COPALIA HCT 10 MG/160 MG/12,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 280x1(4x70)x10 mg/160 mg/12,5 mg (blis.PVC/PVDC-perf.)

	Rinitída	--	Menej časté	--	--
	Podráždenie hrdla	Menej časté	--	--	--
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Nepríjemné pocity v bruchu, bolesť v hornej časti brucha	Menej časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
	Zapáchajúci dych	Menej časté	--	--	--
	Zmena vo vyprázdňovaní čriev	--	Menej časté	--	--
	Zápcha	--	--	--	Zriedkavé
	Znížená chuť do jedenia	--	--	--	Časté
	Hnačka	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Suchosť v ústach	Menej časté	Menej časté	--	--
	Dyspepsia	Časté	Menej časté	--	--
	Gastritída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Hyperplázia ďasien	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Nauzea	Menej časté	Časté	--	Časté
	Pankreatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	Veľmi zriedkavé
	Vracanie	Menej časté	Menej časté	--	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Vzostup hepatálnych enzýmov vrátane zvýšenia bilirubínu v sére	--	Veľmi zriedkavé**	Neznáme	--
	Hepatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Intrahepatálna cholestáza, ikterus	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia	--	Menej časté	--
	Angioedém	--	Veľmi zriedkavé	Neznáme	--
	Reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Multiformný erytém	--	Veľmi zriedkavé	--	Neznáme
	Exantém	--	Menej časté	--	--
	Hyperhidróza	Menej časté	Menej časté	--	--
	Reakcia z fotosenzitivity*	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
	Pruritus	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Purpura	--	Menej časté	--	Zriedkavé
	Exantém	--	Menej časté	Neznáme	Časté
	Zmena farby kože	--	Menej časté	--	--
	Urtikária a iné formy exantému	--	Veľmi zriedkavé	--	Časté
	Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Exfoliatívna dermatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Stevensov-Johnsonov syndróm	--	Veľmi zriedkavé	--	--

	Quinckeho edém	--	Veľmi zriedkavé	--	--
Poruchy	Artralgia	--	Menej časté	--	--
kostrovej a	Bolesť chrbta	Menej časté	Menej časté	--	--
svalovej sústavy	Opuch kĺbov	Menej časté	--	--	--
a spojivového	Svalové kŕče	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
tkaniva	Svalová slabosť	Menej časté	--	--	--
	Myalgia	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Bolesť končatín	Menej časté	--	--	--
	Opuch členkov	--	Časté	--	--
Poruchy obličiek	Zvýšenie kreatinínu v sére	Menej časté	--	Neznáme	--
a močových ciest	Porucha močenia		Menej časté
	Nyktúria	--	Menej časté	--	--
	Polakizúria	Časté	Menej časté
	Dysfunkcia obličiek				Neznáme
	Akútne zlyhanie obličiek	Menej časté	--	--	Neznáme
	Zlyhanie a poškodenie	--	--	Neznáme	Zriedkavé
	funkcie obličiek
Poruchy	Impotencia	Menej časté	Menej časté	--	Časté
reprodukčného	Gynekomastia		Menej časté	--	--
systému a
prsníkov
Celkové poruchy	Abázia, porucha chôdze	Menej časté	--	--	--
a reakcie v	Asténia	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
mieste podania	Nepríjemné pocity, celková	Menej časté	Menej časté	--	--
	nevoľnosť
	Únava	Časté	Časté	Menej časté	--
	Nekardiálna bolesť v	Menej časté	Menej časté	--	--
	hrudníku
	Edém	Časté	Časté	--	--
	Bolesť	--	Menej časté	--	--
	Pyrexia				Neznáme
Laboratórne a	Zvýšenie lipidov		--		Veľmi časté
funkčné	Zvýšenie močovinového	Menej časté	--	--	--
vyšetrenia	dusíka v krvi
	Zvýšenie kyseliny močovej	Menej časté	--	--
	v krvi
	Glykozúria				Zriedkavé
	Zníženie draslíka v sére	Menej časté	--	--	--
	Zvýšenie draslíka v sére	--	--	Neznáme	--
	Zvýšenie telesnej hmotnosti	Menej časté	Menej časté	--	--
	Zníženie telesnej hmotnosti	--	Menej časté	--	--

* Pozri časť 4.4 Fotosenzitivita
** Najčastejšie charakteru cholestázy

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie  prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Copalie HCT nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Pri amlodipíne bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia vrátane šoku končiaceho sa smrťou.

Liečba
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Copalie HCT vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenia končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Amlodipín
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu.
Odstránenie amlodipínu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Valsartan
Odstránenie valsartanu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Hydrochlorotiazid
Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa spája s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a s hypovolémiou, ktoré sú dôsledkom nadmernej diurézy. Najčastejšími príznakmi a prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným podávaním digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Miera odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovila.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín) a tiazidovými diuretikami (hydrochlorotiazid), ATC kód: C09DX01 valsartan, amlodipín a hydrochlorotiazid.

Copalia HCT kombinuje tri antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazid patrí do triedy tiazidových diuretík. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Copalia HCT sa skúmala v dvojito slepej štúdii kontrolovanej účinným liekom u pacientov s hypertenziou. Celkovo 2 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hypertenziou (priemerná východisková hodnota systolického/diastolického krvného tlaku bola 170/107) dostávalo liečbu amplodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hydrochlorotiazidom 320 mg/25 mg, amlodipínom/valsartanom 10 mg/320 mg alebo

hydrochlorotiazidom/amlodipínom 25 mg/10 mg. Na začiatku štúdie pacienti dostávali nižšie dávky ich liečebnej kombinácie a na plnú terapeutickú dávku boli titrovaní do 2. týždňa.

V 8. týždni bol priemerný pokles systolického/diastolického krvného tlaku 39,7/24,7 mmHg pri Copalii HCT, 32,0/19,7 mmHg pri valsartane/hydrochlorotiazide, 33,5/21,5 mmHg pri amlodipíne/valsartane a 31,5/19,5 mmHg pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Liečba trojkombináciou bola štatisticky lepšia ako liečba ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií vzhľadom na zníženie diastolického a systolického krvného tlaku. Pokles systolického/diastolického krvného tlaku pri Copalii HCT bol o 7,6/5,0 mmHg väčší ako pri valsartane/hydrochlorotiazide, o 6,2/3,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/valsartane a o 8,2/5,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Plný hypotenzívny účinok sa dosiahol po 2 týždňoch užívania ich maximálnej dávky Copalie HCT. U štatisticky vyššieho podielu pacientov sa dosiahlo zníženie krvného tlaku (<140/90 mmHg) pri Copalii HCT (71%) v porovnaní s liečbou ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií (45-54%) (p<0,0001).

V podskupine 283 pacientov zameranej na ambulantné monitorovanie krvného tlaku sa pozoroval klinicky a štatisticky lepší pokles 24-hodinového systolického a diastolického krvného tlaku pri trojkombinácii v porovnaní s valsartanom/hydrochlorotiazidom, valsartanom/amlodipínom a hydrochlorotiazidom/amlodipínom.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Copalii HCT inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v
pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

Použitie u pacientov s hypertenziou
Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril
10-40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom
chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.

Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5%), diabetu 2. typu (36,1%), HDL cholesterolu <35 mg/dl alebo <0,906 mmol/l (11,6%), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9%), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9%).

Primárny parameter sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny parameter sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98, 95% IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi parametrami bola incidencia srdcového zlyhávania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho parametra) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: RR 0,96, 95% IS
[0,89-1,02], p=0,20.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje
selektívne na receptor podtypu AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny
účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov.

Hydrochlorotiazid
Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na+Cl-, možno kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Copaliu HCT vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri esenciálnej hypertenzii. Pozri časť 4.2 pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Po perorálnom podaní Copalie HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie amlodipínu za 6-8 hodín, valsartanu za 3 hodiny a hydrochlorotiazidu za 2 hodiny. Rýchlosť a rozsah absorpcie amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu z Copalie HCT sú rovnaké ako pri podávaní v osobitných liekoch.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že približne 97,5% cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne
metabolity.

Eliminácia: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní.
Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa
nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia: Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia:Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne 2 hodiny). V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu má, pokiaľ vôbec, malú klinickú významnosť. Absolútna
biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

D i stribúcia: Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Biotransformácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje prevažne ako nezmenená zlúčenina.

Eliminácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy s priemerným polčasom 6 až 15 hodín
v terminálnej fáze eliminácie. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení
a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov
Pediatrickí pacienti (vo veku menej ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Systémová expozícia valsartanu je mierne zvýšená u starších pacientov v porovnaní s mladšími, ale nepreukázalo sa, že by to bolo klinicky významné.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj
hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Keďže tieto tri zložky tolerujú rovnako dobre mladší aj starší pacienti, odporúčajú sa normálne dávkovacie režimy (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu poškodenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek môžu preto dostať obvyklú
začiatočnú dávku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie a hodnoty AUC
hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť vylučovania močom je znížená. U pacientov s ľahkou až
stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 3-násobné zvýšenie AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 8-násobné zvýšenie AUC. Copalia
HCT je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo
u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amlodipín/Valsartan/Hydrochlorotiazid
V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti amplodipínu, valsartanu, hydrochlorotiazidu, valsartanu/hydrochlorotiazidu, amlodipínu/valsartanu a amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu (Copalia HCT) vykonaných na viacerých živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová ani cieľová orgánová toxicita, ktorá by nepriaznivo ovplyvnila vývoj Copalie HCT pre klinické použitie u ľudí.

Predklinické štúdie bezpečnosti trvajúce do 13 týždňov sa vykonali s amlodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom na potkanoch. Kombinácia viedla k očakávanému poklesu erytrocytovej masy (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu a retikulocytov), vzostupu močoviny v sére, vzostupu kreatinínu v sére, zvýšeniu draslíka v sére, k juxtaglomerulárnej (JG) hyperplázii v obličke a fokálnym eróziám v žľazovom žalúdku potkanov. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné po 4-týždňovom období zotavenia a boli považované za vystupňované farmakologické účinky.

Kombinácia amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu sa netestovala na genotoxicitu alebo karcinogenitu, pretože nebol žiaden dôkaz o akejkoľvek interakcii medzi týmito látkami, ktoré sú už dlhý čas na trhu. Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid však boli samostatne testované na genotoxicitu a karcinogenitu s negatívnymi výsledkami.

