AZITROMYCIN MYLAN 500 MG tbl flm 24x500 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Alergické reakcie

V zriedkavých prípadoch boli hlásené závažné alergické reakcie spôsobené azitromycínom (zriedkavo fatálne), ako sú angioneurotický edém a anafylaxia.
Niektoré z týchto reakcií vyústili do recidívy príznakov a vyžadovali si dlhšie obdobie pozorovania a liečby.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 10-80 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Opatrnosť sa odporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min), nakoľko systémová expozícia môže byť zvýšená (pozri časť 5.2).



Porucha funkcie pečene
 
Keďže pečeň je hlavnou cestou vylučovania azitromycínu, pri podaní azitromycínu pacientom so závažným ochorením pečene je potrebná opatrnosť. V súvislosti s liečbou azitromycínom sa zaznamenali prípady fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúce k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať už existujúce ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky.

V prípade známok a symptómov poruchy funkcie pečene, ako je rýchlo sa rozvíjajúca asténia spojená so žltačkou, tmavý moč, sklon ku krvácaniu alebo hepatická encefalopatia, je potrebné ihneď vykonať funkčné testy / vyšetrenia pečene. V prípade vzniku dysfunkcie pečene sa má podávanie azitromycínu ukončiť.

Námeľové alkaloidy a azitromycín

Bolo zistené, že súbežné použitie námeľových alkaloidov a makrolidových antibiotík urýchľuje rozvoj ergotizmu. Interakcie medzi námeľovými alkaloidmi a azitromycínom neboli študované. Avšak je možné rozvinutie ergotizmu, preto sa azitromycín nemá podávať súbežne s námeľovými alkaloidmi.

Predĺženie QT intervalu

Pri liečbe inými makrolidmi bolo pozorované predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu. Podobný účinok azitromycínu nemožno úplne vylúčiť u pacientov so zvýšeným rizikom predĺženej repolarizácie srdca. Preto:

· Azitromycín sa nemá používať u pacientov s kongenitálnym alebo zdokumentovaným získaným predĺžením QT intervalu.
· Azitromycín sa nemá používať súbežne s inými účinnými látkami, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA a III, cisaprid a terfenadín (pozri časť 4.5).
· Azitromycín sa nemá používať u pacientov s poruchami rovnováhy elektrolytov, hlavne v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie.
· Azitromycín sa nemá používať u pacientov s klinicky významnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Pred predpísaním azitromycínu je potrebné zvážiť nasledujúce aspekty:

Filmom obalené tablety Azitromycin Mylan 500 mg nie sú vhodné na liečbu ťažkých infekcií, kde je urýchlene potrebná vysoká koncentrácia antibiotika v krvi.

Podobne ako v prípade iných makrolidov, v niektorých európskych krajinách bol hlásený vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae (> 30 %) voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto je potrebné vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Streptococcus pneumoniae.

Hlavný infekčný agens infekcií mäkkých tkanív Staphylococcus aureus býva často voči azitromycínu rezistentný. Testovanie citlivosti mikroorganizmu je preto považované za podmienku liečby infekcií mäkkých tkanív azitromycínom.

Faryngitída / tonzilitída

Azitromycín nie je liekom prvej voľby pri liečbe faryngitídy a tonzilitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes. Pre tieto prípady a na profylaxiu akútnej reumatickej horúčky je liekom prvej voľby penicilín.

Sínusitída

Azitromycín často nie je liekom prvej voľby pri liečbe sínusitídy.

Otitis media acuta (akútny zápal stredného ucha)

Azitromycín často nie je liekom prvej voľby pri liečbe akútneho zápalu stredného ucha.

Infikované popáleniny

Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.

Pohlavne prenosné ochorenia

V prípade pohlavne prenosných ochorení sa má vylúčiť súbežná infekcia spôsobená T. pallidum.

Superinfekcie

Odporúča sa sledovanie príznakov superinfekcie spôsobenej rezistentnými pôvodcami ochorenia, ako sú huby. V prípade superinfekcie môže byť potrebné prerušiť liečbu azitromycínom a prijať príslušné opatrenia.

Neurologické alebo psychické ochorenia

Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou pacientom trpiacich neurologickými alebo psychickými ochoreniami.

Pseudomembranózna kolitída

Po užívaní makrolidových antibiotík bola hlásená pseudomembranózna kolitída. Túto diagnózu je potrebné zvážiť u pacientov, u ktorých sa po začatí liečby azitromycínom vyskytne hnačka. Ak je pseudomembranózna kolitída vyvolaná azitromycínom, potom je užívanie antiperistaltík kontraindikované.

