BRAMITOB sol neb 4x4 ml/300 mg (amp.PE jednodávk.)

a:
Jednodávkový obal sa má otvoriť tesne pred použitím. Všetok nespotrebovaný roztok, ktorý sa nepoužije ihneď, má byť zlikvidovaný a nemá sa uchovávať pre opätovné použitie.
Podávanie Bramitobu sa má uskutočniť pri dodržiavaní všeobecných hygienických zásad. Používaný prístroj má byť čistý a má správne fungovať; rozprašovač, ktorý je určený len na osobné použitie, sa má udržiavať v čistote a pravidelne dezinfikovať.
Pri čistení a dezinfekcii rozprašovača je potrebné riadiť sa pokynmi poskytnutými pri rozprašovači.

Maximálna tolerovaná denná dávka
Maximálna tolerovaná denná dávka Bramitobu nie je stanovená.

Pokyny na otvorenie obalu:
1) Ohnite jednodávkový obal v oboch smeroch.
2) Oddeľte jednodávkový obal od pásového balenia, najskôr zhora, potom uprostred.
3) Otvorte jednodávkový obal otočením hornej časti tak, ako znázorňuje šípka.
4) Jemne stlačte steny jednodávkového obalu a nechajte liek vytiecť do sklenenej rúrky rozprašovača.
Obsah jedného jednodávkového obalu (300 mg) vyliaty do rozprašovača sa má podávať pomocou inhalácie počas približne 15-minútovej doby prostredníctvom rozprašovača na opakované použitie PARI LC PLUS vybaveného kompresorom PARI TURBO BOY (rýchlosť prísunu liečiva 8 mg/min, celkový prísun liečiva 80 mg, stredná hodnota aerodynamického diametru aerosólových častíc: D₁₀ 1,1 µm, D₅₀ 5,9 µm, D₉₀ 13,3µm).

Pri inhalovaní Bramitobu pacient sedí alebo stojí vzpriamene a normálne dýcha cez náustok rozprašovača. Nosové svorky môžu pacientovi pomôcť, aby dýchal ústami. Pacient má pokračovať vo svojom štandardnom režime respiračnej fyzioterapie. Má sa pokračovať v používaní vhodných bronchodilatancií, ak si to vyžaduje klinický stav pacienta. U pacientov s niekoľkými rôznymi druhmi liečby dýchacích ciest sa odporúča, aby ich používali v nasledujúcom poradí: bronchodilatancium, respiračná fyzioterapia, iné inhalačné lieky a napokon Bramitob.
Bramitob sa nemá miešať s inými inhalačnými liekmi.

4.3 Kontraindikácie

Podávanie Bramitobu je kontraindikované u všetkých pacientov s precitlivenosťou na tobramycín, na akékoľvek ďalšie aminoglykozidy alebo na niektorú z pomocných látok.
Je kontraindikované aj u pacientov užívajúcich silné diuretiká, ako sú furosemid alebo kyselina etakrynová, ktoré majú známy ototoxický účinok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné upozornenia

Tobramycín sa má používať opatrne u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek, sluchu, vestibulárneho aparátu alebo s neuromuskulárnou poruchou alebo s ťažkou, aktívnou hemoptýzou.
Funkcia obličiek a ôsmych hlavových nervov sa musí pozorne sledovať u pacientov so známou alebo
suspektnou poruchou funkcie obličiek a aj u pacientov, ktorých funkcia obličiek bola spočiatku normálna, ale u ktorých počas liečby vznikli príznaky poruchy funkcie obličiek. Preukázaná porucha funkcie obličiek, vestibulárneho aparátu a/alebo sluchu si vyžaduje vysadenie lieku alebo úpravu dávkovania.
Koncentrácia tobramycínu v sére sa má sledovať len pomocou venepunkcie a nie pomocou odberu vzorky krvi z prstu. Zistilo sa, že kontaminácia kože prstov prípravkom a nebulizáciou tobramycínu môže viesť k falošne zvýšeným hladinám liečiva v sére. Tejto kontaminácii nie je možné úplne zabrániť umytím rúk pred vyšetrením.