Amlodipín
Reprodukčnátoxikológia
Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodeniefertility
Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas
64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m2  povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo
chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u
potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí
na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov krvných buniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie močoviny v plazme a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Pri podobných dávkach u opíc kozmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie zahrňujúcej zvýšenie močoviny a kreatinínu.

U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý zvlášť u kozmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek bola významná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Krospovidón
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 4000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 20 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 14 tabliet.

PVC/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami na použitie v nemocniciach: Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 4 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 70 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia alebo liekové sily musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/575/001-012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

04. november.2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Copalia HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Bledožlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VDL” na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, ako náhradná liečba u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je primerane znížený kombináciou amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu (HCT), ktoré sa užívajú buď ako tri jednozložkové lieky, alebo ako dvojzložkový a jednozložkový liek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Odporúčané dávkovanie lieku Copalia HCT je jedna tableta denne, ktorá sa má užívať podľa možnosti
ráno.

Skôr ako pacienti prejdú na liečbu Copaliou HCT, majú mať stav upravený stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívaných v rovnakom čase. Dávka Copalie HCT má byť založená na dávkach jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny liečby.
Maximálna odporúčaná dávka Copalie HCT je 10 mg/320 mg/25 mg. Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Pre hydrochlorotiazidovú zložku je použitie Copalie HCT kontraindikované u pacientov s anúriou (pozri časť 4.3) a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulovej filtrácie (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časť 4.3).

Diabetes mellitus
Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus
(pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto nie je Copalia HCT vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčané dávkovanie amlodipínu nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene.

Srdcové zlyhávanie a ischemická choroba srdca
U pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca sú obmedzené skúsenosti s použitím Copalie HCT, najmä s maximálnou dávkou. Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT
10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Deti a dospievajúci
Použitie Copalie HCT sa netýka detí a dospievajúcich (pacienti vo veku menej ako 18 rokov)
v indikácii esenciálna hypertenzia.

Spôsob podania
Copaliu HCT možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody, v rovnakom dennom čase, podľa možnosti ráno.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá, na iné sulfonamidové deriváty, na dihydropyridínové deriváty alebo
na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
- Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anúria a dialyzovaní pacienti.
- Súbežné použitie blokátorov receptorov angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) s aliskirenom u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.4 a 4.5).
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.
- Ťažká hypotenzia.
- Šok (vrátane kardiogénneho šoku).
- Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia a pokročilý stupeň aortálnej stenózy).
- Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
Výrazná hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie sa pozorovala u 1,7% pacientov pri liečbe maximálnou dávkou Copalie HCT (10 mg/320 mg/25 mg) v porovnaní s 1,8% pacientov pri valsartane/hydrochlorotiazide (320 mg/25 mg), 0,4% pacientov pri amlodipíne/valsartane
(10 mg/320 mg) a 0,2% pacientov pri hydrochlorotiazide/amplodipíne (25 mg/10 mg)

v kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou nekomplikovanou
hypertenziou.

U pacientov s depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa po začatí liečby Copaliou HCT môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Copalia HCT sa má použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej deplécie sodíka a/alebo objemu.

Ak pri užívaní Copalie HCT vznikne výrazná hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Zmeny elektrolytov v sére
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
V kontrolovanom klinickom skúšaní Copalie HCT sa protichodné účinky valsartanu 320 mg a hydrochlorotiazidu 25 mg na draslík v sére u mnohých pacientov približne vyvážili. U iných pacientov môže prevládať jeden alebo druhý účinok. Pravidelné stanovovanie elektrolytov v sére sa má vykonávať v primeraných intervaloch, aby sa zistila možná elektrolytová nerovnováha.

Pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov a najmä draslíka sa má robiť vo vhodných intervaloch, aby sa zistila prípadná nerovnováha elektrolytov, zvlášť u pacientov s inými rizikovými faktormi, napr. pri poškodení funkcie obličiek, podávaní iných liekov alebo pri nerovnováhe elektrolytov
v anamnéze.

Valsartan
Súčasné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.), sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid
Liečba Copaliou HCT sa má začať len po korigovaní hypokaliémie a akejkoľvek súbežne existujúcej hypomagneziémie. Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hypokaliémie alebo exacerbovať už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidové diuretiká sa majú opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré spôsobujú zvýšenú stratu draslíka, napr. nefropatiami so strácaním soli a prerenálnou (kardiogénnou) poruchou funkcie obličiek. Ak hypokaliémia vznikne počas liečby hydrochlorotiazidom, Copalia HCT sa má vysadiť až do trvalej úpravy rovnováhy draslíka.

Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy alebo exacerbovať už existujúcu hyponatriémiu. Pozorovala sa hyponatriémia sprevádzaná neurologickými symptómami (nauzeou, progredujúcou dezorientovanosťou, apatiou). Liečba hydrochlorotiazidom sa má začať len po korigovaní existujúcej hyponatriémie. Ak počas liečby Copaliou HCT vznikne závažná alebo náhla hyponatriémia, podávanie sa má prerušiť až do normalizovania natriémie.

Všetkých pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká, je potrebné pravidelne kontrolovať pre
nerovnováhu elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Poškodenie funkcie obličiek
Tiazidové diuretiká môžu vyvolať azotémiu u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Pri používaní Copalie HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka), koncentrácie kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Použitie Copalie HCT je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2)
nie je potrebná úprava dávkovania Copalie HCT.

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Stenóza renálnej artérie
Copalia HCT sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože u takýchto pacientov sa môže zvýšiť močovina v krvi a kreatinín v sére.

Transplantáciaobličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Copalie HCT u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili
transplantácii obličky.

Poškodeniefunkciepečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto Copalia HCT nie je vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasivky, ktorý
spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých
z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Copalia HCT sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.

Zlyhávanie srdca a ischemická choroba srdca/stav po infarkte myokardu
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca.

Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s
mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný. Preto sa Copalia HCT u tejto populácie neodporúča.

Systémový lupus erythematosus
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetes môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná pri symptomatickej hyperurikémii.
Hydrochlorotiazid môže zvýšiť sérovú koncentráciu kyseliny močovej ako dôsledok zníženého klírensu kyseliny močovej a môže spôsobiť alebo exacerbovať hyperurikémiu, ako aj vyvolať dnu u citlivých pacientov.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Copalia HCT je kontraindikovaná u pacientov s hyperkalciémiou a má sa použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej hyperkalciémie. Copalia HCT sa má vysadiť, ak počas liečby vznikne hyperkalciémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne kontrolovať koncentrácie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémiamôže svedčiť o skrytom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby s Copaliou HCT vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfonamid hydrochlorotiazid sa dával do súvislosti s idiosynkratickou reakciou, ktorá mala za následok akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a typicky sa vyskytujú do niekoľkých hodín až jedného týždňa od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Základom liečby je čo najrýchlejšie vysadiť hydrochlorotiazid. Okamžitá farmakologická alebo chirurgická liečba sa má zvážiť, ak sa vnútroočný tlak nezníži. K rizikovým faktorom pre vznik akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť alergia na sulfonamidy alebo penicilín v anamnéze.

Všeobecnéupozornenia
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Staršípacienti(voveku65  rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Súbežné použitie ARB, vrátane valsartanu, s inými látkami účinkujúcimi na RAAS sa v porovnaní
s monoterapiou spája so zvýšenou incidenciou hypotenzie, hyperkaliémie a zmien funkcie obličiek. Odporúča sa sledovať krvný tlak, funkciu obličiek a elektrolyty u pacientov, ktorí dostávajú Copalia HCT a iné látky ovplyvňujúce RAAS.

Pri súbežnom podávaní ARB – vrátane valsartanu – s inými látkami, ktoré inhibujú RAAS, napr.
inhibítormi ACE alebo aliskirenom, sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom u pacientov
s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) je kontraindikované
(pozri časti 4.3 a 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií Copalie HCT s inými liekmi sa nevykonali. Preto sa v tejto časti uvádzajú
len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Copalia HCT môže zvyšovať hypotenzívny účinok iných
antihypertenzív.

Súbežné používaniesaneodporúča

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Valsartan a HCT	Lítium	Počas súčasného podávania inhibítorov ACE a tiazidov, napr. hydrochlorotiazidu, sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Napriek nedostatočným skúsenostiam so súčasným podávaním valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa ukáže, že je potrebná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).
Valsartan	Diuretiká šetriace kálium, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka	Ak sa za potrebnú považuje kombinácia valsartanu s liekom, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa časté monitorovanie plazmatických hladín draslíka.
Amlodipín	Grapefruit alebo grapefruitová šťava	Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na zníženie krvného tlaku.

Opatrnosťpotrebnáprisúčasnomužívaní

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Amlodipín	Inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)	Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
	Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum [ľubovník bodkovaný])	K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum perforatum) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.
	Simvastatín	Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

		D antrolén (infúzia)	U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.
Valsartan a HCT		N esteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (inhibítorov COX-2), acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAID	NSAID môžu oslabiť antihypertenzívny účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, keď sa podávajú súčasne. Okrem toho súbežné užívanie Copalie HCT a NSAID môže mať za následok zhoršenie funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.
Valsartan		I nhibítory transportéra vychytávania (rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra (ritonavir)	Výsledky štúdie in vitro s tkanivom ľudskej pečene ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.
HCT		Alkohol, barbituráty alebo narkotiká	Súbežné podávanie tiazidových diuretík s látkami, ktorých účinkom sa tiež znižuje krvný tlak (napr. znížením aktivity sympatického centrálneho nervového systému alebo priamou vazodilatáciou), môže potenciovať ortostatickú hypotenziu.
		Amantadín	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko nežiaducich reakcií spôsobených amantadínom.
		Anticholínergiká a iné li eky ovplyvňujúce motilitu žalúdka	Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholínergikami (napr. atropínom, biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak sa predpokladá, že prokinetické látky, napr. cisaprid, môžu znížiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu.
		Antidiabetiká (napr. inzulín a perorálne antidiabetiká)	Tiazidy môžu zmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávku antidiabetika.
		- Metformín	Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.
		Betablokátory a diazoxid	Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.
		C yklosporín	Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.
		C ytotoxické látky	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

D i gitálisové glykozidy	Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.
K ontrastné látky obsahujúce jód	V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovaných látok. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.
I ónomeničové živice	Absorpciu tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu znižuje cholestyramín alebo kolestipol. Môže to mať za následok subterapeutické účinky tiazidových diuretík. Avšak časové rozloženie dávok hydrochlorotiazidu a živice, keď sa hydrochlorotiazid podáva najmenej 4 hodiny pred podaním živíc alebo 4-6 hodín po ňom, môže prípadne minimalizovať interakciu.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu draslíka v sére	Hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu môže zvýšiť súbežné podávanie kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, adrenokortikotropného hormónu (ACTH), amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G a derivátov kyseliny salicylovej alebo antiarytmík. Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu sodíka v sére	Hyponatriemizujúci účinok diuretík môže zosilniť súbežné podávanie liekov, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká atď. Pri dlhodobom podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť.
Liečivá, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes	Pre riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, hlavne antiarytmikami triedy Ia a triedy III a niektorými antipsychotikami.
Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)	Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže zvyšovať incidenciu reakcií z precitlivenosti na alopurinol.
M etyldopa	Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie, ktorá vznikla pri súčasnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy.
N edepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok derivátov kurare.
I né antihypertenzíva	Tiazidy potenciujú antihypertenzívny účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, betablokátorov, vazodilatancií, blokátorov kalciových kanálov, inhibítorov ACE, ARB a priamych inhibítorov renínu [DRI]).
Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)	Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny, napr. noradrenalín. Klinická významnosť tohto účinku je neistá a nepostačuje na to, aby bolo vylúčené ich používanie.