Dlhodobé užívanie

Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti dlhodobého používania azitromycínu vo vyššie uvedených indikáciách. V prípade rýchlo sa opakujúcich infekcií sa má zvážiť liečba iným antibiotikom.

Keďže medzi jednotlivými makrolidovými antibiotikami existuje skrížená rezistencia, v oblastiach so zvýšenou incidenciou rezistencie voči erytromycínu je obzvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj obrazu citlivosti voči azitromycínu a ostatným antibiotikám (pozri časť 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá
Pri štúdiu účinku súbežného podávania antacíd na farmakokinetiku azitromycínu sa nepozoroval žiaden celkový vplyv na biologickú dostupnosť, aj keď maximálne plazmatické koncentrácie azitromycínu boli znížené o 30 %. Azitromycín sa má užívať aspoň jednu hodinu pred užitím antacíd alebo dve hodiny po užití antacíd.

Ergotamín

Súbežné podávanie ergotamínu a niektorých makrolidových antibiotík môže teoreticky vyvolať ergotizmus, a preto sa ich použitie v kombinácii neodporúča (pozri tiež časť 4.4).





Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu

V súvislosti so súbežným podávaním azitromycínu s warfarínom alebo s perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu bola hlásená tendencia k zvýšenej krvácavosti. Preto je potrebné venovať pozornosť frekvencii merania protrombínového času.

Digoxín

U niektorých pacientov sa zaznamenalo, že niektoré makrolidové antibiotiká obmedzujú metabolizmus digoxínu v čreve. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení azitromycínom a digoxínom, sa preto má vziať do úvahy možné zvýšenie hladiny digoxínu.

Zidovudín

Jednorazové dávky 1000 mg azitromycínu a opakované dávky 1200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali len nepatrný vplyv na farmakokinetiku zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu v plazme alebo na renálne vylučovanie. Avšak po podaní azitromycínu sa zvýšila koncentrácia fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu, v mononukleárnych bunkách v periférnom obehu. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, ale môže to byť výhodné pre pacientov.

Didanozín

Zdá sa, že u šiestich testovaných HIV-pozitívnych dobrovoľníkov nemal azitromycín podávaný v denných dávkach 1200 mg spolu s didanozínom žiadny vplyv na farmakokinetiku didanozínu v porovnaní s placebom.

Rifabutín

Súbežné podávanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérovú koncentráciu ani jedného z liečiv. U pacientov liečených súčasne azitromycínom a rifabutínom sa pozorovala neutropénia. Aj keď neutropénia bola spojená s použitím rifabutínu, kauzálny vzťah medzi kombináciou s azitromycínom a neutropéniou nebol preukázaný.

Teofylín

Azitromycín nemal vplyv na farmakokinetiku teofylínu pri súbežnom podávaní azitromycínu a teofylínu zdravým dobrovoľníkom. U pacientov liečených azitromycínom sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny teofylínu.

Substráty CYP 3A4

Hoci sa zdá, že azitromycín nepôsobí inhibične na enzým CYP 3A4, pri jeho kombinovaní s liekmi s obsahom chinidínu, cyklosporínu, cisapridu, astemizolu, terfenadínu, námeľových alkaloidov, pimozidu alebo s inými liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované predovšetkým enzýmom CYP 3A4, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Indinavir

Súbežné podanie jednorazovej dávky 1200 mg azitromycínu nemalo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne počas piatich dní.

Nelfinavir

Súbežné podávanie azitromycínu v dávke 1200 mg a ustálené hladiny nelfinaviru (750 mg 3-krát denne) spôsobili priemerne 16 % zníženie AUC nelfinaviru, zvýšenie hodnoty AUC azitromycínu o 113 % a zvýšenie Cmax o 136 %. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, avšak pacientov je potrebné sledovať kvôli známym nežiaducim účinkom azitromycínu.

Cyklosporín

Keďže sa neuskutočnili farmakokinetické a klinické štúdie ohľadne možných interakcií medzi azitromycínom a cyklosporínom, pred súbežným podaním týchto liekov je potrebné starostlivé zváženie terapeutickej situácie. Pokiaľ sa kombinovaná liečba považuje za opodstatnenú, hladiny cyklosporínu sa musia starostlivo sledovať a v prípade potreby sa má dávkovanie cyklosporínu upraviť.

Terfenadín

Farmakokinetické štúdie nezaznamenali žiadne hlásenia interakcií medzi azitromycínom a terfenadínom. Vyskytlo sa len niekoľko zriedkavých prípadov, v ktorých sa možnosť uvedenej interakcie nedá úplne vylúčiť; neexistujú však konkrétne dôkazy o skutočnom výskyte takejto interakcie.

