienta (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Enap injekčného roztoku u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Spôsob podávania

Liek sa podáva intravenózne. Enalaprilát sa má podávať ako pomalá intravenózna injekcia minimálne 5 minút. Môže sa taktiež rozriediť v 50 ml príslušnej infúzie (5% glukóza, fyziologický roztok, 5 % glukóza vo fyziologickom roztoku, 5 % glukóza v Ringerovom laktáte).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na enalaprilát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Angioedém v anamnéze v súvislosti s liečbou inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu.
Dedičný alebo idiopatický angioedém.
Porfýria.
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia
Symptomatická hypotenzia je u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou pozorovaná zriedkavo.
U hypertenzných pacientov používajúcich enalapril sa symptomatická hypotenzia vyskytuje pravdepodobnejšie, ak pacient trpel hypovolémiou, napr. po predchádzajúcej liečbe diuretikami, obmedzení soli v potrave, dialýze, hnačke alebo vracaní (pozri časti 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u pacientov so srdcovým zlyhaním s pridruženou insuficienciou obličiek, ale aj bez nej. Vyskytuje sa častejšie u pacientov so závažnejšími štádiami srdcového zlyhania, čo sa odráža v užívaní vysokých dávok kľučkových diuretík, hyponatriémii alebo funkčnom poškodení obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom a pacienti majú byť pozorne sledovaní vždy keď sa upravuje dávka Enapu a/alebo diuretík. Podobné úvahy sa vzťahujú na pacientov s ischemickým srdcovým alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol spôsobiť infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Pri výskyte hypotenzie sa má pacient uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné, má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podanie ďalšej dávky, ktorú je obvykle možné bez ťažkostí podať akonáhle sa krvný tlak po doplnení objemu zvýšil.

U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa po použití enalaprilu môže systémový krvný tlak ešte znížiť. Tento účinok je predvídateľný a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretík a/alebo Enapu.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako u všetkých vazodilatancií majú byť ACE inhibítory podávané s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtoku a poruchou chlopne ľavej srdcovej komory, a vyhnúť sa podávaniu pri kardiogénnom šoku a hemodynamicky signifikantnej obštrukcii.

Pacienti s periférnou vaskulárnou chorobou alebo generalizovanou aterosklerózou
Pacienti s periférnou vaskulárnou chorobou alebo generalizovanou aterosklerózou môžu mať klinicky nepoznanú renovaskulárnu chorobu. Enalaprilát sa musí u týchto pacientov podávať opatrne a v malých dávkach (0,625 mg).

Poškodenie funkcie obličiek
Pri poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) má byť začiatočné dávkovanie enalaprilátu upravené podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2), a potom v závislosti od odpovede pacienta na liečbu. Rutinné kontroly draslíka a kreatinínu patria ku zvyčajnej lekárskej starostlivosti o takýchto pacientov.
V súvislosti s používaním enalaprilu bolo zaznamenané zlyhanie obličiek a vyskytlo sa najmä u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo u pacientov s ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnych artérií. Ak je rýchlo rozpoznané a vhodne liečené, zlyhanie obličiek, ktoré sa spája s liečbou enalaprilom, je zvyčajne reverzibilné.
U niektorých hypertenzných pacientov, u ktorých nebolo zaznamenané žiadne zjavne prebiehajúce ochorenie obličiek, sa objavilo zvýšenie močoviny a kreatinínu v krvi, keď bol enalapril podávaný súčasne s diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné zníženie dávkovania enalaprilátu a/alebo vysadenie diuretík. Tento stav by mohol upozorniť na možnosť základnej stenózy renálnej artérie (pozri časť 4.4, Renovaskulárna hypertenzia).

Renovaskulárna hypertenzia
Ak sú pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie zásobujúcej jednu funkčnú obličku liečení ACE inhibítormi, existuje zvýšené riziko hypotenzie a nedostatočnosti obličiek. Zníženie funkcie obličiek sa môže prejaviť len miernymi zmenami hodnôt kreatinínu v sére. U týchto pacientov sa má liečba začať nízkymi dávkami pod dôsledným lekárskym dohľadom, opatrnou úpravou dávkovania a sledovaním funkcie obličiek.

Transplantácia obličiek
Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním enalaprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek. Liečba Enapom sa preto neodporúča.