Vitamín D a soli vápnika

Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére. Súbežné použitie diuretík tiazidového typu môže vyvolať hyperkalciémiu u pacientov s predispozíciou na hyperkalciémiu (napr. s hyperparatyreoidizmom, malignitou alebo stavmi sprostredkovanými
vitamínom D) zvýšením reabsorpcie vápnika v tubuloch.

Ž i adne i nterakcie

Jednotlivá z l ožka Copalie HCT	Z náme interakcie s nasledujúcimi látkami	Ú činok interakcie s inými liekmi
Valsartan	I né (cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid)	Pri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Niektoré z týchto látok môžu interagovať s hydrochlorotiazidovou zložkou Copalie HCT (pozri interakcie súvisiace s HCT).
Amlodipín	I né	V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

D uálna inhibícia RAAS pôsobením ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirenu
Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Amlodipín
Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Valsartan
Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého
trimestra gravidity neboli nezvratné; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (poškodenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3
a 4.4).

Hydrochlorotiazid
S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov
a trombocytopénia.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Nie sú skúsenosti s používaním Copalie HCT u gravidných žien. Na základe existujúcich údajov
o jeho zložkách sa použitie Copalie HCT neodporúča počas prvého trimestra a je kontraindikované
počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu a/alebo amlodipínu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malých množstvách do ľudského mlieka. Vysoké dávky tiazidov, ktoré vyvolávajú silnú diurézu, môžu brániť tvorbe mlieka. Použitie Copalie HCT sa neodporúča počas dojčenia. Ak sa Copalia HCT používa v období dojčenia, dávky majú byť podľa možnosti čo najnižšie. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita
Nie sú žiadne klinické štúdie o fertilite pri Copalii HCT.

Valsartan
Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Amlodipín
U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii u potkanov boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti užívajúci Copaliu HCT majú pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil Copalie HCT uvedený nižšie je založený na klinických štúdiách vykonaných s Copaliou HCT a na známom bezpečnostnom profile jeho jednotlivých zložiek amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Informácie o Copalii HCT
Bezpečnosť Copalie HCT sa vyhodnotila pri jeho maximálnej dávke 10 mg/320 mg/25 mg v jednej kontrolovanej krátkodobej (8 týždňov) klinickej štúdii s 2 271 pacientmi, z ktorých 582 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom a hydrochlorotiazidom. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne a prechodné a len zriedkavo vyžadovali ukončenie liečby. V tomto klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom boli najčastejšími dôvodmi na ukončenie liečby Copaliou HCT závraty a hypotenzia (0,7%).

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov sa nepozorovali žiadne významné nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie pri liečbe trojkombináciou v porovnaní so známymi účinkami zložiek v monoterapii alebo pri liečbe dvojkombináciou.

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov boli pozorované zmeny laboratórnych parametrov pri kombinácii Copalie HCT len malé a v súlade s farmakologickým mechanizmom účinku látok použitých v monoterapii. Prítomnosť valsartanu v trojkombinácii oslabila hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie, sa
týkajú Copalie HCT (amlodipín/valsartan/HCT) a samostatne amlodipínu, valsartanu a HCT.
Veľmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10; menej časté: ≥1/1 000 až <1/100; zriedkavé: ≥1/10 000
až <1/1 000; veľmi zriedkavé <1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
		Copalia HCT	Amlodipín	Valsartan	HCT
Poruchy krvi a lymfatického systému	Agranulocytóza, útlm kostnej drene	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Pokles hemoglobínu a hematokritu	--	--	Neznáme	--
	Hemolytická anémia	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Leukopénia	--	Veľmi zriedkavé	--	Veľmi zriedkavé
	Neutropénia	--	--	Neznáme	--
	Trombocytopénia, niekedy s purpurou		Veľmi zriedkavé	Neznáme	Zriedkavé
	Aplastická anémia	--	--	--	Neznáme
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	--	Veľmi zriedkavé	Neznáme	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Menej časté	--	--	--
	Hyperkalciémia	Menej časté	--	--	Zriedkavé
	Hyperglykémia	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
	Hyperlipidémia	Menej časté	--	--	--
	Hyperurikémia	Menej časté	--	--	Časté

	Hypochloremická alkalóza Hypokaliémia Hypomagneziémia Hyponatriémia Zhoršenie stavu metabolizmu pri diabete	-- Časté -- Menej časté --	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --	Veľmi zriedkavé Veľmi časté Časté Časté Zriedkavé
Psychické	Depresia	--	Menej časté	--	Zriedkavé
poruchy	Nespavosť/poruchy spánku	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Kolísanie nálady	--	Menej časté	--
	Zmätenosť	--	Zriedkavé	--	--
Poruchy	Abnormálna koordinácia	Menej časté	--	--	--
nervového	Závraty	Časté	Časté	--	Zriedkavé
systému	Posturálne závraty, závraty	Menej časté	--	--	--
	pri námahe
	Dysgeúzia	Menej časté	Menej časté	--	--
	Extrapyramídový syndróm	--	Neznáme	--	--
	Bolesť hlavy	Časté	Časté	--	Zriedkavé
	Hypertónia	--	Veľmi	--	--
			zriedkavé
	Letargia	Menej časté	--	--	--
	Parestézia	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Periférna neuropatia,	Menej časté	Veľmi	--	--
	neuropatia		zriedkavé
	Somnolencia	Menej časté	Časté	--	--
	Synkopa	Menej časté	Menej časté	--	--
	Tremor	--	Menej časté	--	--
	Hypoestézia	--	Menej časté	--	--
Poruchy oka	Akútny glaukóm	--	--	--	Neznáme
	s uzavretým uhlom
	Porucha videnia	--	Menej časté	--	--
	Zhoršenie videnia	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
Poruchy ucha a	Tinitus	--	Menej časté	--	--
labyrintu	Vertigo	Menej časté	--	Menej časté	--
Poruchy srdca a	Palpitácie	--	Časté	--	--
srdcovej činnosti	Tachykardia	Menej časté	--	--	--
	Arytmie (vrátane	--	Veľmi	--	Zriedkavé
	bradykardie, komorovej		zriedkavé
	tachykardie a fibrilácie
	predsiení)
	Infarkt myokardu	--	Veľmi	--	--
			zriedkavé
Poruchy ciev	Sčervenanie	--	Časté	--	--
	Hypotenzia	Časté	Menej časté	--	--
	Ortostatická hypotenzia	Menej časté	--	--	Časté
	Flebitída, tromboflebitída	Menej časté	--	--	--
	Vaskulitída	--	Veľmi	Neznáme	--
			zriedkavé
Poruchy	Kašeľ	Menej časté	Veľmi	Menej časté	--
dýchacej sústavy,			zriedkavé
hrudníka a	Dyspnoe	Menej časté	Menej časté	--	--
mediastína	Respiračná tieseň, pľúcny	--	--	--	Veľmi
	edém, pneumonitída				zriedkavé

	Rinitída	--	Menej časté	--	--
	Podráždenie hrdla	Menej časté	--	--	--
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Nepríjemné pocity v bruchu, bolesť v hornej časti brucha	Menej časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
	Zapáchajúci dych	Menej časté	--	--	--
	Zmena vo vyprázdňovaní čriev	--	Menej časté	--	--
	Zápcha	--	--	--	Zriedkavé
	Znížená chuť do jedenia	--	--	--	Časté
	Hnačka	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Suchosť v ústach	Menej časté	Menej časté	--	--
	Dyspepsia	Časté	Menej časté	--	--
	Gastritída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Hyperplázia ďasien	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Nauzea	Menej časté	Časté	--	Časté
	Pankreatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	Veľmi zriedkavé
	Vracanie	Menej časté	Menej časté	--	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Vzostup hepatálnych enzýmov vrátane zvýšenia bilirubínu v sére	--	Veľmi zriedkavé**	Neznáme	--
	Hepatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Intrahepatálna cholestáza, ikterus	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia	--	Menej časté	--
	Angioedém	--	Veľmi zriedkavé	Neznáme	--
	Reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Multiformný erytém	--	Veľmi zriedkavé	--	Neznáme
	Exantém	--	Menej časté	--	--
	Hyperhidróza	Menej časté	Menej časté	--	--
	Reakcia z fotosenzitivity*	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
	Pruritus	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Purpura	--	Menej časté	--	Zriedkavé
	Exantém	--	Menej časté	Neznáme	Časté
	Zmena farby kože	--	Menej časté	--	--
	Urtikária a iné formy exantému	--	Veľmi zriedkavé	--	Časté
	Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Exfoliatívna dermatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Stevensov-Johnsonov syndróm	--	Veľmi zriedkavé	--	--