Pri podávaní azitromycínu súbežne s terfenadínom je potrebná opatrnosť.

Cisaprid

Cisaprid je metabolizovaný v pečeni prostredníctvom enzýmu CYP 3A4. Keďže makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné podávanie cisapridu môže spôsobiť narastanie predĺženia QT intervalu, ventrikulárne arytmie a torsades de pointes.

Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanil

Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom, triazolamom, midazolamom a alfentanilom. Pri súbežnom podávaní týchto liekov s azitromycínom sa odporúča opatrnosť vzhľadom na popísané zosilnenie jeho účinku počas súbežného užívania s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.

Látky predlžujúce QT interval

Azitromycín sa nemá užívať súbežne s inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne dostatočné a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na zvieratách preukázali prechod cez placentu. Reprodukčné štúdie na potkanoch nepreukázali žiadne teratogénne účinky (pozri ďalej časť 5.3). Nebola potvrdená bezpečnosť azitromycínu v súvislosti s použitím liečiva počas gravidity. Z tohto dôvodu sa azitromycín má používať počas gravidity iba v život ohrozujúcich prípadoch.

Laktácia

Azitromycín prechádza do materského mlieka. Nakoľko nie je známe, či azitromycín môže mať nežiaduce účinky na dojčené dieťa, počas liečby azitromycínom sa má dojčenie prerušiť. Okrem iného sa u dojčeného dieťaťa môže vyskytnúť hnačka, mykotická infekcia sliznice, ako aj senzibilizácia. Odporúča sa zlikvidovať materské mlieko počas liečby a ešte dva dni po prerušení liečby. Následne je možné znovu pokračovať v dojčení.



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie o vplyve azitromycínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vykonávaní týchto činností je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu nežiaducich účinkov, ako sú závrat a kŕče.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne 13 % z pacientov, ktorí boli zaradení do klinických štúdií, hlásilo nežiaduce účinky, najčastejšie poruchy gastrointestinálneho traktu.

Trieda orgánových systémov	Časté ≥ 1/100, < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000, ≤ 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Trombocytopénia, hemolytická anémia, prechodné mierne zníženia počtu neutrofilov sa príležitostne pozorovali v klinických štúdiách, avšak kauzálna súvislosť s azitromycínom nebola potvrdená.
Psychické poruchy			Agresia, nepokoj, úzkosť, nervozita, depersonalizácia, u starších pacientov sa môže vyskytnúť delírium.
Poruchy nervového systému		Závrat/vertigo, ospalosť, bolesti hlavy, kŕče, poruchy pacientových zmyslov čuchu a chuti.	Parestézia, synkopa a asténia, insomnia, hyperaktivita.
Poruchy oka				Poruchy videnia.
Poruchy ucha a labyrintu			V súvislosti s makrolidovými antibiotikami boli zaznamenané prípady poškodenia sluchu. U niektorých pacientov užívanie azitromycínu spôsobilo narušenie sluchu, hluchotu a zvonenie v ušiach. Mnohé z týchto prípadov súvisia s experimentálny-mi štúdiami, v ktorých bol azitromycín užívaný dlhodobo vo vysokých dávkach. Podľa dostupných dodatočných hlásení však bola väčšina týchto potiaží reverzibilná.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Palpitácie, arytmie, vrátane pridruženej ventrikulárnej tachykardie. Existuje potenciálne riziko predĺženia QT intervalu a vzniku torsades de pointes, obzvlášť u pacientov s predispozíciou na tieto ochorenia.	Bolesť na hrudi, edém (súvisiaci s torakálnou poruchou).
Poruchy ciev			Hypotenzia.
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Nauzea/vracanie, hnačka, ťažkosti v abdominálnej oblasti (bolesť/kŕče).	Riedka stolica, flatulencia, anorexia, poruchy trávenia.	Zápcha, zmena farby jazyka, pankreatitída, zmena farby zubov, pseudomembra-nózna kolitída.	Dyspepsia, gastritída.
Poruchy pečene a žlčových ciest			Abnormálne hodnoty funkčných testov pečene, hepatitída, cholestatická žltačka, nekróza pečene a zlyhanie pečene, ktoré v zriedkavých prípadoch viedli k úmrtiu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alergické reakcie, vrátane pruritu a kožnej vyrážky.	Alergické reakcie, vrátane angioneurotického edému, urtikárie a fotosenzitivity; závažné kožné reakcie vrátane multiformného erytému, Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.	Makulopapulárny exantém.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia.
Poruchy obličiek a močových ciest			Intersticiálna nefritída, akútne zlyhanie obličiek.
Poruchy reprodukčné-ho systému a prsníkov		Vaginitída.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Anafylaxia, vrátane edému (zriedkavo fatálna), únava, nevoľnosť, kandidóza.	Bolesť.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže sójový olej spôsobovať alergické reakcie.