Zlyhanie pečene
ACE inhibítory boli zriedkavo spájané so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je objasnený. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, musia ukončiť liečbu ACE inhibítormi a začať vhodnú náhradnú liečbu.

Neutropénia/agranulocytóza
U pacientov používajúcich ACE inhibítory boli zaznamenané neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a žiadnymi inými komplikujúcimi faktormi sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Enalaprilát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov trpiacich systémovým ochorením spojiva (kolagenóza), s imunosupresívnou liečbou, u pacientov liečených allopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je funkcia obličiek už poškodená. U niektorých z týchto pacientov sa prejavili závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa enalaprilát podáva týmto pacientom, odporúča sa pravidelné kontrolovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek známky infekcie.

Precitlivenosť/Angioneurotický edém
Angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu bol zaznamenaný u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu. Môže sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch má byť Enap okamžite vysadený a má byť vykonané vhodné sledovanie, aby sa zaistilo úplné vymiznutie symptómov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, keď je opuchom postihnutý iba jazyka, bez dýchacích ťažkostí, pacienti môžu vyžadovať dlhšie pozorovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť postačujúca.
Veľmi zriedkavo boli hlásené úmrtia v dôsledku angioedému spojeného s edémom hrtanu alebo edémom jazyka. U pacientov s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtanu je pravdepodobnosť výskytu obštrukcie dýchacích ciest, hlavne u tých, ktorí majú v anamnéze operáciu dýchacích ciest. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa ihneď začať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu1: 1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia zaisťujúce priechodnosť dýchacích ciest.
U pacientov čiernej farby pleti používajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná vyššia incidencia angioedému v porovnaní s pacientmi inej farby pleti.
Pacienti s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, môžu byť počas užívania ACE inhibítorov vo vyššom riziku výskytu angioedému. (Pozri tiež časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie pri desenzibilizačnej liečbe hmyzím jedom
U pacientov používajúcich ACE inhibítory v priebehu desenzibilizačnej liečby hmyzím jedom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie pri LDL aferéze
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory v priebehu LDL (lipoproteíny s nízkou denzitou) aferézy dextransulfátom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
Anafylaktoidné reakcie boli zaznamenané u pacientov dialyzovaných s použitím vysoko priepustných membrán (napr. AN 69) a liečených súčasne ACE inhibítormi. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva z inej skupiny liečiv.

Hypoglykémia
Diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, ktorí začínajú liečbu ACE inhibítormi, treba upozorniť, aby najmä v priebehu prvého mesiaca kombinovanej liečby dôsledne sledovali hypoglykémiu. (pozri časť 4.5).

Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Kašeľ je charakterizovaný ako neproduktívny, perzistujúci pričom vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi je potrebné brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike kašľa.

Operácia/anestézia
U pacientov podstupujúcich veľkú operáciu alebo anestéziu látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, enalaprilát blokuje tvorbu angiotenzínu II sekundárne ku kompenzačnému uvoľňovaniu renínu. Ak sa vyskytne hypotenzia a predpokladá sa, že je spôsobená týmto mechanizmom, môže byť upravená doplnením objemu.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahŕňajú renálnu insuficienciu, zhoršenie renálnych funkcií, vek (>70 rokov), diabetes mellitus, pridružené príhody, najmä dehydratáciu, akútnu srdcovú dekompenzáciu, metabolickú acidózu a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), náhrady draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík alebo užívanie iných liekov spájaných so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie náhrad draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže najmä u pacientov s poškodením funkcie obličiek viesť k signifikantnému zvýšeniu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažnú, niekedy smrteľnú arytmiu. Ak je súčasné užívanie enalaprilátu a ktorejkoľvek z vyššie uvedených látok považované za vhodné, majú sa užívať s opatrnosťou a potrebné sú pravidelné kontroly draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Lítium
Kombinácia lítia a enalaprilátu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia
Literárne údaje prezentujú úspešné použitie enalaprilátu v liečbe detí a novorodencov, ale neboli vykonané doposiaľ rozsiahlejšie štúdie aktivity inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu u detí a novorodencov. Taktiež nebola zatiaľ stanovená účinnosť a bezpečnosť dlhodobej liečby detí enalaprilátom.