	Quinckeho edém	--	Veľmi zriedkavé	--	--
Poruchy	Artralgia	--	Menej časté	--	--
kostrovej a	Bolesť chrbta	Menej časté	Menej časté	--	--
svalovej sústavy	Opuch kĺbov	Menej časté	--	--	--
a spojivového	Svalové kŕče	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
tkaniva	Svalová slabosť	Menej časté	--	--	--
	Myalgia	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Bolesť končatín	Menej časté	--	--	--
	Opuch členkov	--	Časté	--	--
Poruchy obličiek	Zvýšenie kreatinínu v sére	Menej časté	--	Neznáme	--
a močových ciest	Porucha močenia		Menej časté
	Nyktúria	--	Menej časté	--	--
	Polakizúria	Časté	Menej časté
	Dysfunkcia obličiek				Neznáme
	Akútne zlyhanie obličiek	Menej časté	--	--	Neznáme
	Zlyhanie a poškodenie	--	--	Neznáme	Zriedkavé
	funkcie obličiek
Poruchy	Impotencia	Menej časté	Menej časté	--	Časté
reprodukčného	Gynekomastia		Menej časté	--	--
systému a
prsníkov
Celkové poruchy	Abázia, porucha chôdze	Menej časté	--	--	--
a reakcie v	Asténia	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
mieste podania	Nepríjemné pocity, celková	Menej časté	Menej časté	--	--
	nevoľnosť
	Únava	Časté	Časté	Menej časté	--
	Nekardiálna bolesť v	Menej časté	Menej časté	--	--
	hrudníku
	Edém	Časté	Časté	--	--
	Bolesť	--	Menej časté	--	--
	Pyrexia				Neznáme
Laboratórne a	Zvýšenie lipidov		--		Veľmi časté
funkčné	Zvýšenie močovinového	Menej časté	--	--	--
vyšetrenia	dusíka v krvi
	Zvýšenie kyseliny močovej	Menej časté	--	--
	v krvi
	Glykozúria				Zriedkavé
	Zníženie draslíka v sére	Menej časté	--	--	--
	Zvýšenie draslíka v sére	--	--	Neznáme	--
	Zvýšenie telesnej hmotnosti	Menej časté	Menej časté	--	--
	Zníženie telesnej hmotnosti	--	Menej časté	--	--

* Pozri časť 4.4 Fotosenzitivita
** Najčastejšie charakteru cholestázy

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie  prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Copalie HCT nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Pri amlodipíne bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia vrátane šoku končiaceho sa smrťou.

Liečba
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Copalie HCT vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenia končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Amlodipín
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu.
Odstránenie amlodipínu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Valsartan
Odstránenie valsartanu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Hydrochlorotiazid
Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa spája s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a s hypovolémiou, ktoré sú dôsledkom nadmernej diurézy. Najčastejšími príznakmi a prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným podávaním digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Miera odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovila.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín) a tiazidovými diuretikami (hydrochlorotiazid), ATC kód: C09DX01 valsartan, amlodipín a hydrochlorotiazid.

Copalia HCT kombinuje tri antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazid patrí do triedy tiazidových diuretík. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Copalia HCT sa skúmala v dvojito slepej štúdii kontrolovanej účinným liekom u pacientov s hypertenziou. Celkovo 2 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hypertenziou (priemerná východisková hodnota systolického/diastolického krvného tlaku bola 170/107) dostávalo liečbu amplodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hydrochlorotiazidom 320 mg/25 mg, amlodipínom/valsartanom 10 mg/320 mg alebo

hydrochlorotiazidom/amlodipínom 25 mg/10 mg. Na začiatku štúdie pacienti dostávali nižšie dávky ich liečebnej kombinácie a na plnú terapeutickú dávku boli titrovaní do 2. týždňa.

V 8. týždni bol priemerný pokles systolického/diastolického krvného tlaku 39,7/24,7 mmHg pri Copalii HCT, 32,0/19,7 mmHg pri valsartane/hydrochlorotiazide, 33,5/21,5 mmHg pri amlodipíne/valsartane a 31,5/19,5 mmHg pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Liečba trojkombináciou bola štatisticky lepšia ako liečba ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií vzhľadom na zníženie diastolického a systolického krvného tlaku. Pokles systolického/diastolického krvného tlaku pri Copalii HCT bol o 7,6/5,0 mmHg väčší ako pri valsartane/hydrochlorotiazide, o 6,2/3,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/valsartane a o 8,2/5,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Plný hypotenzívny účinok sa dosiahol po 2 týždňoch užívania ich maximálnej dávky Copalie HCT. U štatisticky vyššieho podielu pacientov sa dosiahlo zníženie krvného tlaku (<140/90 mmHg) pri Copalii HCT (71%) v porovnaní s liečbou ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií (45-54%) (p<0,0001).

V podskupine 283 pacientov zameranej na ambulantné monitorovanie krvného tlaku sa pozoroval klinicky a štatisticky lepší pokles 24-hodinového systolického a diastolického krvného tlaku pri trojkombinácii v porovnaní s valsartanom/hydrochlorotiazidom, valsartanom/amlodipínom a hydrochlorotiazidom/amlodipínom.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Copalii HCT inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v
pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

Použitie u pacientov s hypertenziou
Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril
10-40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom
chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.

Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5%), diabetu 2. typu (36,1%), HDL cholesterolu <35 mg/dl alebo <0,906 mmol/l (11,6%), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9%), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9%).

Primárny parameter sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny parameter sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98, 95% IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi parametrami bola incidencia srdcového zlyhávania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho parametra) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: RR 0,96, 95% IS
[0,89-1,02], p=0,20.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje
selektívne na receptor podtypu AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny
účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov.

Hydrochlorotiazid
Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na+Cl-, možno kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Copaliu HCT vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri esenciálnej hypertenzii. Pozri časť 4.2 pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Po perorálnom podaní Copalie HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie amlodipínu za 6-8 hodín, valsartanu za 3 hodiny a hydrochlorotiazidu za 2 hodiny. Rýchlosť a rozsah absorpcie amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu z Copalie HCT sú rovnaké ako pri podávaní v osobitných liekoch.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že približne 97,5% cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne
metabolity.

Eliminácia: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní.
Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa
nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia: Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia:Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne 2 hodiny). V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu má, pokiaľ vôbec, malú klinickú významnosť. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

D i stribúcia: Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Biotransformácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje prevažne ako nezmenená zlúčenina.

Eliminácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy s priemerným polčasom 6 až 15 hodín
v terminálnej fáze eliminácie. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení
a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov
Pediatrickí pacienti (vo veku menej ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Systémová expozícia valsartanu je mierne zvýšená u starších pacientov v porovnaní s mladšími, ale nepreukázalo sa, že by to bolo klinicky významné.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj
hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Keďže tieto tri zložky tolerujú rovnako dobre mladší aj starší pacienti, odporúčajú sa normálne dávkovacie režimy (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu poškodenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek môžu preto dostať obvyklú
začiatočnú dávku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie a hodnoty AUC
hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť vylučovania močom je znížená. U pacientov s ľahkou až
stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 3-násobné zvýšenie AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 8-násobné zvýšenie AUC. Copalia
HCT je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo
u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amlodipín/Valsartan/Hydrochlorotiazid
V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti amplodipínu, valsartanu, hydrochlorotiazidu, valsartanu/hydrochlorotiazidu, amlodipínu/valsartanu a amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu (Copalia HCT) vykonaných na viacerých živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová ani cieľová orgánová toxicita, ktorá by nepriaznivo ovplyvnila vývoj Copalie HCT pre klinické použitie u ľudí.

Predklinické štúdie bezpečnosti trvajúce do 13 týždňov sa vykonali s amlodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom na potkanoch. Kombinácia viedla k očakávanému poklesu erytrocytovej masy (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu a retikulocytov), vzostupu močoviny v sére, vzostupu kreatinínu v sére, zvýšeniu draslíka v sére, k juxtaglomerulárnej (JG) hyperplázii v obličke a fokálnym eróziám v žľazovom žalúdku potkanov. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné po 4-týždňovom období zotavenia a boli považované za vystupňované farmakologické účinky.

Kombinácia amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu sa netestovala na genotoxicitu alebo karcinogenitu, pretože nebol žiaden dôkaz o akejkoľvek interakcii medzi týmito látkami, ktoré sú už dlhý čas na trhu. Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid však boli samostatne testované na genotoxicitu a karcinogenitu s negatívnymi výsledkami.

Amlodipín
Reprodukčnátoxikológia
Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodeniefertility
Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas
64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m2  povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo
chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u
potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí
na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov krvných buniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie močoviny v plazme a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Pri podobných dávkach u opíc kozmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie zahrňujúcej zvýšenie močoviny a kreatinínu.

U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý zvlášť u kozmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek bola významná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Krospovidón
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety Hypromelóza Makrogol 4000
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 20 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 14 tabliet.

PVC/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami na použitie v nemocniciach: Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 4 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 70 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia alebo liekové sily musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/575/013-024



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

04. november.2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Copalia HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Žlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VEL” na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, ako náhradná liečba u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je primerane znížený kombináciou amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu (HCT), ktoré sa užívajú buď ako tri jednozložkové lieky, alebo ako dvojzložkový a jednozložkový liek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Odporúčané dávkovanie lieku Copalia HCT je jedna tableta denne, ktorá sa má užívať podľa možnosti
ráno.

Skôr ako pacienti prejdú na liečbu Copaliou HCT, majú mať stav upravený stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívaných v rovnakom čase. Dávka Copalie HCT má byť založená na dávkach jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny liečby.
Maximálna odporúčaná dávka Copalie HCT je 10 mg/320 mg/25 mg. Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Pre hydrochlorotiazidovú zložku je použitie Copalie HCT kontraindikované u pacientov s anúriou (pozri časť 4.3) a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulovej filtrácie (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časť 4.3).

Diabetes mellitus
Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus
(pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto nie je Copalia HCT vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčané dávkovanie amlodipínu nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene.

Srdcové zlyhávanie a ischemická choroba srdca
U pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca sú obmedzené skúsenosti s použitím Copalie HCT, najmä s maximálnou dávkou. Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT
10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Deti a dospievajúci
Použitie Copalie HCT sa netýka detí a dospievajúcich (pacienti vo veku menej ako 18 rokov)
v indikácii esenciálna hypertenzia.

