BOSENTAN ACCORD 125 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x125 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Vyváženosť prínosu/rizika bosentanu nebola stanovená u pacientov I. triedy funkčnej klasifikácie
PAH podľa WHO.

Liečba bosentanom sa má začať iba vtedy, ak je systémový systolický krvný tlak vyšší než 85
mHg.

Funkcia pečene


Zvýšenie aminotransferázy pečene, t.j. aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy
(AST a/alebo  ALT) spojené s užívaním bosentanu závisí od dávky. Zmeny hodnôt pečeňových
enzýmov sa  zvyčajne objavia počas prvých 26 týždňov liečby, ale môžu sa vyskytnúť aj neskôr v priebehu liečby  (pozri časť 4.8). Toto zvýšenie môže byť čiastočne dôsledkom kompetitívnej inhibície vylučovania žlčových solí z hepatocytov, ale na výskyte dysfunkcie pečene sa pravdepodobne podieľajú aj iné  mechanizmy, ktoré dosiaľ neboli celkom objasnené. Akumulácia bosentanu v hepatocytoch, ktorá  vedie k cytolýze s potenciálne ťažkým poškodením pečene, alebo imunologický mechanizmus, nie  sú vylúčené. Riziko dysfunkcie pečene môže byť tiež zvýšené, ak sa súbežne s bosentanom podávajú  liečivá, ktoré sú inhibítormi exportnej pumpy žlčových solí, napr. rifampicín, glibenklamid a  cyklosporín A (pozri časti 4.3 a 4.5), ale k dispozícii sú iba obmedzené údaje.

Hladina aminotransferáz pečene sa musí merať pred začiatkom liečby a následne v mesačných  intervaloch počas liečby tabletami bosentanu. Okrem toho sa hladina aminotransferáz pečene musí  merať 2 týždne po akomkoľvek zvýšení dávky.
Odporúčania v prípade zvýšenia ALT/AST
Hladiny ALT/AST	Odporúčania na liečbu a sledovanie
> 3 a ≤5 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, je potrebné individuálne rozhodnúť o pokračujúcej liečbe tabletami bosentanu, prípadne znížiť dávku  alebo podávanie bosentanu ukončiť (pozri časť 4.2). V sledovaní hladín aminotransferáz sa má pokračovať najmenej každé 2 týždne. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, má sa zvážiť pokračovanie liečby alebo opätovné začatie liečby tabletami bosentanu podľa podmienok  popísaných nižšie.
> 5 a ≤8 x HHN	Výsledok má byť potvrdený druhým pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, liečba sa má ukončiť a najmenej každé 2 týždne sa majú monitorovať hladiny aminotransferáz. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom  liečby, má sa zvážiť opätovné začatie liečby tabletami bosentanu podľa podmienok popísaných  nižšie.
> 8 x HHN	Liečba musí byť ukončená a opätovné začatie liečby tabletami bosentanu sa nemá zvažovať.
V prípade sprievodných klinických príznakov poškodenia pečene, t.j. nevoľnosť, vracanie,  horúčka, bolesti brucha, žltačka, neobvyklá apatia alebo únava, syndróm podobný

chrípke (bolesti  kĺbov, svalov, horúčka), musí byť liečba ukončená a opätovné začatie liečby tabletami bosentanu nie je možné.

Obnovenie liečby
O obnovení liečby tabletami bosentanu je možné uvažovať iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby bosentanom preváži potenciálne  riziká a ak sú hladiny pečeňových aminotransferáz v
rozmedzí hodnôt pred začiatkom liečby. Odporúča  sa konzultácia s hepatológom. Pri
obnovení liečby sa musia rešpektovať pokyny opísané v časti 4.2. Hladiny aminotransferáz
sa musia skontrolovať do 3 dní po obnovení liečby, následne po  2 týždňoch a potom
podľa odporúčaní uvedených vyššie.


HHN= Horná hranica normy


Hladina hemoglobínu


Liečba bosentanom bola spojená s dávkovo závislým znížením hladiny hemoglobínu (pozri časť 4.8).
Znížené hladiny hemoglobínu v súvislosti s užívaním bosentanu neboli v placebom  kontrolovaných štúdiách progresívne a stabilizovali sa po prvých 4-12 týždňoch liečby.
Odporúča sa skontrolovať  hladinu hemoglobínu pred začiatkom liečby, každý mesiac v  priebehu prvých 4 mesiacov liečby, a  potom každý štvrťrok. Ak sa objaví klinicky relevantné  zníženie hladiny hemoglobínu, výsledky sa  musia vyhodnotiť a musí sa uskutočniť vyšetrenie  s cieľom stanoviť
príčinu a potrebu špecifickej  liečby. V postmarketingových sledovaniach  boli zaznamenané prípady anémie, ktoré si vyžadovali  transfúziu erytrocytov (pozri časť 4.8).

Ženy vo fertilnom veku


Vzhľadom na možné zlyhanie hormonálnej antikoncepcie počas liečby bosentanom, ako aj fakt,  že
počas gravidity sa závažne zhoršuje pľúcna hypertenzia, ako aj na teratogénne účinky  pozorované na
zvieratách:


· Liečba tabletami bosentanu sa nesmie začať u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú  metódu antikoncepcie a výsledok tehotenského testu pred  liečbou nie je negatívny .
· Hormonálna antikoncepcia nesmie byť jediná metóda antikoncepcie počas liečby
bosentanom.
· Počas liečby sa odporúča vykonávať tehotenské testy raz za mesiac, aby sa včas zistila gravidita.

Ďalšie informácie sú uvedené v častiach 4.5 a 4.6.


Pľúcna venookluzívna choroba


Pri používaní vazodilatancií (najmä prostacyklínov) u pacientov s pľúcnou venookluzívnou
chorobou  boli zaznamenané prípady pľúcneho edému. Preto je nutné zvážiť prítomnosť  súčasnej
venookluzívnej  choroby, ak sa pri podávaní bosentanu pacientom s PAH objavia  príznaky pľúcneho edému. V  postmarketingovom období sa vyskytli zriedkavé prípady pľúcneho edému u pacientov
liečených  bosentanom so suspektnou diagnózou pľúcnej  venookluzívnej choroby.

Pacienti s pľúcnou artériovou hypertenziou so súčasnýmzlyhanímľavej  komory


U pacientov s pľúcnou hypertenziou a súčasnou dysfunkciou ľavej komory nebola  uskutočnená
žiadna špeciálna štúdia. Avšak 1 611 pacientov (804 liečených bosentanom a 807  v  skupine s placebom) s ťažkým chronickým zlyhaním srdca (CHZS) sa počas priemerne 1,5 roka liečilo  v

placebom kontrolovanej štúdii (štúdia AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). V tejto štúdii sa objavil zvýšený výskyt hospitalizácií kvôli CHZS v priebehu prvých 4-8 týždňov  liečby bosentanom, ktorý by  mohol byť dôsledkom retencie tekutín. Retencia tekutín v tejto  štúdii sa prejavila začiatočným
zvýšením hmotnosti, zníženou hladinou hemoglobínu a zvýšeným výskytom edému dolných končatín.
Na konci štúdie sa neprejavil rozdiel medzi  skupinou pacientov liečených bosentanom a pacientov,
ktorí dostávali placebo, ani v celkovom  počte hospitalizácií kvôli zlyhaniu srdca, ani v mortalite. Preto  sa odporúča
sledovať pacientov na možné príznaky retencie tekutín (napr. zvyšovanie hmotnosti), najmä ak  súčasne trpia ťažkou systolickou dysfunkciou. V prípade výskytu uvedených príznakov sa  odporúča  začať liečbu diuretikami, alebo ak už sú podávané, zvýšiť ich dávku. U pacientov so  známkami retencie tekutín pred
začiatkom liečby bosentanom je potrebné zvážiť liečbu  diuretikami.

Pľúcna artériová hypertenzia so súčasnouinfekciou HIV


Z klinických štúdií sú iba obmedzené skúsenosti s podávaním bosentanu pacientom s PAH so  súčasnou
infekciou HIV, ktorá je liečená antiretrovirálnymi liekmi (pozri časť 5.1). Štúdia  liekových  interakcií
medzi bosentanom a lopinavirom + ritonavirom u zdravých jedincov  ukázala zvýšené plazmatické hladiny bosentanu, s maximálnou hladinou počas prvých 4 dní liečby (pozri časť  4.5). Na začiatku liečby bosentanom u pacientov, ktorí si vyžadujú liečbu  ritonavirom potenciovanými  inhibítormi proteáz, je najmä v začiatočnej fáze potrebné  dôsledne sledovať pacientovu  znášanlivosť voči bosentanu, predovšetkým riziko hypotenzie a  vykonať testy na funkciu pečene. Zvýšené  dlhodobé riziko hepatálnej toxicity a  hematologických nežiaducich účinkov nemožno vylúčiť, ak sa  bosentan používa v  kombinácii s antiretrovirálnymi liekmi. Vzhľadom na možnosť interakcií  vzťahujúcich sa najmä na indukčný účinok bosentanu na CYP 450 (pozri časť 4.5), ktoré by mohli  ovplyvniť  účinnosť antiretrovirálnej liečby, musia byť títo pacienti tiež dôkladne sledovaní s ohľadom na  ich HIV infekciu.