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli pri vyšších než odporúčaných dávkach, boli podobné ako nežiaduce účinky pri normálnom dávkovaní.

Príznaky

Charakteristické príznaky predávkovania makrolidovými antibiotikami zahŕňajú reverzibilnú stratu sluchu, závažnú nauzeu, vracanie a hnačku.

Liečba

V prípade predávkovania je indikované podanie aktívneho uhlia a všeobecná symptomatická liečba a v prípade nutnosti opatrenia na podporu vitálnych funkcii.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne liečivá na systémové použitie; makrolidy.
ATC kód: J01FA10.

Azitromycín je makrolidové antibiotikum zo skupiny azalidov.

Molekula azitromycínu vzniká pridaním atómu dusíka do laktónového kruhu erytromycínu A. Chemický názov azitromycínu je 9-deoxy-9a-aza-9a-metyl-9a-homo-erytromycín A. Relatívna molekulová hmotnosť je 749,0.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku azitromycínu spočíva v supresii syntézy bakteriálnych proteínov jeho väzbou na 50S ribozómovú podjednotku, čím dochádza k inhibícii translokácie peptidov.

(Skrížená) rezistencia

Celkovo boli zaznamenané tri základné mechanizmy vzniku rezistencie voči makrolidom u rôznych druhov baktérií, ktoré sú spojené so zmenou cieľového miesta, modifikáciou antibiotika a ovplyvnením transportu antibiotika (efluxu). Eflux u streptokokov je vyvolaný mef génmi a spôsobuje rezistenciu výlučne voči makrolidom (M-fenotyp). Zmenu cieľového miesta riadia metylázy kódované v erm génoch.

Medzi erytromycínom, azitromycínom, inými makrolidmi a linkozamidmi existuje úplná skrížená rezistencia pre Streptococcus pneumoniae, betahemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, vrátane S. aureus rezistentný na meticilín (MRSA).

Kmene S.pneumoniae citlivé voči penicilínu budú s väčšou pravdepodobnosťou citlivé voči azitromycínu než kmene S.pneumoniae rezistentné voči penicilínu. U S. aureus rezistentného voči meticilínu (MRSA) je nižšia pravdepodobnosť citlivosti voči azitromycínu než u S. aureus citlivého voči meticilínu (MSSA).

Indukcia významnej rezistencie ako v in vitro tak v in vivo modeloch je o < 1 MIC riedenie vyššia u mikroorganizmov S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacteriacae po deviatich subletálnych pasážach účinnej látky a o 3 riedenia vyššia u mikroorganizmu S. aureus. Rozvinutie in vitro rezistencie kvôli mutáciám je zriedkavé.

Hraničné hodnoty:
Hraničné hodnoty citlivosti typických bakteriálnych patogénov voči azitromycínu:

EUCAST (2008):
· Staphylococcus spp.: citlivý ≤ 1 mg/l a rezistentný >2 mg/l;
· Haemophilus spp.: citlivý ≤ 0,12 mg/l a rezistentný > 4 mg/l;
· Moraxella catarrhalis: citlivý ≤ 0,5 mg/l a rezistentný > 5 mg/l;
· Streptococcus spp. vrátane tried A, B, C, G a Streptococcus pneumoniae: citlivý ≤ 0,25 mg/l a rezistentný > 0,5 mg/l.

Výskyt získanej rezistencie sa môže odlišovať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy a obzvlášť pri liečbe závažných infekcií sú potrebné miestne informácie o rezistencii. V prípade potreby pri takej miestnej prevalencii rezistencie, pri ktorej prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Patogény, pre ktoré môže byť rezistencia problémom: prevalencia rezistencie je rovnaká alebo vyššia ako 10 % v minimálne jednej krajine Európskej Únie.