Bronchospazmus

Po inhalácii liekov môže dôjsť k bronchospazmu, ktorý bol hlásený po použití nebulizovaného tobramycínu. Prvá dávka tobramycínu sa má podať pod lekárskym dohľadom, s použitím bronchodilatancia pred nebulizáciou, ak je tento už súčasťou súčasného liečebného režimu pacienta. FEV₁ (úsilný výdychový objem) sa má merať pred nebulizáciou a po nej. Ak bude mať pacient, ktorý neužíva bronchodilatancium, zjavný bronchospazmus navodený liečbou, aplikácia sa má zopakovať zvlášť s použitím bronchodilatancia. Vznik bronchospazmu u pacienta liečeného bronchodilatanciom môže svedčiť o alergickej reakcii. Ak bude podozrenie na alergickú reakciu, tobramycín sa má vysadiť. Bronchospazmus sa má liečiť klinicky vhodným spôsobom.

Neuromuskulárne poruchy

Tobramycín sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s neuromuskulárnymi poruchami, ako sú parkinsonizmus alebo iné ochorenia charakterizované myasténiou, vrátane myasthenia gravis, pretože aminoglykozidy môžu zhoršiť svalovú slabosť v dôsledku potenciálneho kurariformného účinku na neuromuskulárnu funkciu.

Nefrotoxicita

Aj keď sa liečba parenterálnymi aminoglykozidmi spája s nefrotoxicitou, v klinických štúdiách sa u tobramycínu nefrotoxicita nedokázala. Liek sa má používať opatrne u pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek a majú sa sledovať koncentrácie tobramycínu v sére, napr. hladiny v sére sa majú stanoviť po dvoch alebo troch dávkach, aby mohlo byť dávkovanie v prípade potreby upravené, a tiež počas liečby v časových odstupoch troch až štyroch dní. V prípade zmeny funkcie obličiek sa hladiny v sére musia stanovovať častejšie a musí sa upraviť dávka alebo dávkovací interval. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek, t.j. s hladinami kreatinínu v sére > 2 mg/dl (176,8 µmol/l) neboli zaradení do klinických štúdií.
Na základe súčasnej klinickej praxe sa pred liečbou odporúča vyšetriť základnú funkciu obličiek. Funkcia obličiek sa má okrem toho opakovane vyšetrovať prostredníctvom pravidelného stanovenia hladín močoviny a kreatinínu najmenej po každých 6 kompletných cykloch liečby tobramycínom
(180-dňová liečba nebulizovaným tobramycínom). Ak sa zistí nefrotoxicita, liečba tobramycínom sa musí prerušiť až dovtedy, kým minimálne koncentrácie liečiva v sére neklesnú pod 1 µg/ml. Potom je možné na základe lekárskeho úsudku znovu začať liečbu tobramycínom. Pacienti, ktorí dostávajú súbežnú liečbu parenterálnymi aminoglykozidmi, musia byť pozorne sledovaní kvôli riziku kumulatívnej toxicity.
Sledovanie funkcie obličiek je dôležité najmä u starších pacientov, ktorí môžu mať zníženú funkciu obličiek, ktorá nemusí byť zjavná vo výsledkoch bežných skríningových vyšetrení, ako je vyšetrenie hladín močoviny v krvi alebo hladín kreatinínu v sére. Užitočnejšie môže byť stanovenie klírensu kreatinínu.
Moč sa musí vyšetriť na zvýšené vylučovanie bielkoviny, buniek a valcov. Pravidelne sa musia merať hladiny kreatinínu v sére alebo klírens kreatinínu (prednostne pred meraním hladín močoviny v krvi).

Ototoxicita

Po použití aminoglykozidov bola hlásená ototoxicita, prejavujúca sa ako sluchová (hypoakúzia alebo abnormálna audiometria) aj vestibulána toxicita (vertigo, ataxia alebo závrat).
Počas kontrolovaných klinických štúdií s tobramycínom bola pozorovaná mierna a reverzibilná hypoakúzia a vertigo.
V otvorených štúdiách a v priebehu postmarketingového sledovania došlo u niektorých pacientov s anamnézou predošlej dlhodobej alebo súčasnej intravenóznej liečby aminoglykozidmi k nedoslýchavosti.
Lekár má vziať do úvahy, že aminoglykozidy môžu spôsobiť vestibulárnu a kochleárnu toxicitu a počas celej liečby tobramycínom má vykonávať vyšetrenia sluchu. U predisponovaných pacientov, u ktorých existuje v dôsledku predošlej dlhodobej systémovej liečby aminoglykozidmi riziko ototoxicity, môže byť pred začiatkom liečby tobramycínom potrebné zvážiť audiologické vyšetrenie. Pri objavení sa tinitu sa musí postupovať opatrne, pretože predstavuje príznak ototoxicity. Ak sa bude pacient počas liečby aminoglykozidmi sťažovať na tinitus alebo nedoslýchavosť, lekár má zvážiť, či sú potrebné audiologické vyšetrenia. Pokiaľ je to možné, od pacientov vo veku dostatočnom na vyšetrenie, hlavne u vysoko rizikových pacientov, sa odporúča opakované meranie audiogramu. Pacienti súbežne liečení parenterálnymi aminoglykozidmi majú byť primerane klinicky sledovaní kvôli riziku kumulatívnej toxicity.