Sekundárna pľúcna hypertenzia v súvislostis chronickou obštrukčnouchorobou pľúc(CHOCHP)


Bezpečnosť a tolerancia bosentanu boli skúmané v 12-týždňovej výskumnej nekontrolovanej  štúdii u 11
pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorá vznikla sekundárne v súvislosti so závažnou CHOCHP  (stupeň
III podľa klasifikácie GOLD). Boli pozorované zvýšenie  minútovej ventilácie a pokles  saturácie kyslíkom a najčastejším nežiaducim účinkom bolo  dyspnoe, ktoré  rozhodlo o prerušení liečby bosentanom.

Súbežné použitie s inýmiliečivami

Súbežné užívanie bosentanu a cyklosporínu A je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).  Súbežné
užívanie bosentanu s glibenklamidom, flukonazolom a rifampicínom sa  neodporúča. Ďalšie podrobnosti sú uvedené v časti 4.5.

Je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu bosentanu s inhibítormi CYP3A4 a s inhibítormi  CYP2C9 (pozri časť 4.5).

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.


4.5 Liekové a iné interakcie

Bosentan je induktor cytochrómu P 450 (CYP) izoenzýmov CYP2C9 a CYP3A4. In vitro získané údaje tiež naznačujú indukciu CYP2C19. Z toho plynie, že pri súbežnom podávaní  bosentanu sa plazmatické hladiny  látok metabolizovaných týmito izoenzýmami znížia. Je  nutné zvážiť možnosť zmeny účinnosti liečiv, ktoré sú týmito izoenzýmami metabolizované. Dávkovanie týchto liekov môže vyžadovať  úpravu po začatí, zmene dávky alebo po prerušení  súbežnej liečby bosentanom.

Bosentan je metabolizovaný enzýmami CYP2C9 a CYP3A4. Inhibícia týchto izoenzýmov môže  zvýšiť plazmatickú hladinu bosentanu (pozri ketokonazol). Vplyv inhibítorov  CYP2C9 na hladinu  bosentanu nebol skúmaný. Táto kombinácia sa má používať veľmi  opatrne.

F l ukonazo l a iné inhibítory CYP2C9 a CYP3A4: Súbežné podávanie s flukonazolom, ktorý inhibuje najmä CYP2C9 a do určitej miery aj CYP3A4, môže viesť k výraznému zvýšeniu  plazmatických hladín bosentanu. Táto kombinácia sa neodporúča. Z toho istého dôvodu sa s  bosentanom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (napr. ketokonazolu,  itrakonazolu alebo  ritonaviru) a inhibítora CYP2C9 (napr. vorikonazolu).

Cyklosporín: súbežné podávanie bosentanu a cyklosporínu A (inhibítor kalcineurínu) je  kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri ich súbežnom podávaní bola najnižšia nameraná  začiatočná hladina bosentanu približne 30krát vyššia ako hladina nameraná pri používaní iba samotného bosentanu. Pri rovnovážnom stave boli plazmatické hladiny bosentanu 3- až 4-krát  vyššie ako  pri používaní iba  samotného bosentanu. Mechanizmus tejto interakcie spočíva s  najväčšou pravdepodobnosťou v inhibícii transportným proteínom sprostredkovaného  vychytávania bosentanu do  hepatocytov cyklosporínom. Krvné hladiny cyklosporínu A  (substrát CYP3A4) sa znížili približne o  50 %. Toto je pravdepodobne v dôsledku indukcie CYP3A4 bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: súbežné podávanie takrolimu alebo sirolimu a bosentanu u ľudí nebolo  skúmané, ale spoločné podávanie takrolimu alebo sirolimu a bosentanu môže spôsobiť zvýšenie  plazmatickej hladiny bosentanu rovnako ako súbežné podávanie s cyklosporínom A.  Súbežné  podávanie bosentanu môže znížiť plazmatickú hladinu takrolimu a sirolimu. Preto sa súbežné  podávanie bosentanu a takrolimu alebo sirolimu neodporúča. Pacienti, ktorí vyžadujú  podávanie  spomínanej kombinácie, musia byť starostlivo sledovaní s ohľadom na výskyt  nežiaducich  účinkov súvisiacich s bosentanom a musia byť monitorované hladiny takrolimu a  sirolimu v krvi.

Glibenklamid: súbežné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne počas 5 dní znížilo plazmatickú hladinu glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 % s potenciálne významným znížením hypoglykemického efektu. Plazmatické hladiny bosentanu tiež poklesli o 29 %.  Okrem toho bol u pacientov, ktorí sa podrobili súbežnej liečbe glibenklamidom, pozorovaný častejší vzostup hladín aminotransferáz. Glibenklamid a bosentan inhibujú exportnú pumpu  žlčových solí, čím by sa dali vysvetliť zvýšené hladiny aminotransferáz. Táto kombinácia  nemá používať. Žiadne údaje o liekových interakciách s ostatnými derivátmi sulfonylmočoviny nie sú k dispozícii.

Rifampicín: súbežné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne počas 7 dní s rifampicínom,  silným induktorom CYP2C9 a CYP3A4 9 zdravým jedincom, znížilo plazmatické hladiny  bosentanu o 58 %, pričom tento pokles dosahoval u jednotlivcov až 90 %. Ako výsledok  možno preto pri súbežnom podávaní bosentanu s rifampicínom očakávať významné zníženie  účinku bosentanu. Súbežné používanie rifampicínu a Bosentanu Accord sa neodporúča. Údaje  o iných induktoroch  CYP3A4, ako napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín a ľubovník  bodkovaný, nie sú dostupné, ale  predpokladá sa, že ich súbežné podávanie môže viesť k  zníženej systémovej expozícii  bosentanu. Klinicky významné zníženie účinnosti nemožno  vylúčiť.

Lopinavir + ritonavir (a ďalšie ritonavirom potenciované inhibítory proteáz): súbežné  podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denne počas 9,5 dňa zdravým dobrovoľníkom viedlo na začiatku podávania k zvýšeniu  minimálnych plazmatických koncentrácií bosentanu, ktoré boli 48-násobne  vyššie ako pri  podaní samotného bosentanu. Na deviaty deň bola plazmatická hladina bosentanu 5-násobne  vyššia ako v prípade, keď bol bosentan podávaný samostatne. Táto interakcia je spôsobená  pravdepodobne inhibíciou vychytávania bosentanu do hepatocytov, ktoré je sprostredkované  transportným proteínom a inhibíciou CYP3A4 ritonavirom a následnou redukciou klírensu  bosentanu. Pokiaľ sa  bosentan podáva súbežne s lopinavirom + ritonavirom alebo inými ritonavirom potenciovanými  inhibítormi proteáz, je potrebné sledovať znášanlivosť pacientov  voči bosentanu.

Po 9,5 dňoch súbežného podávania bosentanu, plazmatické expozície lopinaviru a ritonaviru  klesli na klinicky nevýznamné hodnoty (o približne 14 % a 17 %, v uvedenom poradí). Aj keď sa nemusí dosiahnuť celková indukcia bosentanom, nemožno vylúčiť ďalší pokles  inhibítorov proteáz. Odporúča sa primerané sledovanie liečby HIV. Podobné účinky možno  očakávať aj s inými ritonavirom potenciovanými inhibítormi proteáz (pozri časť 4.4).

odporúčania ohľadom užívania iných dostupných antiretrovirálnych liekov. Pre  výraznú hepatotoxicitu
nevirapínu, ktorá môže potenciovať pečeňovú toxicitu bosentanu, sa  táto kombinácia neodporúča.

Hormonálna antikoncepcia: Súbežné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne s jednou dávkou perorálneho kontraceptíva obsahujúceho noretisterón 1 mg + etinylestradiol 35 µg počas 7 dní znížilo AUC noretisterónu o 14 % a etinylestradiolu o 31 %. U jednotlivcov však bolo pozorované zníženie expozície až o 56 % pri noretisteróne a o 66 % pri etinylestradiole. Práve preto sa používanie len hormonálnej antikoncepcie ako jedinej metódy antikoncepcie  nezávisle od spôsobu aplikácie (t.j. perorálnej, injekčnej, transdermálnej alebo implantabilnej)  nepovažuje za spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín: Súbežné podávanie bosentanu 500 mg dvakrát denne počas 6 dní znížilo plazmatické hladiny S- warfarínu (substrát CYP2C9) o 29 % a R-warfarínu (substrát CYP3A4) o 38 %. Počas klinických štúdií u pacientov s PAH, ktorým boli podávané súbežne  bosentan a warfarín, neboli  pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny INR (International  Normalized Ratio) ani nedošlo  k zmenám dávky warfarínu (porovnanie vstupných hodnôt s hodnotami na konci klinických štúdií). Okrem toho, zmeny dávkovania warfarínu v priebehu štúdií z dôvodu zmeny INR  alebo  kvôli nežiaducim účinkom, boli rovnako časté u pacientov liečených bosentanom aj u pacientov s  placebom. Na začiatku liečby bosentanom nie je nutné upravovať dávky warfarínu alebo  podobných perorálnych antikoagulancií, ale odporúča sa intenzívnejšie sledovanie INR, najmä  na začiatku liečby a počas titrácie vyššej dávky.