Gravidita
ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak sa už gravidita diagnostikuje, liečba ACE inhibítormi má byt okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim (pozri časti 4.3 a 4.6)
[M1]
Etnické rozdiely
Rovnako ako iné ACE inhibítory, enalapril je menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej farby pleti než u pacientov inej farby pleti, zrejme vzhľadom na vyššiu prevalenciu stavov s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej farby pleti s hypertenziou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Draslík šetriace diuretiká alebo náhrady draslíka
ACE inhibítory oslabujú straty draslíka vyvolané diuretikami. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), náhrady draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére. Ak je súčasné užívanie indikované z dôvodu dokázanej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a draslík v sére sa má často kontrolovať (pozri časť 4.4).

Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká)
Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže spôsobiť hypovolémiu a riziko vzniku hypotenzie na začiatku liečby enalaprilátom (pozri časť 4.4). Hypotenzný účinok môže byť znížený vysadením diuretík, zvýšením objemu tekutín alebo príjmu solí alebo začatím liečby nízkymi dávkami enalaprilátu.

Iné antihypertenzíva
Súčasné užívanie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok enalaprilátu. Súčasné užívanie nitroglycerínu a iných nitrátov alebo iných vazodilatancií môže ešte viac znižovať krvný tlak.

Lítium
Pri súčasnom podávaní lítia a ACE inhibítorov bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže ešte viac zvyšovať hladinu lítia a zvyšovať riziko toxicity lítia pri súčasnom užívaní ACE inhibítorov. Užívanie enalaprilátu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné pozorne kontrolovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká/narkotiká
Súčasné užívanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs)
Chronické podávanie nesteroidových protizápalových liekov môže znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Nesteroidové protizápalové lieky (vrátane COX-2 inhibítorov) a ACE inhibítory pôsobia aditívne na zvyšovanie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže objaviť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s oslabenou funkciou obličiek (ako sú starší alebo pacienti, s depléciou objemu, vrátane tých na diuretickej liečbe). Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej terapie, a potom v pravidelných intervaloch.

Zlato
Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nevoľnosť, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo zaznamenané u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumaureotiomalátom) a súčasne ACE inhibítorom, vrátane enalaprilu.

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie naznačujú, že súčasné užívanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulín, perorálne antidiabetiká) môže spôsobovať zvýšenie hypoglykemického účinku a tým rizika hypoglykémie. Zdá sa, že sa tento jav objavuje s vyššou pravdepodobnosťou v priebehu prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením obličiek. (Pozri časti 4.4 a 4.8).

Alkohol
Alkohol zvyšuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory
Enalaprilát sa môže bezpečne užívať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkach vhodných na profylaxiu kardiologických ochorení), trombolytikami a betablokátormi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Epidemiologické dôkazy teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak je už gravidita diagnostikované, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim.
O expozícii ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu indukovať u ľudí fetotoxicitu (pokles renálnych funkcií, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (obličkové zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).
Ak sa expozícia ACE inhibítorom vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky používali ACE inhibítory, majú byť prísne sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Obmedzené farmakokinetické dáta poukazujú na veľmi nízku koncentráciu v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Aj keď sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky nevýznamné, používanie Enapu sa neodporúča počas dojčenia predčasne narodených detí a v prvých týždňoch po narodení z dôvodu hypotetického rizika vplyvu na kardiovaskulárny systém a obličky a pre nedostatok klinických skúseností. V prípade starších detí sa môže zvažovať podávanie Enapu dojčiacim matkám, ak je táto liečba pre matku nevyhnutná a dieťa je sledované z dôvodu možného výskytu nežiaducich účinkov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že ojedinele sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

- Veľmi časté (³1/10)
- Časté (³1/100 až <1/10)
- Menej časté (³1/1 000 až <1/100)
- Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov)

Nakoľko sa enalapril konvertuje na enalaprilát, nežiaduce účinky spojené s enalaprilom sa môžu očakávať aj u enalaprilátu. Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené s enalaprilom a sú usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Poruchy krvi a lymfatického systému:
menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej).
zriedkavé: neutropénia, pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia, agranulocytóza a depresia kostnej drene, pancytopénia, lymfadenopatia, autoimúnne ochorenia.