Hemoptýza

Inhalácia nebulizovaných roztokov môže vyvolať reflex kašľa. K použitiu nebulizovaného tobramycínu u pacientov s aktívnou, ťažkou hemoptýzou sa má pristúpiť len v prípade, ak prínosy liečby prevyšujú riziká vyvolania ďalšieho krvácania.

Mikrobiálna rezistencia

V klinických štúdiách sa u niektorých pacientov liečených nebulizovaným tobramycínom dokázal vzostup minimálnej inhibičnej koncentrácie aminoglykozidov pre testované izoláty P. aeruginosa. Existuje teoretické riziko, že u pacientov liečených nebulizovaným tobramycínom môže dôjsť k vzniku izolátov P. aeruginosa rezistentných na intravenózny tobramycín (pozri časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). V klinických štúdiách sa nezískali žiadne údaje od pacientov s infekciami spôsobenými Burkholderia cepacia.

Informácie týkajúce sa podávania počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6 “Gravidita a laktácia”.

4.5 Liekové a iné interakcie
„Kontraindikácie“ (pozri aj časť 4.3)
Inhalačný tobramycín sa nemá podávať súbežne s kyselinou etakrynovou, furosemidom, močovinou alebo manitolom.


Kombinácie, ktoré nie sú odporúčané (pozri aj časť 4.4)
Má sa zabrániť súbežnému a/alebo následnému použitiu inhalačného tobramycínu s inými potenciálne nefrotoxickými alebo ototoxickými liekmi, t.j. s amfotericínom B, cefalotínom, cyklosporínom, takrolimom, polymyxínmi (riziko zvýšenej nefrotoxicity); so zlúčeninami platiny (riziko zvýšenej nefrotoxicity a ototoxicity).
Anticholínesterázy, botulotoxín: Kombinácii s tobramycínom sa má zabrániť kvôli ich neuromuskulárnym účinkom.

Kombinácie, ktoré si vyžadujú opatrnosť
Niektoré diuretiká môžu zvýšiť toxicitu aminoglykozidov zmenou koncentrácií antibiotika v sére a tkanivách.

Iné
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí užívali nebulizovaný tobramycín súbežne s mukolytikami,
β-agonistami, inhalačnými kortikosteroidmi a inými perorálnymi alebo parenterálnymi antibiotikami
proti pseudomonádovej infekcii, vyskytli nežiaduce účinky podobné nežiaducim účinkom v skupine pacientov s placebom.

4.6 Gravidita a laktácia

Bramitob sa nemá používať počas gravidity a laktácie, pokiaľ prínosy pre matku neprevyšujú riziká pre plod alebo dieťa.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tobramycínu podávaného inhaláciou u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok tobramycínu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Aminoglykozidy však môžu spôsobiť poškodenie plodu (napr. vrodenú hluchotu), ak u gravidnej ženy dosiahnu vysoké systémové koncentrácie. Ak sa Bramitob používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania Bramitobu, musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Systémový tobramycín sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či podanie inhalačného tobramycínu vedie k sérovým koncentráciam dostatočne vysokým na to, aby sa tobramycín zistil v materskom mlieku. Vzhľadom k potenciálnemu riziku ototoxicity a nefrotoxicity tobramycínu u dojčiat sa má rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Bramitobom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Napriek tomu majú byť pacienti, ktorí sa chystajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, upozornení na to, že sa u nich môže vyskytnúť závrat a/alebo vertigo.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických štúdiách (200 liečených pacientov) boli nežiaduce účinky na dýchaciu sústavu (kašeľ, šelest, dyspnoe, zvýšená expektorácia, zníženie FEV₁). U celkového počtu nežiaducich účinkov bola súvislosť s liečbou (nežiaduce reakcie) potvrdená u 14,7% pacientov s Bramitobom a 17,3% pacientov s placebom.
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (pozri nižšie) sú klasifikované ako: časté (>1/100); menej časté (>1/1000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Infekcie a nákazy
Menej časté: kandidóza ústnej dutiny

Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, hypoakúzia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní)

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe, kašeľ, šelest, zvýšená expektorácia, zachrípnutie, zmeny hlasu
Menej časté: zníženie FEV₁

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea
Menej časté: nadmerné vylučovanie slín, glositída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: vyrážka

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšené hladiny transamináz

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli okrem toho hlásené z postmarketingových údajov o nebulizovanom tobramycíne:

Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé: mykotická infekcia

Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: lymfadenopatia

Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé: anorexia

Poruchy nervového systému
Zriedkavé: závrat, bolesť hlavy
Veľmi zriedkavé: ospalosť

Ochorenia ucha a labyrintu
Zriedkavé: tinitus, nedoslýchavosť, afónia
Veľmi zriedkavé: poruchy ucha, bolesť ucha

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: zhoršený kašeľ, faryngitída
Zriedkavé: bronchospazmus, pľúcne ochorenia, zvýšená tvorba spúta, hemoptýza, znížená funkcia pľúc, laryngitída, epistaxa, rinitída, astma, dýchavičnosť
Veľmi zriedkavé: hyperventilácia, hypoxia, sínusitída

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: vredy v ústnej dutine, dávenie, zmena vnímania chuti
Veľmi zriedkavé: hnačka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: bolesť chrbta

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: bolesť na hrudníku, asténia, horúčka, bolesť
Veľmi zriedkavé: bolesť brucha, nepríjemný pocit v bruchu, alergické reakcie zahŕňajúce urtikáriu a pruritus.

Parenterálne aminoglykozidy sa spájajú s precitlivenosťou, ototoxicitou a nefrotoxicitou (pozri časť 4.3 “Kontraindikácie” a časť 4.4 “Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní”).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Inhalačné podávanie má za následok nízku systémovú biologickú dostupnosť tobramycínu. Príznaky predávkovania aerosólom môžu zahŕňať ťažké zachrípnutie.
V prípade náhodného požitia Bramitobu je toxicita nepravdepodobná, keďže tobramycín sa slabo vstrebáva z nepoškodeného gastrointestinálneho traktu.
V prípade neúmyselného intravenózneho podania Bramitobu sa môžu vyskytnúť príznaky a symptómy predávkovania parenterálnym tobramycínom, ako sú závrat, tinitus, vertigo, nedoslýchavosť, respiračná tieseň a/alebo neuromuskulárna blokáda a porucha funkcie obličiek.

Liečba
Akútna toxicita sa má liečiť okamžitým vysadením Bramitobu a majú sa vykonať základné testy funkcie obličiek. Pri sledovaní predávkovania môžu byť nápomocné sérové koncentrácie tobramycínu. V prípade akéhokoľvek predávkovania sa musí zvážiť možnosť liekových interakcií so zhoršeným vylučovaním Bramitobu alebo ďalších liekov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Aminoglykozidové antibiotiká, ATC kód: J01GB01

Tobramycín je aminoglykozidové antibiotikum produkované Streptomyces tenebrarius. Pôsobí hlavne narušením proteínovej syntézy, čo vedie k poškodeniu priepustnosti bunkovej membrány, postupnému narušeniu bunkového obalu a napokon k bunkovej smrti. Tobramycín má baktericídny účinok v rovnakých alebo mierne vyšších koncentráciách ako sú inhibičné koncentrácie.

Hraničné hodnoty
Stanovené hraničné hodnoty (breakpointy) pre citlivosť pri parenterálnom podaní tobramycínu nie je možné použiť pri podávaní lieku vo forme aerosólu. Spútum pacientov s cystickou fibrózou (CF) inhibuje miestnu biologickú účinnosť nebulizovaných aminoglykozidov. Z tohto dôvodu je nutné, aby pri podaní tobramycínu formou aerosólu boli jeho koncentrácie v spúte približne desaťkrát vyššie ako je minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), aby mohol potlačiť rast P. aeruginosa a dvadsaťpäťkrátvyššie ako je MIC, aby dosiahol baktericídny účinok. V kontrolovaných klinických štúdiách dosiahlo 90% pacientov liečených tobramycínom 10-krát vyššie koncentrácie v spúte ako je najvyššia MIC pre kmene P. Aeruginosa vykultivované u pacienta a84% pacientov liečených tobramycínom dosiahlo 25-krát vyššie koncentrácie ako je najvyššia MIC. Klinický prínos sa zistil aj u väčšiny pacientov, u ktorých sa vykultivovali kmene, pre ktoré hodnoty MIC prevyšovali hraničnú hodnotu pre parenterálnu liečbu.'