Simvastatín: Súbežné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne počas 5 dní znížilo plazmatickú
hladinu simvastatínu (substrát CYP3A4) o 34 % a jeho aktívneho metabolitu β –  hydroxykyseliny o 46 %. Plazmatické hladiny bosentanu neboli súbežne podávaným simvastatínom ovplyvnené. Má sa  zvážiť sledovanie hladiny cholesterolu a následná úprava  dávky.

Ketokonazol: Súbežné podávanie bosentanu 62,5 mg dvakrát denne počas 6 dní spolu s  ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, zvýšilo plazmatickú hladinu bosentanu približne  2-násobne. Nie je nutné upravovať dávku bosentanu. Napriek tomu, že neboli vykonané štúdie  in vivo,  podobné zvýšenie plazmatických hladín bosentanu sa dá očakávať aj s inými silnými  inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol alebo ritonavir). V prípade kombinácie s inhibítorom  CYP3A4 u pacientov s pomalým metabolizmom CYP2C9 avšak existuje riziko výrazného  zvýšenia  plazmatických hladín bosentanu, čo môže viesť k možným škodlivým nežiaducim  účinkom.

Epoprostenol: Obmedzené údaje získané zo štúdie (AC-052-356 [BREATHE-3]) s 10  pediatrickými pacientmi, ktorí dostali kombináciu bosentanu a epoprostenolu naznačujú, že po  jednotlivej aj opakovanej dávke boli hodnoty Cmax a AUC bosentanu podobné u  pacientov s  kontinuálnou infúziou epoprostenolu alebo bez nej (pozri časť 5.1).

Sildenafil: Súbežné podávanie bosentanu 125 mg dvakrát denne (rovnovážny stav) so  sildenafilom  80 mg trikrát denne (rovnovážny stav) počas 6 dní u zdravých dobrovoľníkov  viedlo k 63% zníženiu AUC sildenafilu a 50% zvýšeniu AUC bosentanu. Súbežné podávanie  týchto látok si  vyžaduje zvýšenú pozornosť.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrát denne) znížil po súbežnom podaní viacerých dávok  systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg jedenkrát denne) o 42 % a Cmax o 27 %. Tadalafil  neovplyvnil expozíciu (AUC a Cmax) bosentanu ani jeho metabolitov.

Digoxín: Súbežné podávanie bosentanu 500 mg dvakrát denne počas 7 dní s digoxínom znížilo AUC o 12
%, Cmax o 9 % a  Cmin digoxínu o 23 %. Mechanizmom tejto interakcie môže byť  indukcia P-
glykoproteínu. Nie je pravdepodobné, že by táto interakcia mala klinický význam.

Pediatrickápopulácia
Štúdie interakcií sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G ra v i d it a


Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, pozri časť  5.3).
Neexistujú žiadne spoľahlivé údaje o užívaní bosentanu u tehotných žien. Stále nie je  známe  potenciálne
riziko u ľudí. Bosentan je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť  4.3).

Ženy vo fertilnom veku


Pred začatím liečby bosentanom u žien vo fertilnom veku je potrebné overiť, že žena nie je  tehotná,
poskytnúť jej potrebné informácie o spoľahlivých metódach antikoncepcie a poučiť ju,  aby začala používať  spoľahlivú antikoncepciu. Pacienti a lekári si musia byť vedomí, že v  dôsledku potenciálnych
farmakokinetických interakcií môže bosentan spôsobiť neúčinnosť  hormonálnych kontraceptív (pozri  časť
4.5). Preto ženy vo fertilnom veku nesmú používať  hormonálnu antikoncepciu (vrátane perorálnej, injekčnej, transdermálnej alebo implantabilnej  formy) ako jedinú metódu antikoncepcie, ale musia
používať spoľahlivú doplnkovú alebo  alternatívnu antikoncepčnú metódu. Pokiaľ sú akékoľvek
pochybnosti, ktorá antikoncepcia sa  má odporučiť individuálnej pacientke, odporúča sa konzultácia s
gynekológom. Vzhľadom na  možné zlyhanie hormonálnej antikoncepcie počas liečby bosentanom  ako aj fakt, že počas  gravidity sa závažne zhoršuje pľúcna hypertenzia, počas liečby bosentanom sa  odporúčajú testy  gravidity raz za mesiac, ktoré umožnia skorú detekciu gravidity.

Dojčenie


Nie je známe, či bosentan prechádza do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa počas liečby
bosentanom neodporúča.

Fertilita


Štúdie na zvieratách preukázali testikulárne účinky (pozri časť 5.3). V klinickej štúdii zisťujúcej účinky
bosentanu na testikulárne funkcie u mužských pacientov s PAH malo po 6 mesiacoch liečby
bosentanom šesť z 24 účastníkov (25 %) zníženú koncentráciu spermií v porovnaní s východiskovými
hodnotami, a to najmenej o 50 %. Na základe týchto zistení a predklinických údajov nie je možné vylúčiť, že by bosentan mohol mať u mužov škodlivé účinky na spermatogenézu. U chlapcov nie je možné po liečbe bosentanom vylúčiť dlhodobý vplyv na  fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce priamy vplyv bosentanu na schopnosť  viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bosentan môže vyvolať hypotenziu s príznakmi ako závraty, rozmazané  videnie alebo synkopy,  ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.




4.8 Nežiaduce účinky

V 20 placebom kontrolovaných štúdiách vykonaných vo viacerých terapeutických indikáciách bolo 2486 pacientov liečených bosentanom v dennej  dávke od 100 mg do 2000 mg a 1838 pacientov bolo liečených placebom. Priemerná dĺžka liečby bola 45 týždňov. Nežiaduce reakcie boli definované ako udalosti vyskytujúce sa u minimálne 1 % pacientov liečených bosentanom, vo frekvencii aspoň o 0,5 % častejšie ako u skupiny s placebom. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy (11,5 % ), edém / retencia tekutín  (13,2 % ), abnormálne funkčné pečeňové testy (10,9 % ) a anémia/pokles hladiny hemoglobínu (9,9 % ).

Liečba bosentanom sa spájala s dávkovo závislým vzostupom pečeňových aminotransferáz ako aj poklesom hladiny hemoglobínu (pozri časť 4.4).


Nežiaduce reakcie v 20 placebom kontrolovaných štúdiách a počas postmarketingového
sledovania s bosentanom sú zoradené podľa častosti výskytu: veľmi časté (≥1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).
V každej kategórii sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely u nežiaducich reakciách medzi celým súborom a jednotlivými  schválenými indikáciami.

Trieda orgánových systémov Poruchy krvi a lymfatického systému	Častosť výskytu Časté	Nežiaduca reakcia Anémia, pokles hemoglobínu (pozri časť 4.4)
	Menej časté	Trombocytopénia 1
	Menej časté	Neutropénia, leukopénia1
	Neznáme	Anémia alebo pokles hemoglobínu, ktorý si vyžaduje transfúziu červených krviniek1
Poruchy imunitného systému	Časté	Hypersenzitívne reakcie (zahŕňajú dermatitídu, svrbenie a vyrážku)2
	Zriedkavé	Anafylaxia a/alebo angioedém1
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy3
	Časté	Synkopa1,4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Palpitácie1,4
Poruchy ciev	Časté	Sčervenanie, hypotenzia1,4
Respiračné, hrudné a mediastálne poruchy	Časté	Nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Refluxná choroba pažeráka Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Abnormálne funkčné pečeňové testy (pozri časť 4.4)

	Menej časté	Zvýšenie hladiny aminotransferáz spojené s hepatitídou (vrátane možných exacerbácií existujúcej hepatitídy) a/alebo žltačkou1 (pozri časť 4.4)
	Zriedkavé	Cirhóza pečene, zlyhanie pečene1
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Edém, retencia tekutín5
Poruchy oka	Neznáme	Rozmazané videnie

1Údaje boli získané z postmarketingového sledovania, frekvencie výskytu sú založené na
štatistickom  modelovaní údajov z placebom kontrolovaných klinických štúdií.
2
Hypersenzitívne reakcie boli hlásené u 9,9 % pacientov liečených bosentanom a 9,1 % pacientov
liečených  placebom.
3Bolesť hlavy bola hlásená u 11,5 % pacientov liečených bosentanom a 9,8 % pacientov
liečených placebom.  4 Tieto typy reakcií môžu tiež súvisieť s prebiehajúcim ochorením.
5 Edém alebo retencia tekutín boli hlásené u 13,2 % pacientov liečených bosentanom a 10,9 %
pacientov  liečených placebom.