Poruchy endokrinného systému:
neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

Poruchy metabolizmu a výživy:
menej časté: hypoglykémia (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému:
časté: bolesť hlavy, depresia.
menej časté: závrat, zmätenosť, spavosť, nespavosť, nervozita, parestézia.
zriedkavé: abnormálne snívanie, poruchy spánku.

Poruchy oka:
veľmi časté: rozmazané videnie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti a poruchy ciev:
veľmi časté: závraty.
časté: hypotenzia (vrátane ortostatickej hypotenzie), synkopa, bolesť na hrudi, poruchy rytmu, angina pectoris, tachykardia.
menej časté: ortostatická hypotenzia, palpitácie, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda*, pravdepodobne sekundárne pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).
zriedkavé: Raynaudov fenomén.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
veľmi časté: kašeľ.
časté: dyspnoe.
menej časté: výtok z nosa, bolesť hrdla a zachrípnutosť, bronchospazmus/astma.
zriedkavé: pľúcne infiltráty, nádcha, alergická alveolitída/eozinofilná pneumónia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
veľmi časté: nevoľnosť.
časté: hnačka, bolesť brucha, zmeny chuti.
menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha, anorexia, podráždenie žalúdka, sucho v ústach, peptický vred.
zriedkavé: stomatitída/aftózna ulcerácia, glositída.
veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída – hepatocelulárna alebo cholestatická, hepatitída, vrátane nekrózy, cholestáza (vrátane žltačky).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
časté: vyrážka, precitlivenosť/angioneurotický edém: zaznamenal sa angioneurotický edém na tvári, končatinách, na perách, jazyku, hlasivkách a/alebo hrtane (pozri časť 4.4).
menej časté: diaforéza, svrbenie, žihľavka, alopécia.
zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, pemfigus, erytroderma.

Zaznamenal sa komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektoré alebo všetky z nasledujúcich symptómov: horúčka, serozitída, vaskulitída, myalgia/myozitída, artralgia/artritída, pozitívny titer ANA, zvýšená ESR, eozinofília a leukocytóza. Môže sa vyskytnúť vyrážka, fotosenzitivita alebo iné kožné reakcie.

Poruchy obličiek a močových ciest:
menej časté: zlyhanie obličiek, renálna dysfunkcia, proteinúria.
zriedkavé: oligúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
menej časté: impotencia.
zriedkavé: gynekomastia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
časté: hyperkaliémia, zvýšené hodnoty kreatinínu v sére.
menej časté: zvýšenie močoviny v krvi, hyponatriémia.
zriedkavé: zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, zvýšenie bilirubínu v sére.

* V klinických štúdiách boli incidencie porovnateľné u kontrolných skupín užívajúcich placebo a aktívnych skupín.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie'

V kontrolovaných klinických štúdiách na liečbu hypertenzie boli dávky tak vysoké, ako 5 mg enalaprilátu podaného každých 6 hodín, po dobu 36 hodín dobre tolerované. V klinických štúdiách dostávali niektorí pacienti maximálnu dávku 80 mg enalaprilátu intravenózne po dobu viac ako 50 minút alebo dokonca dávku ďalších 80 mg. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky vyplývajúce z liečby, spojené s odporučeným dávkovaním.
V niektorých klinických štúdiách dostávali pacienti terapeutickú dávku enalaprilátu v dĺžke až 7 dní. V literatúre je popisovaný prípad ženy, ktorá nemohla byť liečená enalaprilom perorálne. Pacientka bola liečená enalaprilátom 21 dní bez nežiaducich účinkov.

Symptómy a liečba
Najčastejšou manifestáciou predávkovania je hypotenzia, pre ktorú je najčastejšia liečba intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo, v prípade potreby, angiotenzínu II.
Enalaprilát sa môže odstrániť z krvného obehu hemodialýzou. Bol odstránený z neonatálnej cirkulácie peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.4). Terapia kardiostimuláciou je indikovaná na liečbu bradykardie rezistentnej na liečbu. Životné funkcie, elektrolyty v sére a koncentrácia kreatinínu sa majú sledovať nepretržite.
Boli popísané prípady úmyselného predávkovania enalaprilom (225 mg, v druhom prípade 440 mg) v jednej dávke. V týchto prípadoch bola hypotenzia hlavným príznakom, ktorá bola úspešne liečená infúziou fyziologického roztoku a obidvaja pacienti prežili.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ATC kód: C09AA02