Spôsob podania
Copaliu HCT možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody, v rovnakom dennom čase, podľa možnosti ráno.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá, na iné sulfonamidové deriváty, na dihydropyridínové deriváty alebo
na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
- Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anúria a dialyzovaní pacienti.
- Súbežné použitie blokátorov receptorov angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) s aliskirenom u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.4 a 4.5).
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.
- Ťažká hypotenzia.
- Šok (vrátane kardiogénneho šoku).
- Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia a
pokročilý stupeň aortálnej stenózy).
- Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
Výrazná hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie sa pozorovala u 1,7% pacientov pri liečbe maximálnou dávkou Copalie HCT (10 mg/320 mg/25 mg) v porovnaní s 1,8% pacientov pri valsartane/hydrochlorotiazide (320 mg/25 mg), 0,4% pacientov pri amlodipíne/valsartane
(10 mg/320 mg) a 0,2% pacientov pri hydrochlorotiazide/amplodipíne (25 mg/10 mg)

v kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou nekomplikovanou
hypertenziou.

U pacientov s depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa po začatí liečby Copaliou HCT môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Copalia HCT sa má použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej deplécie sodíka a/alebo objemu.

Ak pri užívaní Copalie HCT vznikne výrazná hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Zmeny elektrolytov v sére
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
V kontrolovanom klinickom skúšaní Copalie HCT sa protichodné účinky valsartanu 320 mg a hydrochlorotiazidu 25 mg na draslík v sére u mnohých pacientov približne vyvážili. U iných pacientov môže prevládať jeden alebo druhý účinok. Pravidelné stanovovanie elektrolytov v sére sa má vykonávať v primeraných intervaloch, aby sa zistila možná elektrolytová nerovnováha.

Pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov a najmä draslíka sa má robiť vo vhodných intervaloch, aby sa zistila prípadná nerovnováha elektrolytov, zvlášť u pacientov s inými rizikovými faktormi, napr. pri poškodení funkcie obličiek, podávaní iných liekov alebo pri nerovnováhe elektrolytov
v anamnéze.

Valsartan
Súčasné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.), sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid
Liečba Copaliou HCT sa má začať len po korigovaní hypokaliémie a akejkoľvek súbežne existujúcej hypomagneziémie. Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hypokaliémie alebo exacerbovať už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidové diuretiká sa majú opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré spôsobujú zvýšenú stratu draslíka, napr. nefropatiami so strácaním soli a prerenálnou (kardiogénnou) poruchou funkcie obličiek. Ak hypokaliémia vznikne počas liečby hydrochlorotiazidom, Copalia HCT sa má vysadiť až do trvalej úpravy rovnováhy draslíka.

Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy alebo exacerbovať už existujúcu hyponatriémiu. Pozorovala sa hyponatriémia sprevádzaná neurologickými symptómami (nauzeou, progredujúcou dezorientovanosťou, apatiou). Liečba hydrochlorotiazidom sa má začať len po korigovaní existujúcej hyponatriémie. Ak počas liečby Copaliou HCT vznikne závažná alebo náhla hyponatriémia, podávanie sa má prerušiť až do normalizovania natriémie.

Všetkých pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká, je potrebné pravidelne kontrolovať pre
nerovnováhu elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Poškodenie funkcie obličiek
Tiazidové diuretiká môžu vyvolať azotémiu u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Pri používaní Copalie HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka), koncentrácie kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Použitie Copalie HCT je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2)
nie je potrebná úprava dávkovania Copalie HCT.

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Stenóza renálnej artérie
Copalia HCT sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože u takýchto pacientov sa môže zvýšiť močovina v krvi a kreatinín v sére.

Transplantáciaobličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Copalie HCT u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili
transplantácii obličky.

Poškodeniefunkciepečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto Copalia HCT nie je vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasivky, ktorý
spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých
z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Copalia HCT sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.

Zlyhávanie srdca a ischemická choroba srdca/stav po infarkte myokardu
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca.

Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s
mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný. Preto sa Copalia HCT u tejto populácie neodporúča.

Systémový lupus erythematosus
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetes môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná pri symptomatickej hyperurikémii.
Hydrochlorotiazid môže zvýšiť sérovú koncentráciu kyseliny močovej ako dôsledok zníženého klírensu kyseliny močovej a môže spôsobiť alebo exacerbovať hyperurikémiu, ako aj vyvolať dnu u citlivých pacientov.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Copalia HCT je kontraindikovaná u pacientov s hyperkalciémiou a má sa použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej hyperkalciémie. Copalia HCT sa má vysadiť, ak počas liečby vznikne hyperkalciémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne kontrolovať koncentrácie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémiamôže svedčiť o skrytom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby s Copaliou HCT vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfonamid hydrochlorotiazid sa dával do súvislosti s idiosynkratickou reakciou, ktorá mala za následok akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a typicky sa vyskytujú do niekoľkých hodín až jedného týždňa od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Základom liečby je čo najrýchlejšie vysadiť hydrochlorotiazid. Okamžitá farmakologická alebo chirurgická liečba sa má zvážiť, ak sa vnútroočný tlak nezníži. K rizikovým faktorom pre vznik akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť alergia na sulfonamidy alebo penicilín v anamnéze.

Všeobecnéupozornenia
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Staršípacienti(voveku65  rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Súbežné použitie ARB, vrátane valsartanu, s inými látkami účinkujúcimi na RAAS sa v porovnaní
s monoterapiou spája so zvýšenou incidenciou hypotenzie, hyperkaliémie a zmien funkcie obličiek. Odporúča sa sledovať krvný tlak, funkciu obličiek a elektrolyty u pacientov, ktorí dostávajú Copalia HCT a iné látky ovplyvňujúce RAAS.

Pri súbežnom podávaní ARB – vrátane valsartanu – s inými látkami, ktoré inhibujú RAAS, napr. inhibítormi ACE alebo aliskirenom, sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom u pacientov
s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) je kontraindikované
(pozri časti 4.3 a 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií Copalie HCT s inými liekmi sa nevykonali. Preto sa v tejto časti uvádzajú
len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Copalia HCT môže zvyšovať hypotenzívny účinok iných
antihypertenzív.

Súbežné používaniesaneodporúča

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Valsartan a HCT	Lítium	Počas súčasného podávania inhibítorov ACE a tiazidov, napr. hydrochlorotiazidu, sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Napriek nedostatočným skúsenostiam so súčasným podávaním valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa ukáže, že je potrebná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).
Valsartan	Diuretiká šetriace kálium, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka	Ak sa za potrebnú považuje kombinácia valsartanu s liekom, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa časté monitorovanie plazmatických hladín draslíka.
Amlodipín	Grapefruit alebo grapefruitová šťava	Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na zníženie krvného tlaku.

Opatrnosťpotrebnáprisúčasnomužívaní

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Amlodipín	Inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)	Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
	Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum [ľubovník bodkovaný])	K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum perforatum) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.
	Simvastatín	Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

		D antrolén (infúzia)	U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.
Valsartan a HCT		N esteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (inhibítorov COX-2), acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAID	NSAID môžu oslabiť antihypertenzívny účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, keď sa podávajú súčasne. Okrem toho súbežné užívanie Copalie HCT a NSAID môže mať za následok zhoršenie funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.
Valsartan		I nhibítory transportéra vychytávania (rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra (ritonavir)	Výsledky štúdie in vitro s tkanivom ľudskej pečene ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.
HCT		Alkohol, barbituráty alebo narkotiká	Súbežné podávanie tiazidových diuretík s látkami, ktorých účinkom sa tiež znižuje krvný tlak (napr. znížením aktivity sympatického centrálneho nervového systému alebo priamou vazodilatáciou), môže potenciovať ortostatickú hypotenziu.
		Amantadín	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko nežiaducich reakcií spôsobených amantadínom.
		Anticholínergiká a iné li eky ovplyvňujúce motilitu žalúdka	Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholínergikami (napr. atropínom, biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak sa predpokladá, že prokinetické látky, napr. cisaprid, môžu znížiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu.
		Antidiabetiká (napr. inzulín a perorálne antidiabetiká)	Tiazidy môžu zmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávku antidiabetika.
		- Metformín	Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.
		Betablokátory a diazoxid	Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.
		C yklosporín	Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.
		C ytotoxické látky	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

D i gitálisové glykozidy	Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.
K ontrastné látky obsahujúce jód	V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovaných látok. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.
I ónomeničové živice	Absorpciu tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu znižuje cholestyramín alebo kolestipol. Môže to mať za následok subterapeutické účinky tiazidových diuretík. Avšak časové rozloženie dávok hydrochlorotiazidu a živice, keď sa hydrochlorotiazid podáva najmenej 4 hodiny pred podaním živíc alebo 4-6 hodín po ňom, môže prípadne minimalizovať interakciu.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu draslíka v sére	Hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu môže zvýšiť súbežné podávanie kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, adrenokortikotropného hormónu (ACTH), amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G a derivátov kyseliny salicylovej alebo antiarytmík. Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu sodíka v sére	Hyponatriemizujúci účinok diuretík môže zosilniť súbežné podávanie liekov, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká atď. Pri dlhodobom podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť.
Liečivá, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes	Pre riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, hlavne antiarytmikami triedy Ia a triedy III a niektorými antipsychotikami.
Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)	Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže zvyšovať incidenciu reakcií z precitlivenosti na alopurinol.
M etyldopa	Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie, ktorá vznikla pri súčasnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy.
N edepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok derivátov kurare.
I né antihypertenzíva	Tiazidy potenciujú antihypertenzívny účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, betablokátorov, vazodilatancií, blokátorov kalciových kanálov, inhibítorov ACE, ARB a priamych inhibítorov renínu [DRI]).
Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)	Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny, napr. noradrenalín. Klinická významnosť tohto účinku je neistá a nepostačuje na to, aby bolo vylúčené ich používanie.

Vitamín D a soli vápnika

Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére. Súbežné použitie diuretík tiazidového typu môže vyvolať hyperkalciémiu u pacientov s predispozíciou na hyperkalciémiu (napr. s hyperparatyreoidizmom, malignitou alebo stavmi sprostredkovanými
vitamínom D) zvýšením reabsorpcie vápnika v tubuloch.

Ž i adne i nterakcie

Jednotlivá z l ožka Copalie HCT	Z náme interakcie s nasledujúcimi látkami	Ú činok interakcie s inými liekmi
Valsartan	I né (cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid)	Pri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Niektoré z týchto látok môžu interagovať s hydrochlorotiazidovou zložkou Copalie HCT (pozri interakcie súvisiace s HCT).
Amlodipín	I né	V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

D uálna inhibícia RAAS pôsobením ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirenu
Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Amlodipín
Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Valsartan
Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého
trimestra gravidity neboli nezvratné; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (poškodenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3
a 4.4).