Počas postmarketingového obdobia boli hlásené zriedkavé prípady neobjasnenej cirhózy  pečene, ktoré  sa vyskytovali u polymorbídnych pacientov, ktorí okrem inej terapie dlhodobo  užívali bosentan. Hlásené boli aj zriedkavé prípady zlyhania pečene. Tieto prípady len  zvýrazňujú potrebu dodržiavať  počas liečby bosentanom pravidelné mesačné sledovanie  pečeňových funkcií (pozri časť 4.4).

 Pediatrická populácia


Nekontrolovanéklinickéštúdies pediatrickými  pacientmi


Bezpečnostný profil v prvej pediatrickej nekontrolovanej štúdii vykonanej s filmom
obalenými  tabletami (BREATHE-3: n = 19, medián veku 10 rokov [rozpätie 3 až 15
rokov], otvorená,  bosentan 2 mg/kg dvakrát denne; dĺžka liečby 12 týždňov) bol podobný s bezpečnostným  profilom pozorovaným v pivotných štúdiách u dospelých pacientov s PAH. V štúdii  BREATHE-3 boli najčastejšími nežiaducimi reakciami sčervenanie (21 %), bolesť hlavy a  abnormálne pečeňové testy (každé 16 %). enzýmov.
Súhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických štúdií vykonaných u PAH s bosentanom, v dávke 32 mg vo forme dispergovateľných tabliet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/predĺženie) zahŕňala celkom 100 detí liečených bosentanom v dávke
2 mg/kg dvakrát denne (n = 33), 2  mg/kg trikrát denne (n = 31) alebo 4 mg/kg
dvakrát denne (n = 36). Pri zaradení bolo 6 pacientov vo veku medzi 3 mesiacmi až 1 rokom, 15 detí bolo vo veku medzi 1 rokom a menej ako 2 rokmi a 79 detí bolo vo veku medzi 2 rokmi až 12 rokmi. Medián času trvania liečby bol 71,8 týždňa (rozpätie 0,4 až 258 týždňov).

Bezpečnostný profil bol v tejto súhrnnej analýze nekontrolovaných pediatrických štúdií podobný  bezpečnostnému profilu pozorovanému v pivotných štúdiách u dospelých pacientov s PAH s výnimkou infekcií, ktoré boli hlásené častejšie ako u dospelých (69,0 % vs 41,3 %). Tento rozdiel v početnosti infekcií môže byť sčasti spôsobený vyšším mediánom času expozície liečby  v pediatrickom súbore (medián

71,8 týždňov) v porovnaní so súborom dospelých pacientov  (medián 17,4 týždňa). Najčastejšími nežiaducimi udalosťami boli infekcie horných dýchacích  ciest (25 %), pľúcna (arteriálna) hypertenzia (20 %), nazofaryngitída (17 %), pyrexia (15 %), vracanie (13 %), bronchitída (10 %), bolesti brucha (10 %) a hnačka (10 %).
V početnosti nežiaducich udalostí nebol medzi pacientami staršími a mladšími ako 2
roky žiadny relevantný rozdiel; toto zistenie je však založené len na 21 deťoch mladších ako 2 roky, vrátane 6 pacientov  vo veku medzi 3 mesiacmi a 1 rokom. Nežiaduce udalosti pečeňových abnormalít sa objavili u 9 % pacientov a nežiaduce udalosti anémie/poklesu hemoglobínu u 5 % pacientov.

V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii (FUTURE-4), ktorá bola vykonaná u pacientov s PPHN bolo bosentanom, v dávke 2 mg/kg dvakrát denne vo forme dispergovateľných tabliet, liečených celkom 13 novorodencov (8 pacientov bolo na placebe).  Medián času liečby bol 4,5 dňa pri bosentane (rozpätie 0,5 až 10,0 dní) a
4,0 dní pri placebe (rozpätie 2,5 až 6,5 dňa). Najčastejšími nežiaducimi udalosťami u pacientov liečených bosentanom a u pacientov na placebe boli, v uvedenom poradí:
anémia alebo pokles  hemoglobínu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0
pacientov) a vracanie (2 a 0 pacientov).

Laboratórne abnormality


Abnormality pečeňových testov

V priebehu klinického programu sa obvykle počas prvých 26 týždňov liečby objavilo dávkovo závislé zvýšenie  hladín pečeňových aminotransferáz, vyvinulo sa postupne a bolo prevažne asymptomatické. V post-marketingovom období boli hlásené zriedkavé prípady cirhózy pečene a zlyhania pečene.

Mechanizmus tohto nežiaduceho účinku nie je jasný. Zvýšená hladina aminotransferáz sa môže vrátiť do normy spontánne počas pokračujúcej liečby udržiavacou dávkou bosentanu alebo po znížení  dávky, ale môže byť potrebné aj prerušenie, prípadne ukončenie liečby (pozri časť
4.4).

V 20 integrovaných placebom kontrolovaných štúdiách bolo pozorované zvýšenie pečeňových aminotransferáz na ≥ 3 × HHN u 11,2 % pacientov liečených bosentanom v porovnaní s 2,4 % pacientov liečených placebom. Zvýšenie na ≥ 8-násobok HHN bolo zaznamenané u 3,6 % bosentanom liečených pacientov a 0,4 % pacientov liečených placebom. U 0,2 % pacientov (5 pacientov) liečených bosentanom a 0,3 % pacientov (6 pacientov) liečených  placebom boli zvýšenia hladiny aminotransferáz spojené so zvýšenými hladinami bilirubínu (≥ 2násobok HHN) bez dôkazu obštrukcie žlčových ciest.

V súhrnnej analýze vykonanej u 100 detí s PAH z nekontrolovaných pediatrických štúdií
FUTURE 1/2 a FUTURE 3/predĺženie bolo pozorované zvýšenie pečeňových aminotransferáz
≥ 3 × HHN u 2 % pacientov.

V štúdii FUTURE-4 zahŕňajúcej 13 novorodencov s PPHN liečených bosentanom, v dávke
2 mg/kg dvakrát denne v čase kratšom ako 10 dní (rozpätie 0,5 až 10,0 dní) sa počas liečby
bosentanom nevyskytli žiadne prípady zvýšenia pečeňovej aminotransferázy ≥ 3 × HHN, ale 3
dni po ukončení liečby bosentanom sa vyskytol jeden prípad hepatitídy.

Hemoglobín

V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých bol hlásený pokles hladiny hemoglobínu
z počiatočnej hodnoty na hodnotu menej ako 10 g/dl u 8,0 % pacientov liečených bosentanom
a u 3,9 % pacientov liečených placebom (pozri časť 4.4).
V súhrnnej analýze vykonanej u 100 detí s PAH z nekontrolovaných pediatrických štúdií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/predĺženie bol u 10,0 % pacientov hlásený pokles koncentrácií hemoglobínu z východiskových hodnôt na menej ako 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

V štúdii FUTURE-4 sa počas liečby 6 z 13 novorodencov s PPHN liečených bosentanom vyskytol pokles hemoglobínu z východiskových hodnôt v rámci referenčného rozsahu na hodnoty nižšie, ako je spodný limit normálu.


Hláseniepodozrenína nežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby
hlásili  akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Bosentan bol podaný ako jednotlivá dávka až do 2400 mg zdravým jedincom a až do 2000 mg/deň počas dvoch  mesiacov pacientom s iným ochorením než pľúcna hypertenzia. Najčastejšou nežiaducou reakciou bola bolesť hlavy miernej až strednej intenzity.

Masívne predávkovanie môže mať za následok výraznú hypotenziu vyžadujúcu aktívnu kardiovaskulárnu podporu. Počas postmarketingového obdobia bol zaznamenaný jeden prípad predávkovania bosentanom dávkou 10 000 mg, ktorú užil dospievajúci pacient mužského pohlavia. Prejavili sa u neho príznaky ako nauzea, vracanie, hypotenzia, závraty, potenie a rozmazané videnie. Za  podpory tlaku krvi sa stav pacienta do 24 hodín navrátil do pôvodného stavu. Poznámka: bosentan sa  neodstraňuje dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antihypertenzíva
ATC kód: C02KX01

Mechanizmusúčinku
Bosentan je duálny antagonista receptora pre endotelín (ERA) s afinitou pre endotelínový receptor A a  B (ETA a ETB). Bosentan znižuje pľúcnu aj systémovú vaskulárnu rezistenciu, čo má za  následok zvýšenie minútového objemu srdca bez zvýšenia frekvencie srdca.

Neurohormón endotelín-1 (ET-1) je jedným z najúčinnejších známych vazokonstriktorov a môže tiež  podporovať fibrózu, proliferáciu buniek, srdcovú hypertrofiu a remodeláciu a pôsobí prozápalovo.
Tieto účinky sú sprostredkované väzbou endotelínu na ETA a ETB receptory lokalizované v endoteli a v bunkách hladkého svalstva ciev. Hladina ET-1 v tkanivách a plazme je zvýšená pri rôznych  kardiovaskulárnych poruchách a chorobách spojivových tkanív vrátane PAH, sklerodermie, akútneho a chronického zlyhania srdca, ischémie myokardu, systémovej hypertenzie a aterosklerózy, čo naznačuje patogénnu úlohu ET-1 pri týchto ochoreniach. Pri PAH a zlyhaní srdca v neprítomnosti antagonizmu endotelínového receptora zvýšená  hladina ET-1 silne koreluje so závažnosťou a prognózou týchto ochorení.