Citlivosť
Nie sú stanovené konvenčné hraničné hodnoty pre citlivosť pri podávaní nebulizovaného tobramycínu, preto sa musí pri definovaní citlivosti alebo necitlivosti (rezistencie) mikroorganizmov na nebulizovaný tobramycín postupovať opatrne.
V klinických štúdiách s inhalačným tobramycínom sa zistilo, že po liečbe tobramycínom došlo k zlepšeniu funkcie pľúc u väčšiny pacientov (88%) s izolátmi P. aeruginosa, pre ktoré boli na začiatku liečby potrebné MIC tobramycínu < 128 µg/ml. U pacientov s izolátmi P. aeruginosa, pre ktoré boli na začiatku liečby potrebné MIC ≥ 128 µg/ml, je pravdepodobnosť dosiahnutia klinickej odpovede menšia.
Na základe údajov získaných in vitro a/alebo skúseností z klinických štúdií je možné očakávať nasledujúce odpovede mikroorganizmov spôsobujúcich pľúcne infekcie u CF na liečbu tobramycínom:

Citlivé	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Necitlivé	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

V klinických štúdiách bola liečba s dávkovacou schémou tobramycínu spojená s malým, ale zreteľným vzostupom minimálnej inhibičnej koncentrácie tobramycínu, amikacínu a gentamicínu pre testované izoláty P. aeruginosa. Každých ďalších 6 mesiacov liečby viedlo k prírastkovému vzostupu, ktorého veľkosť bola podobná vzostupu pozorovanému v kontrolných štúdiách počas šiestich mesiacov. Najčastejším mechanizmom rozvoja rezistencie na aminoglykozidy, ktorý bol pozorovaný u kmeňov P. aeruginosa izolovaných od chronicky infikovaných pacientov s CF, je impermeabilita definovaná ako celkovo nedostatočná citlivosť na všetky aminoglykozidy. Dokázalo sa, že u kmeňov P. aeruginosa izolovaných od pacientov s CF dochádza aj k adaptačnej aminoglykozidovej rezistencii, pre ktorú je charakteristický návrat citlivosti po vysadení antibiotika.

Ďalšie informácie
V kontrolovaných klinických štúdiách liečba Bramitobom uskutočnená podľa vyššie popísaných striedavých cyklov viedla k zlepšeniu funkcie pľúc, pričom výsledky sa udržali nad bazálnymi hodnotami počas celej liečby a 28-dňového prerušenia liečby.
V klinických štúdiách s Bramitobom sa nezískali žiadne údaje od pacientov mladších ako 6 rokov.
Nedokázalo sa, že pacienti liečení tobramycínom počas 18 mesiacov sú vystavení vyššiemu riziku získania infekcie spôsobenej B. cepacia, S. maltophilia alebo A. xylosoxidans ako je riziko očakávané u pacientov neliečených tobramycínom. Zo spúta pacientov liečených tobramycínom sa častejšie izolovali druhy rodu Aspergillus; avšak klinické následky, ako je alergická bronchopulmonálna aspergilóza (ABPA), boli hlásené zriedkavo a s podobnou frekvenciou ako v kontrolnej skupine.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Po perorálnom podaní sa v moči objaví len 0,3-0,5% liečiva, čo svedčí o systémovej absorpcii. Po podaní cez rozprašovač u 6 pacientov s cystickou fibrózou bola priemerná absolútna biologická dostupnosť okolo 9,1% dávky. Systémová absorpcia tobramycínu je veľmi nízka, keď sa podáva inhaláciou vo forme aerosólu, pričom do veľkého krvného obehu sa vstrebe len obmedzené množstvo inhalovaného liečiva. Odhaduje sa, že približne 10% rozprášených aerosólových častíc liečiva je deponovaných v pľúcach a zvyšných 90% buď zostane v rozprašovači, dopadne na orofarynx a je prehltnutých, alebo je vydýchnutých do ovzdušia.