Mechanizmus účinku
Enalaprilát je látka zo skupiny inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Enalaprilát podaný intravenózne v malej dávke rýchlo inhibuje pôsobenie angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Farmakodynamické účinky
Účinok inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu je dilatácia rezistentných ciev a následná redukcia celkovej periférnej rezistencie, zníženie systolického a diastolického tlaku, priemerného pulmonálneho arteriálneho tlaku, prechodné zvýšenie koronárneho prietoku, zvýšenie kardiálneho indexu, indexu počtu mozgových mŕtvic (s nezmenenou alebo nepatrne zmenenou frekvenciou srdcovej činnosti) a priemerným krvným prietokom vo vitálnych orgánov.
Je rovnako účinný u oboch pohlaví a v každom veku. Tak ako ostatné inhibítory angiotezín konvertujúceho enzýmu, užívaný v monoterapii je účinný v asi 60 % pacientov, v spojení s neslanou diétou a/alebo diuretikom v asi 90 % pacientov. Neovplyvňuje metabolizmus glukózy, lipoproteínov, kyseliny močovej a cholesterolu. Môže sa podávať pacientom, ktorí sa liečia okrem hypertenzie aj na diabetes alebo majú chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, angínu pektoris alebo kongestívne srdcové zlyhanie. Nakoľko sa vylučuje obličkami, je potrebná úprava dávky u pacientov s poškodenými obličkami.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Údaje, získané od zvierat, ako aj humánne klinické štúdie preukázali prospešný účinok enalaprilu a enalaprilátu na pacientov so srdcovým zlyhaním a poškodením ľavej srdcovej komory po infarkte myokardu.
Po liečbe enalaprilátom pacienti zvyčajne pokračujú v liečbe enalaprilom a pozoruje sa dobrá tolerancia na liek, dlhodobý vplyv na krvný tlak, zlepšenie renálnych funkcií a kvality života pacientov.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sú uvedené medzi esenciálne lieky Svetovej zdravotnej organizácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Enalaprilát sa dobre distribuuje do väčšiny tkanív po injekčnom podaní. Je zistiteľný v plazme až po 96 hodinách po injekčnom podaní.

Distribúcia
Polčas distribúcie je 4 hodiny, maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje po 3 až 5 hodinách.
Sú dve fázy väzby inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Pri nízkej koncentrácii pod 8 ng/ml sa enalaprilát viaže na vysoko afinitné a nízkokapacitné miesta, najpravdepodobnejšie na cirkulujúce angiotenzín konvertujúce enzýmy. Pri vysokej koncentrácii v plazme sa enalaprilát viaže na nízkoafinitné a vysokokapacitné miesta, čoho je dôkazom to, že množstvo enalaprilátu, viazaného na angiotenzín konvertujúci enzým je vždy to isté a nezávisí od dávky. Vyššie dávky predlžujú čas, ale nie intenzitu inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu.
Asi 60 % enalaprilátu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.
Nízka koncentrácia enalaprilátu, 10 ng/ml účinne inhibuje formáciu angiotenzínu II. Pri dlhodobom užívaní enalaprilátu sú dielčie dávky postupne menej účinné, najpravdepodobnejšie pre indukciu angiotenzín konvertujúceho enzýmu, nie však pre jeho tachyfylaxiu.
Enalaprilát má zvláštnu afinitu k obličkovému tkanivu a neprechádza hemoencefalickou bariérou.
Enalaprilát prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.

Eliminácia
Obličkové vylučovanie je hlavnou cestou eliminácie, čo je kombináciou glomerulárnej filtrácie a tubulárnej exkrécie. Eliminácia je polyfázická, čo sa vysvetľuje silnou väzbou na plazmatický angiotenzín konvertujúci enzým. Renálny klírens enalaprilátu je 8,1 až 9,5 l/h. počiatočný polčas vylučovania je asi 11 hodín, terminálny polčas asi 35 hodín. U pacientov s už prítomným poškodením obličiek sa vylučovanie enalaprilátu spomaľuje, preto sa dávky striktne upravia podľa renálnych funkcií, ako je uvedené v kapitole o dávkovaní.