Bosentan súťaží s väzbou ET-1 a iných ET peptidov na obidva ETA a ETB receptory, s mierne zvýšenou afinitou k ETA receptorom (Ki = 4,1-43 nanomolov) než k ETB receptorom (Ki = 38- 730 nanomolov). Bosentan je špecifický antagonista ET receptorov, pričom sa neviaže na iné  receptory.

Účinnosť


Zvieracie modely
Na zvieracích modeloch pľúcnej hypertenzie dlhodobé perorálne podávanie bosentanu

znižovalo  pľúcnu vaskulárnu rezistenciu a zvrátilo pľúcnu vaskulárnu a pravokomorovú hypertrofiu.  V zvieracom modeli pľúcnej fibrózy znižoval bosentan ukladanie kolagénu v pľúcach.



Účinnosť u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou
Uskutočnili sa dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické, placebom kontrolované štúdie s  32 (štúdia AC-052-351) a 213 (štúdia AC-052-352, [BREATHE-1]) dospelými
pacientmi III.-IV. triedy PAH podľa funkčnej klasifikácie WHO (primárna pľúcna hypertenzia alebo sekundárna pľúcna hypertenzia, najmä pri sklerodermii). Po 4 týždňoch liečby
bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne boli udržiavacie dávky sledované v týchto štúdiách
125 mg dvakrát  denne v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denne a 250 mg dvakrát denne v AC-
052-352.

Bosentan bol pridaný k aktuálnej terapii pacientov, ktorá mohla obsahovať kombináciu antikoagulancií, vazodilatancií (napr. blokátorov kalciových kanálov), diuretík, kyslíka
a digoxínu, ale  nie epoprostenolu. Kontrolná skupina dostala k aktuálnej terapii placebo.

Primárnym kritériom hodnotenia každej štúdie bola zmena vzdialenosti v teste 6-minútovej chôdze v 12. týždni v prvej štúdii a v 16. týždni v druhej štúdii. V oboch testoch malo liečenie bosentanom za  následok významné zvýšenie záťažovej kapacity. Placebom korigované predĺženie vzdialenosti  chôdze oproti vstupným hodnotám v zmysle primárneho kritéria hodnotenia každej štúdie bolo 76 metrov (p = 0,02; t-test), resp. 44 metrov (p = 0,0002; Mann- Whitney U test). Rozdiely medzi  skupinami so 125 mg dvakrát denne a s 250 mg dvakrát denne neboli štatisticky významné, ale  existoval trend smerom ku zlepšeniu záťažovej kapacity v skupine liečenej dávkou 250 mg dvakrát  denne.
Pri dvojito zaslepenej liečbe u časti pacientov bolo zlepšenie v teste predĺženia vzdialenosti chôdze zreteľné po 4 týždňoch liečby, zjavné po 8 týždňoch a udržalo sa až do 28. týždňa.

V retrospektívnej analýze respondérov založenej na zmenách v teste vzdialenosti chôdze podľa funkčnej klasifikácie WHO a v dýchavičnosti u 95 pacientov randomizovaných na liečbu  bosentanom 125 mg dvakrát denne v placebom kontrolovaných štúdiách bolo zistené, že v 8. týždni sa  u 66 pacientov prejavilo zlepšenie, 22 bolo stabilizovaných a u 7 pacientov sa prejavilo zhoršenie. Z 22 pacientov stabilizovaných v 8. týždni sa u 6 prejavilo zlepšenie v týždňoch 12/16 a u 4 sa v porovnaní so vstupnými hodnotami výkon zhoršil. Zo 7 pacientov, u ktorých sa prejavilo zhoršenie v 8. týždni, sa u 3 v týždňoch 12/16 výkon zlepšil a u 4 nastalo zhoršenie v porovnaní so vstupným meraním.

Invazívne hemodynamické parametre boli hodnotené iba v prvej štúdii. Liečba bosentanom viedla  k významnému zvýšeniu srdcového indexu spojeného s významným znížením pľúcneho  artériového tlaku, pľúcnej vaskulárnej rezistencie a stredného tlaku pravej predsiene.

Pri liečbe bosentanom bolo pozorované zníženie príznakov PAH. Miera  dyspnoe počas
testu chôdze sa u pacientov liečených bosentanom zlepšila. V štúdii AC-052-352 bolo 92
% z 213 pacientov klasifikovaných podľa vstupných hodnôt ako III. trieda podľa funkčnej klasifikácie WHO a 8 % ako trieda IV. Liečba bosentanom viedla ku zlepšeniu
triedy funkčnej  klasifikácie WHO u 42,4 % pacientov (placebo 30,4 %). Celková zmena
triedy podľa funkčnej  klasifikácie WHO v priebehu oboch štúdií bola výrazne lepšia
medzi pacientmi liečenými  bosentanom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V 28. týždni bola liečba bosentanom  spojená s výrazným znížením podielu klinického zhoršenia v porovnaní s placebom (10,7 %  oproti 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii (AC-
052-364  [EARLY]) dostávalo 185 pacientov s PAH funkčnej triedy II podľa WHO

(s priemernou vzdialenosťou  v 6-minútovom teste chôdze 435 metrov) najskôr 62,5 mg bosentanu dvakrát denne počas 4 týždňov a následne počas 6 mesiacov buď 125 mg bosentanu dvakrát denne (n = 93) alebo placebo (n = 92). Zaradení boli pacienti s dosiaľ neliečenou PAH (n = 156) alebo liečení stabilnou dávkou sildenafilu  (n = 29). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli percentuálna zmena pľúcnej vaskulárnej rezistencie  (PVR) oproti začiatku a zmena vzdialenosti 6-minútového testu chôdze po 6 mesiacoch od
začiatku v porovnaní s placebom. Tabuľka nižšie uvádza výsledky analýz definovaných v protokole.

	PVR (dyn. sec/cm5)		6-minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Začiatok; aritmetický priemer (smerodajná odchýlka)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmena oproti začiatku; aritmetický priemer (smerodajná odchýlka)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Účinok liečby	-22,6 %		19
Interval spoľahlivosti (95 % IS)	-34, -10		-4, 42
p-hodnota	< 0,0001		0,0758

CL – medze intervalu spoľahlivosti; PVR – pľúcna vaskulárna rezistencia; SO – smerodajná odchýlka.

Liečba bosentanom preukázala v porovnaní s placebom redukciu miery klinického  zhoršenia,  definovaného ako kombinovaný parameter zložený z progresie príznakov,  hospitalizácie v dôsledku  PAH a úmrtia (proporcionálne zníženie rizika 77 %, 95% interval spoľahlivosti [IS] 20−94
%, p = 0,0114). Hlavnou zložkou  preukázaného liečebného účinku bolo
zlepšenie  parametra progresie príznakov. V skupine liečenej  bosentanom sa vyskytla len jedna  hospitalizácia súvisiaca so zhoršením PAH, kým v skupine s placebom sa vyskytli tri
hospitalizácie. Počas 6 mesiacov dvojito zaslepenej štúdie sa v každej zo skupín
vyskytlo len  jedno úmrtie, preto nemožno  v súvislosti s ovplyvnením prežívania formulovať žiadne  závery.

Dlhodobé údaje boli získané od 173 pacientov, ktorí boli liečení bosentanom v kontrolovanej  fáze  a/alebo u ktorých bola zmenená liečba z placeba na bosentan v otvorenom predĺžení  štúdie EARLY.  Priemerná dĺžka užívania bosentanu bola 3,6 ± 1,8 roka (do 6,1 rokov), pričom 73 % pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 62 % pacientov bolo liečených  najmenej 4 roky. Počas otvoreného  predĺženia štúdie mohli pacienti s PAH užívať doplnkovú liečbu. Väčšina pacientov bola  diagnostikovaná s idiopatickou alebo dedičnou PAH (61 %).  Celkovo 78 % pacientov ostalo v II. stupni PAH podľa funkčnej klasifikácie WHO. V treťom  roku prežilo 90 %  a v štvrtom roku 85 % pacientov podľa Kaplanovej- Majerovej krivky  mortality. Zároveň u 88 % a
79% pacientov sa v týchto časových intervaloch nezaznamenalo  zhoršenie PAH
(definované ako  celková mortalita, transplantácia pľúc, átrialna septostómia
alebo začiatok intravenóznej alebo  subkutánnej liečby prostanoidmi). Podiel predchádzajúcej  liečby placebom v dvojito zaslepenej štúdii  alebo podiel ostatných liečiv v otvorenom  predĺžení štúdie nie je známy.

V prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej  štúdii (AC-  052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a  Eisenmengerovým syndrómom združeným s vrodenými srdcovými chybami  bosentan 62,5 mg dvakrát  denne

počas 4 týždňov, potom 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov (n = 37, z ktorých 31 malo primárne pravoľavý, obojsmerný skrat). Primárnym cieľom  bolo ukázať, že bosentan nespôsobil  zhoršenie hypoxémie. Po 16 týždňoch sa priemerná saturácia kyslíkom u skupiny liečenej bosentanom zvýšila o 1,0 % (95% IS -0,7-2,8 %) v porovnaní  so skupinou s placebom (n = 17), čo názorne dokazuje, že bosentan nespôsobil zhoršenie hypoxémie.  Priemerná pľúcna vaskulárna rezistencia sa významne  znížila u skupiny liečenej bosentanom (s  prevažujúcim účinkom pozorovaným u časti pacientov s obojsmerným vnútrosrdcovým skratom.).  Po 16 týždňoch bolo priemerné placebom korigované predĺženie vzdialenosti pri 6- minútovom


teste chôdze 53 metrov (p = 0,0079), čo odráža zlepšenie  záťažovej kapacity. Dvadsaťšesť
pacientov pokračovalo v užívaní bosentanu v 24 týždňovom  otvorenom predĺžení (AC-052-
409) štúdie BREATHE-5 (priemerné trvanie liečby 24,4 ± 2,0 týždňa)  a účinnosť sa vo
všeobecnosti udržala.

Otvorená, nekomparatívna štúdia (AC-052-362 [BREATHE-4]) bola vykonaná u 16 pacientov s PAH III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a s infekciou HIV. Pacienti boli liečení bosentanom 62,5 mg  dvakrát denne počas 4 týždňov a následne 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov. Po 16 týždňoch liečby nastalo oproti východiskovej hodnote významné zlepšenie v 6-minútovom teste  chôdze: pri priemernej začiatočnej hodnote 332,6 metrov bolo priemerné predĺženie vzdialenosti  91,4 metrov (p< 0,001). Nemožno vyvodiť žiadny formálny záver týkajúci sa účinkov bosentanu na  účinnosť antiretrovirálnych liekov (pozri tiež časť 4.4).

Nie sú známe žiadne štúdie, ktoré by poukazovali na priaznivé účinky liečby bosentanom na prežívanie. Napriek tomu bolo dlhodobé prežívanie zaznamenané u všetkých 235 pacientov, ktorí boli liečení  bosentanom v 2 pilotných placebom kontrolovaných štúdiách (AC-052-351 a AC-
052-352)  a/alebo v ich dvoch nekontrolovaných, otvorených predĺženiach. Priemerné trvanie
liečby bosentanom  bolo 1,9 ± 0,7 rokov (min. 0,1 roka; max. 3,3 roka), pričom pacienti boli sledovaní priemerne 2,0 ± 0,6 roka. Väčšina pacientov mala diagnostikovanú primárnu pľúcnu hypertenziu (72 %) a bola v III. triede podľa funkčnej klasifikácie WHO (84 %). V celej tejto populácii bolo predpokladané prežívanie podľa Kaplanovej-Meierovej metódy 93 % po 1 roku a'
84 % po 2 rokoch od začiatku liečby bosentanom. Prežívanie bolo horšie v podskupine pacientov so sekundárnou pľúcnou hypertenziou pri systémovej  skleróze. Hodnoty mohli byť
ovplyvňované tým, že u 43 z 235 pacientov sa liečba začala  epoprostenolom.

Štúdie uskutočnené u detí s pľúcnou artériovou hypertenziou

BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan, filmom obalene tablety, bol  hodnotený v otvorenej nekontrolovanej štúdii u 19
pediatrických pacientov s PAH vo veku 3 až 15 rokov. Táto štúdia  bola v prvom rade určená ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2). Pacienti mali primárnu pľúcnu hypertenziu (10 pacientov) alebo PAH súvisiacu s kongenitálnou srdcovou chybou (9 pacientov) a na začiatku štúdie boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 15, 79 %) alebo stupňa III (n = 4, 21 %). Podľa hmotnosti boli pacienti rozdelení do 3 skupín, z ktorých každá užívala počas 12 týždňov dávku bosentanu približne 2 mg/kg dvakrát denne. Polovica pacientov v každej skupine bola už liečená intravenózne podávaným epoprostenolom a dávka epoprostenolu zostala konštantná po celú dobu trvania štúdie.

Hemodynamické parametre boli merané u 17 pacientov. Srdcový index sa oproti vstupným
2
hodnotám zvýšil priemerne o 0,5 l/min/m , pľúcny artériový tlak sa znížil priemerne o 8 mmHg
-5
a PVR sa znížila priemerne o 389 dyn·s·cm  . Tieto hemodynamické zlepšenia oproti vstupným

hodnotám boli  podobné pri súbežnom podávaní epoprostenolu alebo bez súbežného podávania epoprostenolu. Zmeny parametrov záťažovej kapacity v 12. týždni oproti vstupným hodnotám boli veľmi variabilné a žiadna  z nich nebola významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 bola otvorenou, nekontrolovanou štúdiou, ktorá sa uskutočnila s bosentanom vo
forme dispergovateľných tabliet podávaných v udržiavacej dávke 4 mg/kg dvakrát denne 36 pacientom vo veku od 2 do 11 rokov. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2). Na začiatku štúdie mali pacienti idiopatickú (31 pacientov [86 %]) alebo familiárnu (5 pacientov [14 %]) PAH a boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 23, 64 %) alebo stupňa III (n = 13, 36 %). V štúdii FUTURE 1 bola stredná doba expozície hodnotenej liečby 13,1 týždňa (rozsah: 8,4 až 21,1). 33 z týchto pacientov bola poskytnutá pokračujúca liečba bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet v dávke
4mg/kg dvakrát denne v nekontrolovanej predĺženej fáze štúdie FUTURE 2 po strednú dobu celkového trvania liečby 2,3 roka (rozsah: 0,2 až 5,0 rokov). Na začiatku štúdie FUTURE 1 užívalo 9 pacientov epoprostenol. U 9 pacientov bola počas štúdie novo začatá liečba špecifická pre PAH. Odhad neprítomnosti zhoršenia PH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 78,9 %. Odhad celkového prežitia podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)
V tejto otvorenej, randomizovanej štúdii s 32 mg bosentanu vo forme dispergovateľných
tabliet bolo 64 detí so stabilnou PAH vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov randomizovaných
do skupiny liečenej 24 týždňov bosentanom v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (n = 33) alebo
2 mg/kg trikrát denne (n = 31). 43 detí (67,2 %) bolo vo veku ≥2 roky až 11 rokov, 15 detí (23,4 %) bolo vo veku od 1 do 2 rokov a 6 detí (9,4 %) bolo vo veku od 3 mesiacov do 1 roka. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2), pričom cieľové parametre účinnosti boli len exploratívne. Etiológia PAH, podľa klasifikácie „Dana Point“, zahŕňala idopatickú PAH (46 %), dedičnú PAH (3 %), PAH súvisiacu s korektívnym chirurgickým zákrokom na srdci (38 %) a PAH súvisiacu s kongenitálnym ochorením srdca spojenú so systémovými-pľúcnymi skratmi, vrátane Eisenmengerovho syndrómu (13 %). Na začiatku liečby hodnoteným liečivom boli pacienti zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa I (n = 19, 29 %), stupňa II (n = 27, 42 %) alebo stupňa III (n = 18, 28 %). Pri vstupe do štúdie boli pacienti liečení liekmi proti PAH (najčastejšie inhibítorom fosfodiesterázy typu
5 [sildenafil] samotným [35,9 %], bosentanom samotným [10,9 %] a kombináciou bosentanu, iloprostu a sildenafilu [10,9 %]) a v priebehu štúdie pokračovali vo svojej liečbe PAH.

Na začiatku štúdie bola menej ako polovica zaradených pacientov (45,3 % = [29/64]) liečená bosentanom samotným, nekombinovaným s ďalšími liekmi proti PAH. Počas 24 týždňov hodnotenej liečby 40,6 % (26/64) zostalo na monoterapii bosentanom bez toho, aby u nich došlo k zhoršeniu. Analýza celkovej zahrnutej populácie (64 pacientov) preukázala, že väčšina zostala počas doby liečby prinajmenšom stabilná (t. j. bez zhoršenia) na základe
nepediatrického špecifického funkčného hodnotenia podľa WHO (97 % dvakrát denne, 100 % trikrát denne) a na základe lekárovho celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denne, 93 % trikrát denne). Odhad neprítomnosti zhoršenia PAH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo
hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 24 týždňoch bol 96,9 %
v skupine s podávaním dvakrát denne a 96,7 % v skupine s podávaním trikrát denne.

Pri podávaní dávky 2 mg/kg trikrát denne v porovnaní s dávkou 2 mg/kg dvakrát denne nebol
preukázaný žiadny klinický prínos.