Koncentrácie v spúte: Desať minút po inhalácii prvej 300 mg dávky Bramitobu bola priemerná koncentrácia tobramycínu v spúte 695,6 µg/g (rozmedzie: 36 až 2638 µg/g). Tobramycín sa nekumuluje v spúte; po 20 týždňoch liečby s dávkovacou schémou Bramitobu bola priemerná koncentrácia tobramycínu v spúte po 10 minútach po inhalácii 716,9 µg/g (rozmedzie: 40 až 2530 µg/g). Pozorovala sa vysoká variabilita koncentrácii tobramycínu v spúte. Dve hodiny po inhalácii klesli koncentrácie v spúte na približne 14% hladín tobramycínu nameraných po 10 minútach po inhalácii.

Koncentrácie v sére: Stredná hodnota koncentrácie tobramycínu v sére po 1 hodine po inhalácii jednorazovej 300 mg dávky Bramitobu u pacientov s CF bola 0,68 µg/ml (rozmedzie: 0,06 µg/ml – 1,89 µg/ml). Po 20 týždňoch liečby s dávkovacou schémou tobramycínu bola stredná hodnota koncentrácie tobramycínu v sére po 1 hodine po podaní dávky 1,05 µg/ml (rozmedzie: pod hladinou merateľnosti - 3,41 µg/ml).

Eliminácia
Eliminácia tobramycínu podávaného inhaláciou nebola skúmaná.
Po intravenóznom podaní sa systémovo absorbovaný tobramycín vylučuje hlavne glomerulárnou filtráciou. Eliminačný polčas tobramycínu zo séra je približne 2 hodiny. Na plazmatické bielkoviny sa viaže menej ako 10% tobramycínu.
Tobramycín, ktorý sa po podaní nevstrebe, sa pravdepodobne vylúči hlavne vykašľaným spútom.
 
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sú cieľovými orgánmi pôsobenia toxicity obličky a vestibulárne/kochleárne funkcie. Príznaky a symptómy nefrotoxicity a ototoxicity sú zvyčajne pozorované pri vyšších systémových hladinách tobramycínu ako sú hladiny dosiahnuteľné po inhalácii odporúčanej klinickej dávky.
V predklinických štúdiách spôsobilo podávanie inhalačného tobramycínu počas až 28 po sebe idúcich dní mierne, nešpecifické a plne reverzibilné (po prerušení liečby) príznaky podráždenia dýchacích ciest a príznaky toxického poškodenia obličiek pri najvyšších dávkach.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie reprodukčnej toxicity s inhalačným tobramycínom, ale podkožné podávanie dávok až 100 mg/kg/deň u potkanov počas organogenézy nemalo teratogénny účinok.
U králikov spôsobilo podkožné podávanie dávok 20-40 mg/kg toxicitu u matky a potrat, ale bez dôkazov o akýchkoľvek príznakoch teratogenity.
Vzhľadom k dostupným údajom o zvieratách nie je možné vylúčiť riziko toxicity (napr. ototoxicity) pri expozícii prenatálne dosahovaným hladinám.
Dokázalo sa, že tobramycín nie je genotoxický.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Kyselina sírová
Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie v rozprašovači miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Po prvom otvorení jednodávkového obalu: použite ihneď.
Čas použiteľnosti pri používaní: Vrecká s Bramitobom (neporušené alebo otvorené) sa môžu uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C až po dobu 3 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 - 8°C).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Roztok Bramitobu v jednodávkovom obale je za normálnych okolností žltkastý; môžu nastať isté zmeny vo farbe, ktoré neznamenajú žiadnu stratu účinnosti, ak sa liek uchováva podľa odporúčaní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek sa dodáva v 4 ml jednodávkových polyetylénových obaloch v zatavených fóliových vreckách, z
ktorých každý obsahuje 4 jednodávkové obaly.
Veľkosti balenia: 4, 16, 28 alebo 56 jednodávkových obalov.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálna opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.
Použite ihneď po prvom otvorení jednodávkového obalu. Použitý jednodávkový obal ihneď zlikvidujte.
Odpad vzniknutý z lieku má byť po použití lieku zlikvidovaný.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Torrex Chiesi Slovakia , s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0534/06-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.12.2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2009