Hydrochlorotiazid
S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov
a trombocytopénia.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Nie sú skúsenosti s používaním Copalie HCT u gravidných žien. Na základe existujúcich údajov
o jeho zložkách sa použitie Copalie HCT neodporúča počas prvého trimestra a je kontraindikované
počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu a/alebo amlodipínu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malých množstvách do ľudského mlieka. Vysoké dávky tiazidov, ktoré vyvolávajú silnú diurézu, môžu brániť tvorbe mlieka. Použitie Copalie HCT sa neodporúča počas dojčenia. Ak sa Copalia HCT používa v období dojčenia, dávky majú byť podľa možnosti čo najnižšie. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita
Nie sú žiadne klinické štúdie o fertilite pri Copalii HCT.

Valsartan
Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Amlodipín
U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii u potkanov boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti užívajúci Copaliu HCT majú pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil Copalie HCT uvedený nižšie je založený na klinických štúdiách vykonaných s Copaliou HCT a na známom bezpečnostnom profile jeho jednotlivých zložiek amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Informácie o Copalii HCT
Bezpečnosť Copalie HCT sa vyhodnotila pri jeho maximálnej dávke 10 mg/320 mg/25 mg v jednej kontrolovanej krátkodobej (8 týždňov) klinickej štúdii s 2 271 pacientmi, z ktorých 582 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom a hydrochlorotiazidom. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne a prechodné a len zriedkavo vyžadovali ukončenie liečby. V tomto klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom boli najčastejšími dôvodmi na ukončenie liečby Copaliou HCT závraty a hypotenzia (0,7%).

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov sa nepozorovali žiadne významné nové alebo neočakávané nežiaduce reakcie pri liečbe trojkombináciou v porovnaní so známymi účinkami zložiek v monoterapii alebo pri liečbe dvojkombináciou.

V kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 8 týždňov boli pozorované zmeny laboratórnych parametrov pri kombinácii Copalie HCT len malé a v súlade s farmakologickým mechanizmom účinku látok použitých v monoterapii. Prítomnosť valsartanu v trojkombinácii oslabila hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie, sa týkajú Copalie HCT (amlodipín/valsartan/HCT) a samostatne amlodipínu, valsartanu a HCT.
Veľmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10; menej časté: ≥1/1 000 až <1/100; zriedkavé: ≥1/10 000
až <1/1 000; veľmi zriedkavé <1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
		Copalia HCT	Amlodipín	Valsartan	HCT
Poruchy krvi a lymfatického systému	Agranulocytóza, útlm kostnej drene	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Pokles hemoglobínu a hematokritu	--	--	Neznáme	--
	Hemolytická anémia	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Leukopénia	--	Veľmi zriedkavé	--	Veľmi zriedkavé
	Neutropénia	--	--	Neznáme	--
	Trombocytopénia, niekedy s purpurou		Veľmi zriedkavé	Neznáme	Zriedkavé
	Aplastická anémia	--	--	--	Neznáme
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	--	Veľmi zriedkavé	Neznáme	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Menej časté	--	--	--
	Hyperkalciémia	Menej časté	--	--	Zriedkavé
	Hyperglykémia	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
	Hyperlipidémia	Menej časté	--	--	--
	Hyperurikémia	Menej časté	--	--	Časté

	Hypochloremická alkalóza Hypokaliémia Hypomagneziémia Hyponatriémia Zhoršenie stavu metabolizmu pri diabete	-- Časté -- Menej časté --	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --	Veľmi zriedkavé Veľmi časté Časté Časté Zriedkavé
Psychické	Depresia	--	Menej časté	--	Zriedkavé
poruchy	Nespavosť/poruchy spánku	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Kolísanie nálady	--	Menej časté	--
	Zmätenosť	--	Zriedkavé	--	--
Poruchy	Abnormálna koordinácia	Menej časté	--	--	--
nervového	Závraty	Časté	Časté	--	Zriedkavé
systému	Posturálne závraty, závraty	Menej časté	--	--	--
	pri námahe
	Dysgeúzia	Menej časté	Menej časté	--	--
	Extrapyramídový syndróm	--	Neznáme	--	--
	Bolesť hlavy	Časté	Časté	--	Zriedkavé
	Hypertónia	--	Veľmi	--	--
			zriedkavé
	Letargia	Menej časté	--	--	--
	Parestézia	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Periférna neuropatia,	Menej časté	Veľmi	--	--
	neuropatia		zriedkavé
	Somnolencia	Menej časté	Časté	--	--
	Synkopa	Menej časté	Menej časté	--	--
	Tremor	--	Menej časté	--	--
	Hypoestézia	--	Menej časté	--	--
Poruchy oka	Akútny glaukóm	--	--	--	Neznáme
	s uzavretým uhlom
	Porucha videnia	--	Menej časté	--	--
	Zhoršenie videnia	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
Poruchy ucha a	Tinitus	--	Menej časté	--	--
labyrintu	Vertigo	Menej časté	--	Menej časté	--
Poruchy srdca a	Palpitácie	--	Časté	--	--
srdcovej činnosti	Tachykardia	Menej časté	--	--	--
	Arytmie (vrátane	--	Veľmi	--	Zriedkavé
	bradykardie, komorovej		zriedkavé
	tachykardie a fibrilácie
	predsiení)
	Infarkt myokardu	--	Veľmi	--	--
			zriedkavé
Poruchy ciev	Sčervenanie	--	Časté	--	--
	Hypotenzia	Časté	Menej časté	--	--
	Ortostatická hypotenzia	Menej časté	--	--	Časté
	Flebitída, tromboflebitída	Menej časté	--	--	--
	Vaskulitída	--	Veľmi	Neznáme	--
			zriedkavé
Poruchy	Kašeľ	Menej časté	Veľmi	Menej časté	--
dýchacej sústavy,			zriedkavé
hrudníka a	Dyspnoe	Menej časté	Menej časté	--	--
mediastína	Respiračná tieseň, pľúcny	--	--	--	Veľmi
	edém, pneumonitída				zriedkavé

	Rinitída	--	Menej časté	--	--
	Podráždenie hrdla	Menej časté	--	--	--
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Nepríjemné pocity v bruchu, bolesť v hornej časti brucha	Menej časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
	Zapáchajúci dych	Menej časté	--	--	--
	Zmena vo vyprázdňovaní čriev	--	Menej časté	--	--
	Zápcha	--	--	--	Zriedkavé
	Znížená chuť do jedenia	--	--	--	Časté
	Hnačka	Menej časté	Menej časté	--	Zriedkavé
	Suchosť v ústach	Menej časté	Menej časté	--	--
	Dyspepsia	Časté	Menej časté	--	--
	Gastritída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Hyperplázia ďasien	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Nauzea	Menej časté	Časté	--	Časté
	Pankreatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	Veľmi zriedkavé
	Vracanie	Menej časté	Menej časté	--	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Vzostup hepatálnych enzýmov vrátane zvýšenia bilirubínu v sére	--	Veľmi zriedkavé**	Neznáme	--
	Hepatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Intrahepatálna cholestáza, ikterus	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia	--	Menej časté	--
	Angioedém	--	Veľmi zriedkavé	Neznáme	--
	Reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Multiformný erytém	--	Veľmi zriedkavé	--	Neznáme
	Exantém	--	Menej časté	--	--
	Hyperhidróza	Menej časté	Menej časté	--	--
	Reakcia z fotosenzitivity*	--	Veľmi zriedkavé	--	Zriedkavé
	Pruritus	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Purpura	--	Menej časté	--	Zriedkavé
	Exantém	--	Menej časté	Neznáme	Časté
	Zmena farby kože	--	Menej časté	--	--
	Urtikária a iné formy exantému	--	Veľmi zriedkavé	--	Časté
	Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza	--	--	--	Veľmi zriedkavé
	Exfoliatívna dermatitída	--	Veľmi zriedkavé	--	--
	Stevensov-Johnsonov syndróm	--	Veľmi zriedkavé	--	--

	Quinckeho edém	--	Veľmi zriedkavé	--	--
Poruchy	Artralgia	--	Menej časté	--	--
kostrovej a	Bolesť chrbta	Menej časté	Menej časté	--	--
svalovej sústavy	Opuch kĺbov	Menej časté	--	--	--
a spojivového	Svalové kŕče	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
tkaniva	Svalová slabosť	Menej časté	--	--	--
	Myalgia	Menej časté	Menej časté	Neznáme	--
	Bolesť končatín	Menej časté	--	--	--
	Opuch členkov	--	Časté	--	--
Poruchy obličiek	Zvýšenie kreatinínu v sére	Menej časté	--	Neznáme	--
a močových ciest	Porucha močenia		Menej časté
	Nyktúria	--	Menej časté	--	--
	Polakizúria	Časté	Menej časté
	Dysfunkcia obličiek				Neznáme
	Akútne zlyhanie obličiek	Menej časté	--	--	Neznáme
	Zlyhanie a poškodenie	--	--	Neznáme	Zriedkavé
	funkcie obličiek
Poruchy	Impotencia	Menej časté	Menej časté	--	Časté
reprodukčného	Gynekomastia		Menej časté	--	--
systému a
prsníkov
Celkové poruchy	Abázia, porucha chôdze	Menej časté	--	--	--
a reakcie v	Asténia	Menej časté	Menej časté	--	Neznáme
mieste podania	Nepríjemné pocity, celková	Menej časté	Menej časté	--	--
	nevoľnosť
	Únava	Časté	Časté	Menej časté	--
	Nekardiálna bolesť v	Menej časté	Menej časté	--	--
	hrudníku
	Edém	Časté	Časté	--	--
	Bolesť	--	Menej časté	--	--
	Pyrexia				Neznáme
Laboratórne a	Zvýšenie lipidov		--		Veľmi časté
funkčné	Zvýšenie močovinového	Menej časté	--	--	--
vyšetrenia	dusíka v krvi
	Zvýšenie kyseliny močovej	Menej časté	--	--
	v krvi
	Glykozúria				Zriedkavé
	Zníženie draslíka v sére	Menej časté	--	--	--
	Zvýšenie draslíka v sére	--	--	Neznáme	--
	Zvýšenie telesnej hmotnosti	Menej časté	Menej časté	--	--
	Zníženie telesnej hmotnosti	--	Menej časté	--	--

* Pozri časť 4.4 Fotosenzitivita
** Najčastejšie charakteru cholestázy

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie  prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
S predávkovaním Copalie HCT nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanu je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Pri amlodipíne bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia vrátane šoku končiaceho sa smrťou.