Štúdia uskutočnená u novorodencov s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou novorodencov
(PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)
Išlo o dvojitú zaslepenú, placebom kontrolovanú randomizovanú štúdiu u predčasne narodených alebo v termíne narodených novorodencov (gestačný vek 36 až 42 týždňov) s
PPHN. Pacienti so suboptimálnou odpoveďou na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) napriek najmenej 4 hodinám kontinuálnej liečby boli liečení bosentanom vo forme dispergovateľných

tabliet v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (N = 13) alebo placebom (N = 8) podávaným nazogastrickou sondou ako prídavná liečba k iNO do kompletného vysadenia iNO alebo do zlyhania liečby (definované ako potreba extrakorporálnej membránovej oxygenácie [ECMO] alebo nasadenia alternatívneho pľúcneho vazodilatátora) počas maximálne 14 dní. Stredná doba expozície hodnotenej liečby bola 4,5 (rozsah: 0,5 až 10,0) dní v skupine liečenej bosentanom a 4,0 (rozsah: 2,5 až 6,5) dní v skupine liečenej placebom.

Výsledky u tejto populácie nenaznačili dostatočný prínos bosentanu:
· stredná doba do úplného vysadenia iNO bola 3,7 dňa (95 % medze intervalu
spoľahlivosti [CLs] 1,17, 6,95) pri bosentane a 2,9 dňa (95 % CLs 1,26, 4,23) pri placebe (p = 0,34).
· stredná doba do úplného vysadenia mechanickej ventilácie bola 10,8 dňa (95 % CLs
3,21, 12,21 dňa) pri bosentane a 8,6 (95 % CLs 3,71, 9,66 dňa) pri placebe (p = 0,24).
· pri jednom pacientovi v skupine liečenej bosentanom došlo k zlyhaniu liečby (potreba  ECMO podľa definície v protokole), čo bolo stanovené na základe zvyšujúcich sa hodnôt oxygenačného indexu počas 8 hodín po prvej dávke hodnoteného liečiva. Tento sa počas 60 dní následného pozorovania uzdravil.

Kombinácia s epoprostenolom
Kombinácia bosentanu a epoprostenolu bola sledovaná v dvoch štúdiách: AC-052-355 (BREATHE-2) a  AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bola multicentrická,
randomizovaná, dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia bosentanu verzus placebo u 33
pacientov so závažnou PAH, ktorí  dostávali súbežne epoprostenol. AC-052-356 bola otvorená, nekontrolovaná štúdia, v ktorej počas 12 týždňov 10 z 19 pediatrických pacientov dostávalo
súbežne bosentan a epoprostenol. Bezpečnostný profil kombinácie sa nelíšil od profilu
očakávaného u každej zložky a kombinovaná liečba  bola dobre znášaná deťmi a dospelými.
Klinický prínos kombinácie nebol preukázaný.

Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov

Boli uskutočnené dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické a placebom
kontrolované štúdie u 122 (štúdia AC-052-401, [RAPIDS-1]) a 190 (štúdia AC-052-331,
[RAPIDS-2]) dospelých pacientov so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov, alebo údaj o vredoch prstov v priebehu predchádzajúceho roka). V
štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas
obidvoch štúdií muselo mať 85 % pacientov vznikajúci vred na prste na začiatku. Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch
štúdiách 125 mg dvakrát denne. Dĺžka dvojito zaslepenej liečby bola v štúdii AC-052-401 16
týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov.

Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná, ak ostali bez zmeny najmenej počas jedného mesiaca predchádzajúceho začiatku liečby a v priebehu trvania dvojito zaslepenej štúdie.

Počet nových vredov prstov od začiatku do ukončenia štúdie bol primárnym kritériom hodnotenia pre obidve štúdie. V priebehu štúdie liečba bosentanom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov. V štúdii AC-052-401 sa v priebehu 16 týždňov dvojito zaslepenej liečby v skupine pacientov liečených bosentanom objavilo v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9, resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu štúdie a dlhšie trvalo, než sa každý nasledujúci vred rozvinul, než tomu bolo u pacientov v skupine s placebom. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch  bol viac zrejmý u pacientov s viacpočetnými vredmi na prstoch.

Ani v jednej z obidvoch štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia
vredov na prstoch.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu boli dokumentované najmä u zdravých osôb. Obmedzené údaje u pacientov ukazujú, že vplyv bosentanu u dospelých pacientov s PAH je približne 2-krát väčší než u dospelých zdravých osôb.

U zdravých osôb vykazuje bosentan farmakokinetiku závislú od dávky a času. Klírens
a distribučný objem sa znižujú so zvýšenými intravenóznymi dávkami a stúpajú s časom. Po
perorálnom podaní je systémová dostupnosť úmerná dávke až po dávku 500 mg. Pri vyšších perorálnych dávkach  sa zvyšuje Cmax a AUC menej než úmerne dávke.

Absorpcia


U zdravých osôb je absolútna biologická dostupnosť bosentanu približne 50 % a nie je
ovplyvnená potravou. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne v priebehu 3-5 hodín.

Distribúcia

Bosentan je výrazne viazaný (> 98 %) na plazmatické proteíny, najmä albumín. Bosentan
nepreniká  do erytrocytov.

Distribučný objem (Vss) asi 18 litrov bol stanovený po intravenóznej dávke 250 mg.

Biotransformácia a eliminácia


Po jednorazovej intravenóznej dávke 250 mg bol klírens 8,2 l/h. Terminálny polčas eliminácie
(t1/2) je 5,4 hodiny.

Pri viacnásobnom dávkovaní sa plazmatické hladiny bosentanu postupne znižujú až na
50-65 %  pôvodnej hodnoty stanovenej po podaní jednorazovej dávky. Toto zníženie je pravdepodobne dôsledkom autoindukcie metabolických pečeňových enzýmov. Rovnovážny stav bol dosiahnutý v priebehu 3-5 dní.

Bosentan je eliminovaný žlčou po metabolizácii v pečeni izoenzýmami CYP2C9 a CYP3A4
cytochrómu P450. Menej než 3 % perorálne podanej dávky sa nachádzajú v moči.

Bosentan vytvára tri metabolity a iba jeden z nich je farmakologicky účinný. Tento metabolit sa
vylučuje prevažne nezmenený žlčou. U dospelých pacientov je systémová dostupnosť aktívneho  metabolitu väčšia než u zdravých osôb. U pacientov so známkami cholestázy môže byť  systémová dostupnosť aktívneho metabolitu zvýšená.

Bosentan je induktor CYP2C9 a CYP3A4 a možno tiež CYP2C19 a P-glykoproteínu. In vitro
bosentan inhibuje exportnú pumpu žlčových solí v kultúrach hepatocytov.

In vitro údaje preukázali, že bosentan nemal relevantný inhibičný vplyv na testované izoenzýmy CYP  (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Preto sa pod vplyvom bosentanu neočakáva  zvyšovanie plazmatickej hladiny liečiv metabolizovaných týmito izoenzýmami.

Farmakokinetika u osobitných skupín


Na základe skúmaného rozmedzia každého parametra sa neočakáva, že farmakokinetika
bosentanu bude v dospelej populácii relevantne ovplyvnená pohlavím, hmotnosťou, rasou
alebo vekom.

Deti

3, FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4, pozri časť 5.1). Vzhľadom na obmedzené údaje u detí mladších ako 2 roky je farmakokinetika v tejto vekovej kategórii stále nedostatočne charakterizovaná.

Štúdia AC-052-356 (BREATHE-3) hodnotila farmakokinetiku jednorazových a opakovaných perorálnych dávok liekovej formy filmom obalených tabliet bosentanu u 19 detí vo veku od 3 do
15 rokov s PAH, pričom dávkovanie záviselo od telesnej hmotnosti 2 mg/kg dvakrát denne. V tejto štúdii expozícia bosentanu sa znížila s časom spôsobom konzistentným so známymi autoindukčnými  vlastnosťami bosentanu. Stredné hodnoty AUC (CV%) bosentanu
u pediatrických  pacientov liečených 31,25; 62,5 alebo 125 mg dvakrát denne boli 3496 (49),
5428 (79) a 6124 (27) ng·h/ml v danom poradí a boli nižšie než hodnota 8 149 (47) ng·h/ml pozorovaná u dospelých pacientov  s PAH, ktorí boli liečení dávkou 125 mg dvakrát denne. V rovnovážnom  stave systémová dostupnosť u pediatrických pacientov vážiacich 10–20 kg,
20–40 kg a >40 kg tvorila 43 %, 67 % a 75 % v danom poradí, systémovej dostupnosti  u
dospelých.

V štúdii AC-052-365 (FUTURE 1) boli podávané dispergovateľné tablety u 36 detí s PAH vo veku 2–11 rokov. Nepozorovala sa žiadna dávková úmernosť, rovnovážne plazmatické
hladiny  bosentanu a AUC boli podobné pri perorálnych dávkach 2 a 4 mg/kg. AUC τ bol 3,577
ng·h/ml  pri dávke 2 mg/kg dvakrát denne a 3,371 ng·h/ml pri dávke 4 mg/kg dvakrát denne. Priemerná expozícia bosentanu u týchto pediatrických pacientov predstavovala približne polovicu  expozície u dospelých pacientov pri udržiavacej dávke 125 mg dvakrát denne, ale preukázala  značné prekrytie s expozíciou u dospelých pacientov.