Klinický účinok sa pozoruje asi 15 minút (podľa literatúry od 5 do 30 minút) po intravenóznom podaní enalaprilátu, maximálny hypotenzívny účinok sa pozoruje asi po 4 hodinách po podaní a pretrváva asi 6 hodín. Ďalšia dávka nemá kumulatívny hemodynamický a neurohormonálny účinok.
Biotransformácia a farmakokinetika enalaprilu sa môže meniť u pacientov s poškodenou pečeňou alebo kongestívnym poškodením srdca. Tieto choroby nemajú vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku enalaprilátu.
Renálny klírens enalaprilátu je, podľa niektorých štúdii, nižší u starých pacientov a dobre koreluje s klírensom kreatinínu. Senzitivita účinku na inhibíciu angiotenzín konvertujúceho enzýmu a taktiež na enalaprilát nezávisí od veku pacienta.

Zvieracie a humánne štúdie preukázali, že cirkadiálny rytmus ovplyvňuje farmakokinetiku enalaprilátu.
Enalaprilát sa môže odstrániť z cirkulácie hemodialýzou. Podľa niektorých údajov v literatúre hemodialytický plazmatický klírens enalaprilátu je 39 ml/min., podľa iných údajov to je 62 ml/min.

Laktácia
Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 μg/l (rozmedzie od 0,54 do 5,9 μg/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 μg/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 μg/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 μg/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 μg/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol 1,44 μg/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 μg/l mlieka. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2 g/l) 4 hodiny po podaní dávky 5 mg enalaprilu jednej matke a 10 mg dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie dokázali bezpečnosť a nízku toxicitu, ako enalapriliummaleátu, tak aj enalaprilátu na niekoľkých druhoch laboratórnych zvierat po jednom podaní. LD₅₀ po perorálnom podaní enalapril maleátu bola viac ako 2 g/kg (alebo tesne pod touto hodnotou) u hlodavcov (myši, potkany), kým letálna dávka u psov bola 250 mg/kg (samce) a 125 mg/kg (samice). LD₅₀ u hlodavcov po intraperitoneálnom podaní bola medzi 300 a 600 mg/kg, po subkutánnej dávke viac ako 1 g/kg a po intravenóznom podaní skoro 900 mg/kg. Enalaprilát nebol toxický u myší po intraperitoneálnom a intravenóznom podaní s LD₅₀>7 g/kg. LD₅₀ enalaprilátu u potkanov po intraperitoneálnom a intravenóznom podaní nebola stanovená (>600 mg/kg).
Štúdie na toxicitu po opakovanej dávke ukázali nízku toxicitu enalapril maleátu, hoci vysoké dávky počas dlhotrvajúceho obdobia môžu vyvolať zmeny v obličkových funkciách a morfológii. Podobne, opakované intravenózne a intramuskulárne dávky konečného injekčného produktu Enap, vyrobeného Krkou d.d., nespôsobili toxický účinok. Aj keď lokálne poškodenia (cievy, svaly) boli o niečo viac postihnuté u skupín, ktorým bol podávaný Enap injekcie, ako u kontrolnej skupiny.
Reprodukčné štúdie neodhalili náznaky teratogenity, ale sa demonštroval toxický efekt u laboratórnych zvierat.
Enalapriliummaleát a enalaprilát neindukujú mutagenitu in vivo, ani in vitro.
Nebola zaznamenaná žiadna karcinogenita.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Alcohol benzylicus, natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility

Bolo popísané rozoskupenie vrstvy a zvíreného skalenia zmesi amfotericínu B 0,1 mg/ml a 5 % glukózy vo vode s enalaprilátom 1,25 mg/ml po 4 hodinách pri 21 ^oC.
Bola hlásená bezprostredná formácia kryštalických zrazenín, pretrvávajúcich 4 hodiny v zmesi enalaprilátu 1,25 mg/ml a fenytoínu 1 mg/ml vo fyziologickom roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampula z bezfarebného skla.
Veľkosť balenia: 5 ampúl po 1 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Enalaprilát sa má podávať ako pomalá intravenózna injekcia minimálne 5 minút. Môže sa taktiež rozriediť v 50 ml príslušnej infúzie (5 % glukóza, fyziologický roztok, 5 % glukóza vo fyziologickom roztoku, 5 % glukóza v Ringerovom laktáte).
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.


7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko.


8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/065/95-S


9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.10. 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19.10.2006


10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014