Liečba
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Copalie HCT vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenia končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

Amlodipín
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu.
Odstránenie amlodipínu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Valsartan
Odstránenie valsartanu hemodialýzou nie je pravdepodobné.

Hydrochlorotiazid
Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa spája s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a s hypovolémiou, ktoré sú dôsledkom nadmernej diurézy. Najčastejšími príznakmi a prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným podávaním digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Miera odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou sa nestanovila.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné (valsartan), kombinácie s derivátmi dihydropyridínu (amlodipín) a tiazidovými diuretikami (hydrochlorotiazid), ATC kód: C09DX01 valsartan, amlodipín a hydrochlorotiazid.

Copalia HCT kombinuje tri antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazid patrí do triedy tiazidových diuretík. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Copalia HCT sa skúmala v dvojito slepej štúdii kontrolovanej účinným liekom u pacientov s hypertenziou. Celkovo 2 271 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hypertenziou (priemerná východisková hodnota systolického/diastolického krvného tlaku bola 170/107) dostávalo liečbu amplodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hydrochlorotiazidom 320 mg/25 mg, amlodipínom/valsartanom 10 mg/320 mg alebo

hydrochlorotiazidom/amlodipínom 25 mg/10 mg. Na začiatku štúdie pacienti dostávali nižšie dávky ich liečebnej kombinácie a na plnú terapeutickú dávku boli titrovaní do 2. týždňa.

V 8. týždni bol priemerný pokles systolického/diastolického krvného tlaku 39,7/24,7 mmHg pri Copalii HCT, 32,0/19,7 mmHg pri valsartane/hydrochlorotiazide, 33,5/21,5 mmHg pri amlodipíne/valsartane a 31,5/19,5 mmHg pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Liečba trojkombináciou bola štatisticky lepšia ako liečba ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií vzhľadom na zníženie diastolického a systolického krvného tlaku. Pokles systolického/diastolického krvného tlaku pri Copalii HCT bol o 7,6/5,0 mmHg väčší ako pri valsartane/hydrochlorotiazide, o 6,2/3,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/valsartane a o 8,2/5,3 mmHg väčší ako pri amlodipíne/hydrochlorotiazide. Plný hypotenzívny účinok sa dosiahol po 2 týždňoch užívania ich maximálnej dávky Copalie HCT. U štatisticky vyššieho podielu pacientov sa dosiahlo zníženie krvného tlaku (<140/90 mmHg) pri Copalii HCT (71%) v porovnaní s liečbou ktoroukoľvek z troch dvojkombinácií (45-54%) (p<0,0001).

V podskupine 283 pacientov zameranej na ambulantné monitorovanie krvného tlaku sa pozoroval klinicky a štatisticky lepší pokles 24-hodinového systolického a diastolického krvného tlaku pri trojkombinácii v porovnaní s valsartanom/hydrochlorotiazidom, valsartanom/amlodipínom a hydrochlorotiazidom/amlodipínom.

Amlodipín
Zložka amlodipínu v Copalii HCT inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.

Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.

U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bezo zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.

Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v
pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali betablokátory.

Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.

Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.

Použitie u pacientov s hypertenziou
Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril
10-40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom
chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.

Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5%), diabetu 2. typu (36,1%), HDL cholesterolu <35 mg/dl alebo <0,906 mmol/l (11,6%), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9%), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9%).

Primárny parameter sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny parameter sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98, 95% IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi parametrami bola incidencia srdcového zlyhávania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho parametra) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% oproti 7,7%, RR 1,38, 95% IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: RR 0,96, 95% IS
[0,89-1,02], p=0,20.

Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje
selektívne na receptor podtypu AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4-6 hodín. Antihypertenzívny
účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku
pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2-4 týždňov.

Hydrochlorotiazid
Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na+Cl-, možno kompetíciou o miesto Cl-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Copaliu HCT vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri esenciálnej hypertenzii. Pozri časť 4.2 pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid majú lineárnu farmakokinetiku.

Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
Po perorálnom podaní Copalie HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie amlodipínu za 6-8 hodín, valsartanu za 3 hodiny a hydrochlorotiazidu za 2 hodiny. Rýchlosť a rozsah absorpcie amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu z Copalie HCT sú rovnaké ako pri podávaní v osobitných liekoch.

Amlodipín
Absorpcia: Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6-12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64% a 80%. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že približne 97,5% cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (približne 90%) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.

Eliminácia: Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne
30 až 50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7-8 dní.
Močom sa vylúči 10% pôvodného amlodipínu a 60% jeho metabolitov.

Valsartan
Absorpcia: Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50%, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94-97%), prevažne na sérový albumín.

Biotransformácia: Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20% dávky sa
nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako
10% AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia: Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α<1 hod a t½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia:Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne 2 hodiny). V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu má, pokiaľ vôbec, malú klinickú významnosť. Absolútna
biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70%.

D i stribúcia: Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Biotransformácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje prevažne ako nezmenená zlúčenina.

Eliminácia: Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy s priemerným polčasom 6 až 15 hodín
v terminálnej fáze eliminácie. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení
a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov
Pediatrickí pacienti (vo veku menej ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70% vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.

Systémová expozícia valsartanu je mierne zvýšená u starších pacientov v porovnaní s mladšími, ale nepreukázalo sa, že by to bolo klinicky významné.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj
hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Keďže tieto tri zložky tolerujú rovnako dobre mladší aj starší pacienti, odporúčajú sa normálne
dávkovacie režimy (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu poškodenie funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30% celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek môžu preto dostať obvyklú začiatočnú dávku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie a hodnoty AUC
hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť vylučovania močom je znížená. U pacientov s ľahkou až
stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 3-násobné zvýšenie AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 8-násobné zvýšenie AUC. Copalia
HCT je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo
u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40-60%. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amlodipín/Valsartan/Hydrochlorotiazid
V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti amplodipínu, valsartanu, hydrochlorotiazidu, valsartanu/hydrochlorotiazidu, amlodipínu/valsartanu a amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu (Copalia HCT) vykonaných na viacerých živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová ani cieľová orgánová toxicita, ktorá by nepriaznivo ovplyvnila vývoj Copalie HCT pre klinické použitie u ľudí.

Predklinické štúdie bezpečnosti trvajúce do 13 týždňov sa vykonali s amlodipínom/valsartanom/hydrochlorotiazidom na potkanoch. Kombinácia viedla k očakávanému poklesu erytrocytovej masy (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu a retikulocytov), vzostupu močoviny v sére, vzostupu kreatinínu v sére, zvýšeniu draslíka v sére, k juxtaglomerulárnej (JG) hyperplázii v obličke a fokálnym eróziám v žľazovom žalúdku potkanov. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné po 4-týždňovom období zotavenia a boli považované za vystupňované farmakologické účinky.

Kombinácia amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu sa netestovala na genotoxicitu alebo karcinogenitu, pretože nebol žiaden dôkaz o akejkoľvek interakcii medzi týmito látkami, ktoré sú už dlhý čas na trhu. Amlodipín, valsartan a hydrochlorotiazid však boli samostatne testované na genotoxicitu a karcinogenitu s negatívnymi výsledkami.

Amlodipín
Reprodukčnátoxikológia
Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodeniefertility
Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas
64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m2  povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo
chromozomálnej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u
potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí
na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov krvných buniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie močoviny v plazme a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Pri podobných dávkach u opíc kozmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie zahrňujúcej zvýšenie močoviny a kreatinínu.

U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý zvlášť u kozmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek bola významná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Krospovidón
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety Hypromelóza Makrogol 4000
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blistre. Jeden blister obsahuje 7, 10 alebo 14 filmom obalených tabliet.
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 90, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 20 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 14 tabliet.

PVC/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami na použitie v nemocniciach: Veľkosti balenia: 56, 98 alebo 280 filmom obalených tabliet.
Spoločné balenia obsahujúce 280 tabliet, tvorené 4 škatuľkami, z ktorých každá obsahuje 70 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia alebo liekové sily musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/575/025-036



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

04. november.2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Copalia HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbesilátu), 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Hnedožlté oválne bikonvexné tablety so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR” na jednej strane a „VHL” na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, ako náhradná liečba u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je primerane znížený kombináciou amlodipínu, valsartanu a hydrochlorotiazidu (HCT), ktoré sa užívajú buď ako tri jednozložkové lieky, alebo ako dvojzložkový a jednozložkový liek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Odporúčané dávkovanie lieku Copalia HCT je jedna tableta denne, ktorá sa má užívať podľa možnosti
ráno.

Skôr ako pacienti prejdú na liečbu Copaliou HCT, majú mať stav upravený stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívaných v rovnakom čase. Dávka Copalie HCT má byť založená na dávkach jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny liečby.
Maximálna odporúčaná dávka Copalie HCT je 10 mg/320 mg/25 mg. Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Pre hydrochlorotiazidovú zložku je použitie Copalie HCT kontraindikované u pacientov s anúriou (pozri časť 4.3) a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (rýchlosť glomerulovej filtrácie (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časť 4.3).

Diabetes mellitus
Súbežné použitie Copalie HCT s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus
(pozri časť 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
Pre valsartanovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto nie je Copalia HCT vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčané dávkovanie amlodipínu nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene.

Srdcové zlyhávanie a ischemická choroba srdca
U pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca sú obmedzené skúsenosti s použitím Copalie HCT, najmä s maximálnou dávkou. Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT
10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Deti a dospievajúci
Použitie Copalie HCT sa netýka detí a dospievajúcich (pacienti vo veku menej ako 18 rokov)
v indikácii esenciálna hypertenzia.