V štúdii AC-052-373 [FUTURE 3], využívajúcej dispergovateľné tablety, bola expozícia bosentanu u pacientov liečených dávkou 2 mg/kg dvakrát dene porovnateľná s expozíciou v štúdii FUTURE 1. V celkovej populácii (n = 31) viedla dávka 2 mg/kg dvakrát denne k
dennej expozícii 8535 ng•h/ml; AUCτ bola 4268 ng•h/ml (CV: 61 %). U pacientov vo veku
od 3 mesiacov do 2 rokov bola denná expozícia 7879 ng•h/ml; AUCτ bola 3939 ng•h/ml (CV:
72 %). U pacientov vo veku od 3 mesiacov a 1 rokom (n = 2) bola AUCτ 5914 ng•h/ml (CV:
85 %) a u pacientov vo veku od 1 do 2 rokov (n = 7) bola AUCτ 3507 ng•h/ml (CV: 70 %). U
pacientov vo veku viac ako 2 roky (n = 22) bola denná expozícia 8820 ng•h/ml; AUCτ bola
4410 ng•h/ml (CV: 58 %). Dávkovanie bosentanu 2 mg/kg trikrát denne expozíciu nezvyšovalo, denná expozícia bola 7275 ng•h/ml (CV: 83 %, n = 27).

Na základe zistení v štúdiách BREATHE-3 a FUTURE 1 a FUTURE 3 sa javí, že expozícia bosentanu dosahuje u pediatrických pacientov plateau pri nižších dávkach ako  u dospelých a že dávky vyššie ako 2 mg/kg dvakrát denne (4 mg/kg dvakrát denne alebo 2 mg/kg trikrát denne) u pediatrických  pacientov nedosiahnu vyššiu expozíciu bosentanu.

V štúdii AC-052-391 [FUTURE 4] uskutočnenej u novorodencov sa koncentrácie bosentanu počas prvého dávkovacieho intervalu pomaly a kontinuálne zvyšovali, čo viedlo k nízkej expozícii (AUC0-12 v plnej krvi: 164 ng•h/ml, n = 11). V rovnovážnom stave AUCτ v plnej krvi bola 6165 ng•h/ml (CV: 133 %, n = 7), čo sa podobá na expozíciu pozorovanú u dospelých pacientov s PAH liečených 125 mg dvakrát denne, pričom sa berie do úvahy distribučný pomer krv/plazma 0,6.

Dôsledky týchto záverov ohľadom hepatotoxicity nie sú známe. Pohlavie a súbežné používanie intravenózne podaného epoprostenolu nemajú signifikantný vplyv na farmakokinetiku bosentanu.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s mierne porušenou funkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre A) neboli vo farmakokinetike pozorované žiadne podstatné zmeny. V rovnovážnom stave bola hodnota
AUC  bosentanu o 9 % vyššia a hodnota AUC aktívneho metabolitu Ro 48-5033 o 33 %
vyššia u pacientov  s miernou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Vplyv stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho primárneho metabolitu Ro 48-5033 bol skúmaný v štúdii, ktorá zahŕňala 5 pacientov s pľúcnou  hypertenziou s pridruženou portálnou hypertenziou a poruchou pečeňových  funkcií  (Childovo-Pughovo skóre B) a 3 pacientov s PAH z iných príčin a normálnou funkciou  pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene Childovo-Pughovo skóre B  bola priemerná  (95% IS) AUC bosentanu v rovnovážnom stave 360 (212-613) ng.h/ml, t.j.
4,7-krát vyššia a  priemerná (95% IS) AUC aktívneho metabolitu Ro 48-5033 bola 106 (58,4-
192) ng.h/ml, t.j.
12,4-krát vyššia ako  u pacientov s normálnou funkciou pečene (bosentan: priemerná [95 % IS] AUC : 76,1 [9,07-638]  ng.h/ml; Ro 48-5033: priemerná [95% IS] AUC 8,57 [1,28-57,2]
ng.h/ml). Hoci počet zaradených pacientov bol obmedzený a vysoko variabilný, tieto údaje naznačujú značné zvýšenie expozície  bosentanu a jeho primárneho metabolitu Ro
48-5033 u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene  (Childovo-Pughovo skóre B).



Farmakokinetika bosentanu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene Childovo- Pughovo skóre C. Bosentan je kontraindikovaný u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene, t. j.  Childovo-Pughovo skóre B alebo C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
U  pacientov s ťažkou  poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min)  sa plazmatická  hladina bosentanu znížila približne o 10 %. Plazmatické hladiny metabolitov bosentanu  sa  u  týchto pacientov  zvýšili  asi  dvojnásobne  v  porovnaní  s  osobami
s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky
nevyžaduje. Neexistuje špecifická klinická skúsenosť s pacientmi podstupujúcimi dialýzu.
Na základe  fyzikálno-chemických vlastností a vysokého stupňa  väzby  na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bosentan bol vo významnej miere odstránený z cirkulácie dialýzou (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dvojročná štúdia karcinogenity u myší ukázala zvýšený kombinovaný výskyt hepatocelulárnych  adenómov a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickými hladinami asi 2-krát až 4-krát vyššími než plazmatické hladiny, ktoré sa dosiahli pri liečebnej dávke u ľudí. U potkanov  vyvolalo perorálne podávanie bosentanu počas 2 rokov nízke, významné zvýšenie kombinovaného výskytu tyreoidných folikulárnych bunkových
adenómov  a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickými hladinami asi 9-krát až
14-krát  vyššími než plazmatické hladiny, ktoré sa dosiahli pri  liečebnej dávke u ľudí.
Bosentan bol  negatívny v testoch genotoxicity. U potkanov bola bosentanom  vyvolaná mierna tyroidná  hormonálna dysbalancia. Nedokázalo sa však, že by bosentan ovplyvňoval tyroidné funkcie  (tyroxín, TSH) u ľudí.


Vplyv bosentanu na mitochondriálne funkcie nie je známy.

Ukázalo sa, že bosentan je teratogénny u potkanov pri plazmatických hladinách viac ako
1,5krát  vyšších než  plazmatické hladiny, ktoré boli dosiahnuté v liečebnej dávke u ľudí. Teratogénne  účinky vrátane  malformácie hlavy a tváre a veľkých ciev boli závislé od dávky.
Podobné typy  malformácií  pozorované s inými antagonistami ET receptora a u myší s
vyradenými ET  receptormi naznačujú  skupinový účinok. U žien vo fertilnom veku sa musia
prijať príslušné  preventívne opatrenia (pozri časti  4.3, 4.4 a 4.6).

S chronickým podávaním antagonistov endotelinového receptoru hlodavcom sa spája rozvoj
testikulárnej tubulárnej atrofie a zhoršenie fertility.

V štúdiách fertility u samcov a samíc potkanov, nebol pozorovaný žiadny vplyv na počet spermií, motilitu a životnosť, ani na schopnosť páriť sa alebo na plodnosť, pri 21-násobných

Neexistoval ani žiadny nežiaduci vplyv na vývoj embrya pred nidáciou alebo na nidáciu.

Mierne zvýšená incidencia testikulárnej tubulárnej atrofie bola pozorovaná u potkanov, ktorým sa podával bosentan perorálne v dávkach 125 mg/kg/deň (asi štvornásobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí [maximum recommended human dose - MRHD] a najnižšej testovacej  dávky) počas dvoch rokov, avšak nie v dávkach až 1500 mg/kg/deň (asi 50-násobok MRHD) počas 6 mesiacov. V štúdii toxicity na juvenilných potkanoch, kde potkany dostávali bosentan
od 4. dňa po vrhu až do dospelosti, boli po odstavení pozorované znížené absolútne hmotnosti semenníkov a nadsemenníkov a znížené počty spermií v nadsemenníkoch. Hladina, pri ktorej sa  nepozorujú žiadne účinky (NOAEL), bola 21-násobkom (21 dní po vrhu) a 2,3-násobkom (69 dní po vrhu) ľudskej terapeutickej expozície.

Avšak 21 dní po vrhu neboli po 7-násobku (samce) a 19-násobku (samice) ľudskej terapeutickej expozície zistené žiadne účinky na celkový vývoj, rast, zmyslové a kognitívne funkcie, reprodukčné schopnosti. V dospelosti (69 dní po vrhu) neboli účinky bosentanu zistené pri 1,3- násobku (samce) a 2,6-násobku (samice) terapeutické expozície u detí s PAH.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

kukuričný škrob
škrob, predželatinovaný (kukuričný)
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
povidón
stearát horečnatý

Obal tablety: hypromelóza triacetín mastenec
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Al/Al blistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PE/PVDC-Al blistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister a PVC/PE/PVDC-Al blistre s obsahom 14 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuľkách obsahujúcich 14,
56 alebo 112 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuľkách obsahujúcich 56
alebo 112 filmom obalených tabliet.

Al/Al blister a PVC/PE/PVDC-Al blistre s obsahom 10 filmom obalených tabliet.

Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuľkách obsahujúcich 120
filmom obalených tabliet.



Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Taśmowa 7
02-677 Varšava
Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Bosentan Accord 62,5 mg filmom obalené tablety: 58/0064/15-S Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety: 58/0065/15-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. marca 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2023.