Spôsob podania
Copaliu HCT možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody, v rovnakom dennom čase, podľa možnosti ráno.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá, na iné sulfonamidové deriváty, na dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
- Poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
- Ťažké zhoršenie funkcie obličiek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anúria a dialyzovaní pacienti.
- Súbežné použitie blokátorov receptorov angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) s aliskirenom u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.4 a 4.5).
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.
- Ťažká hypotenzia.
- Šok (vrátane kardiogénneho šoku).
- Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia a pokročilý stupeň aortálnej stenózy).
- Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
Výrazná hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie sa pozorovala u 1,7% pacientov pri liečbe maximálnou dávkou Copalie HCT (10 mg/320 mg/25 mg) v porovnaní s 1,8% pacientov pri valsartane/hydrochlorotiazide (320 mg/25 mg), 0,4% pacientov pri amlodipíne/valsartane
(10 mg/320 mg) a 0,2% pacientov pri hydrochlorotiazide/amplodipíne (25 mg/10 mg)

v kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou nekomplikovanou
hypertenziou.

U pacientov s depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa po začatí liečby Copaliou HCT môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Copalia HCT sa má použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej deplécie sodíka a/alebo objemu.

Ak pri užívaní Copalie HCT vznikne výrazná hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.

Zmeny elektrolytov v sére
Amlodipín/valsartan/hydrochlorotiazid
V kontrolovanom klinickom skúšaní Copalie HCT sa protichodné účinky valsartanu 320 mg a hydrochlorotiazidu 25 mg na draslík v sére u mnohých pacientov približne vyvážili. U iných pacientov môže prevládať jeden alebo druhý účinok. Pravidelné stanovovanie elektrolytov v sére sa má vykonávať v primeraných intervaloch, aby sa zistila možná elektrolytová nerovnováha.

Pravidelné stanovovanie sérových elektrolytov a najmä draslíka sa má robiť vo vhodných intervaloch, aby sa zistila prípadná nerovnováha elektrolytov, zvlášť u pacientov s inými rizikovými faktormi, napr. pri poškodení funkcie obličiek, podávaní iných liekov alebo pri nerovnováhe elektrolytov
v anamnéze.

Valsartan
Súčasné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.), sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid
Liečba Copaliou HCT sa má začať len po korigovaní hypokaliémie a akejkoľvek súbežne existujúcej hypomagneziémie. Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hypokaliémie alebo exacerbovať už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidové diuretiká sa majú opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré spôsobujú zvýšenú stratu draslíka, napr. nefropatiami so strácaním soli a prerenálnou (kardiogénnou) poruchou funkcie obličiek. Ak hypokaliémia vznikne počas liečby hydrochlorotiazidom, Copalia HCT sa má vysadiť až do trvalej úpravy rovnováhy draslíka.

Tiazidové diuretiká môžu vyvolať vznik hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy alebo exacerbovať už existujúcu hyponatriémiu. Pozorovala sa hyponatriémia sprevádzaná neurologickými symptómami (nauzeou, progredujúcou dezorientovanosťou, apatiou). Liečba hydrochlorotiazidom sa má začať len po korigovaní existujúcej hyponatriémie. Ak počas liečby Copaliou HCT vznikne závažná alebo náhla hyponatriémia, podávanie sa má prerušiť až do normalizovania natriémie.

Všetkých pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká, je potrebné pravidelne kontrolovať pre
nerovnováhu elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Poškodenie funkcie obličiek
Tiazidové diuretiká môžu vyvolať azotémiu u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Pri používaní Copalie HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka), koncentrácie kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Použitie Copalie HCT je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, anúriou alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2)
nie je potrebná úprava dávkovania Copalie HCT.

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Stenóza renálnej artérie
Copalia HCT sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože u takýchto pacientov sa môže zvýšiť močovina v krvi a kreatinín v sére.

Transplantáciaobličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Copalie HCT u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili
transplantácii obličky.

Poškodeniefunkciepečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg, preto Copalia HCT nie je vhodná pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasivky, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých
z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Copalia HCT sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.

Zlyhávanie srdca a ischemická choroba srdca/stav po infarkte myokardu
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.

V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhávaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca.

Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým zlyhávaním a ischemickou chorobou srdca, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s
mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný. Preto sa Copalia HCT u tejto populácie neodporúča.

Systémový lupus erythematosus
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetes môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Pre hydrochlorotiazidovú zložku je Copalia HCT kontraindikovaná pri symptomatickej hyperurikémii.
Hydrochlorotiazid môže zvýšiť sérovú koncentráciu kyseliny močovej ako dôsledok zníženého klírensu kyseliny močovej a môže spôsobiť alebo exacerbovať hyperurikémiu, ako aj vyvolať dnu u citlivých pacientov.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Copalia HCT je kontraindikovaná u pacientov s hyperkalciémiou a má sa použiť len po korigovaní akejkoľvek existujúcej hyperkalciémie. Copalia HCT sa má vysadiť, ak počas liečby vznikne hyperkalciémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne kontrolovať koncentrácie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémiamôže svedčiť o skrytom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby s Copaliou HCT vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfonamid hydrochlorotiazid sa dával do súvislosti s idiosynkratickou reakciou, ktorá mala za následok akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a typicky sa vyskytujú do niekoľkých hodín až jedného týždňa od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Základom liečby je čo najrýchlejšie vysadiť hydrochlorotiazid. Okamžitá farmakologická alebo chirurgická liečba sa má zvážiť, ak sa vnútroočný tlak nezníži. K rizikovým faktorom pre vznik akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť alergia na sulfonamidy alebo penicilín v anamnéze.

Všeobecnéupozornenia
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Staršípacienti(voveku65  rokov alebo viac)
Opatrnosť vrátane častejšieho monitorovania krvného tlaku sa odporúča u starších pacientov, zvlášť pri maximálnej dávke Copalie HCT 10 mg/320 mg/25 mg, pretože dostupné údaje u tejto populácie pacientov sú obmedzené.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Súbežné použitie ARB, vrátane valsartanu, s inými látkami účinkujúcimi na RAAS sa v porovnaní
s monoterapiou spája so zvýšenou incidenciou hypotenzie, hyperkaliémie a zmien funkcie obličiek. Odporúča sa sledovať krvný tlak, funkciu obličiek a elektrolyty u pacientov, ktorí dostávajú Copalia HCT a iné látky ovplyvňujúce RAAS.

Pri súbežnom podávaní ARB – vrátane valsartanu – s inými látkami, ktoré inhibujú RAAS, napr.
inhibítormi ACE alebo aliskirenom, sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie ARB – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirenom u pacientov
s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) je kontraindikované
(pozri časti 4.3 a 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií Copalie HCT s inými liekmi sa nevykonali. Preto sa v tejto časti uvádzajú
len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Copalia HCT môže zvyšovať hypotenzívny účinok iných
antihypertenzív.

Súbežné používaniesaneodporúča

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Valsartan a HCT	Lítium	Počas súčasného podávania inhibítorov ACE a tiazidov, napr. hydrochlorotiazidu, sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Napriek nedostatočným skúsenostiam so súčasným podávaním valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa ukáže, že je potrebná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).
Valsartan	Diuretiká šetriace kálium, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka	Ak sa za potrebnú považuje kombinácia valsartanu s liekom, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa časté monitorovanie plazmatických hladín draslíka.
Amlodipín	Grapefruit alebo grapefruitová šťava	Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na zníženie krvného tlaku.

Opatrnosťpotrebnáprisúčasnomužívaní

Jednotlivá zložka Copalie HCT	Známe interakcie s nasledujúcimi látkami	Účinok interakcie s inými liekmi
Amlodipín	Inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)	Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
	Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum [ľubovník bodkovaný])	K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum perforatum) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.
	Simvastatín	Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.

		D antrolén (infúzia)	U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.
Valsartan a HCT		N esteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (inhibítorov COX-2), acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAID	NSAID môžu oslabiť antihypertenzívny účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, keď sa podávajú súčasne. Okrem toho súbežné užívanie Copalie HCT a NSAID môže mať za následok zhoršenie funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.
Valsartan		I nhibítory transportéra vychytávania (rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra (ritonavir)	Výsledky štúdie in vitro s tkanivom ľudskej pečene ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.
HCT		Alkohol, barbituráty alebo narkotiká	Súbežné podávanie tiazidových diuretík s látkami, ktorých účinkom sa tiež znižuje krvný tlak (napr. znížením aktivity sympatického centrálneho nervového systému alebo priamou vazodilatáciou), môže potenciovať ortostatickú hypotenziu.
		Amantadín	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko nežiaducich reakcií spôsobených amantadínom.
		Anticholínergiká a iné li eky ovplyvňujúce motilitu žalúdka	Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholínergikami (napr. atropínom, biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak sa predpokladá, že prokinetické látky, napr. cisaprid, môžu znížiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu.
		Antidiabetiká (napr. inzulín a perorálne antidiabetiká)	Tiazidy môžu zmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávku antidiabetika.
		- Metformín	Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.
		Betablokátory a diazoxid	Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.
		C yklosporín	Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.
		C ytotoxické látky	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

D i gitálisové glykozidy	Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.
K ontrastné látky obsahujúce jód	V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovaných látok. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.
I ónomeničové živice	Absorpciu tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu znižuje cholestyramín alebo kolestipol. Môže to mať za následok subterapeutické účinky tiazidových diuretík. Avšak časové rozloženie dávok hydrochlorotiazidu a živice, keď sa hydrochlorotiazid podáva najmenej 4 hodiny pred podaním živíc alebo 4-6 hodín po ňom, môže prípadne minimalizovať interakciu.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu draslíka v sére	Hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu môže zvýšiť súbežné podávanie kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, adrenokortikotropného hormónu (ACTH), amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G a derivátov kyseliny salicylovej alebo antiarytmík. Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou amlodipínu/valsartanu/hydrochlorotiazidu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme.
Liečivá ovplyvňujúce koncentráciu sodíka v sére	Hyponatriemizujúci účinok diuretík môže zosilniť súbežné podávanie liekov, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká atď. Pri dlhodobom podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť.
Liečivá, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes	Pre riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, hlavne antiarytmikami triedy Ia a triedy III a niektorými antipsychotikami.
Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)	Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže zvyšovať incidenciu reakcií z precitlivenosti na alopurinol.
M etyldopa	Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie, ktorá vznikla pri súčasnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy.
N edepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)	Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok derivátov kurare.
I né antihypertenzíva	Tiazidy potenciujú antihypertenzívny účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, betablokátorov, vazodilatancií, blokátorov kalciových kanálov, inhibítorov ACE, ARB a priamych inhibítorov renínu [DRI]).
Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)	Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny, napr. noradrenalín. Klinická významnosť tohto účinku je neistá a nepostačuje na to, aby bolo vylúčené ich používanie.