Tabuľka č. 1: Antibakteriálne spektrum azitromycínu

Druhy
Bežne citlivé druhy
Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae
Erytromycín-citlivý
Penicilín-citlivý
Streptococcus pyogenes
Erytromycín-citlivý
Aeróbne gram-negatívne mikroorganizmy'
Bordetella pertussis
Escherichia coli-ETEC
Escherichia coli-EAEC
Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Erytromycín-citlivý
Erytromycín-stredne citlivý
Pasteurella multocida
Anaeróbne mikroorganizmy
Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Propionibacterium spp.
Ostatné mikroorganizmy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Listeria spp.
Mycobacterium avium Komplex
Mycoplasma pneumoniae
Druhy, pri ktorých môže byť získaná rezistencia problémom
Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy
Staphylococcus aureus
Meticilín-vnímavý
Koagulázovo-negatívne stafylokoky
Meticilín-vnímavý +
Streptococcus pneumoniae
Penicilín-stredne citlivý
Penicilín-rezistentný
Erytromycín-stredne citlivý
Streptococcus pyogenes
Erytromycín-stredne citlivý
Streptococci viridans skupina
Penicilín-stredne citlivý
Aeróbne gram-negatívne mikroorganizmy
Moraxella catarrhalis Erytromycín-rezistentný
Anaeróbne mikroorganizmy
Peptostreptococcus spp.
Inherentne rezistentné mikroorganizmy
Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy
Corynebacterium spp.
Enterococcus spp.
Staphylococci MRSA, MRSE
Streptococcus pneumoniae
Erytromycín-rezistentný
Penicilín & Erytromycín rezistentný
Streptococcus pyogenes
Erytromycín-rezistentný
Streptococci viridans skupina
Penicilín-rezistentný
Erytromycín-rezistentný
Aeróbne gram-negatívne mikroorganizmy
Pseudomonas aeruginosa
Anaeróbne mikroorganizmy
Bacteroides fragilis skupina

⁺ Rezistencia je vyššia než 50 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť azitromycínu približne 37 %. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po 2-3 hodinách. Priemerná maximálna koncentrácia pozorovaná po jednorazovej dávke 500 mg je približne 0,4 mg/ml.

Distribúcia

Po perorálnom podaní sa azitromycín distribuuje do celého tela. Farmakokinetické štúdie preukázali zreteľne vyššie hladiny azitromycínu v tkanivách (až do 50-násobku maximálnej koncentrácie pozorovanej v plazme). To naznačuje, že liečivo je v značnom rozsahu viazané v tkanivách (distribučný objem v rovnovážnom stave predstavuje približne 31 l/kg). Pri podávaní odporúčaných dávok nedochádza ku kumulácii liečiva v sére/plazme. Ku kumulácii dochádza v tkanivách, kde sú hladiny liečiva omnoho vyššie než hladiny v sére/plazme. Po podaní jednorazovej dávky 500 mg prekračujú koncentrácie v cieľových tkanivách, ako sú pľúca, mandle a prostata, hodnotu MIC90 pre najčastejšie sa vyskytujúce patogény.

V experimentálnych in vitro a in vivo štúdiách sa azitromycín kumuluje vo fagocytoch; uvoľňovanie liečiva je podporované aktívnou fygocytózou. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že tento proces zrejme prispieva ku kumulácii azitromycínu v tkanive.

Väzba azitromycínu na plazmatické proteíny je variabilná a pohybuje sa v rozmedzí od 52 % pri 0,005 μg/ml do 18 % pri 0,5 μg/ml.

Metabolizmus a vylučovanie

Terminálny plazmatický polčas eliminácie zodpovedá polčasu deplécie z tkanív, ktorý je v rozmedzí od 2 do 4 dní.

Približne 12 % intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu 3 dní; najväčšia časť sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín. Koncentrácia až 237 μg/ml azitromycínu sa zaznamenala v žlči ľudí 2 dni po uplynutí 5-dňovej liečby, spolu s 10 metabolitmi (vytvorených N- a O-demetyláciou, hydroxyláciou dezozamínového a aglykónového kruhu a štiepením kladinózového konjugátu). Výskumy naznačujú, že metabolity nehrajú úlohu v mikrobiologickej aktivite azitromycínu.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Renálna insuficiencia
U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie 10-80 ml/min) sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky azitromycínu 1 g zvýšila priemerná C_max o 5,1 % a AUC_0-120 o 4,2 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min). U jedincov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min) sa priemerná C_max zvýšila o 61 % a AUC_0‑120 o 35 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.

Insuficiencia pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje dôkaz o výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu v porovnaní s normálnou funkciou pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní azitromycínu u osôb so závažnejšou poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti
Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladých dospelých pacientov; aj napriek tomu, že u starších žien boli pozorované vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30-50 %), nevyskytla sa žiadna významná kumulácia.

U starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) boli pozorované vždy vyššie hodnoty AUC (29 %) po 5 dňovej liečbe než u mladších dobrovolníkov (< 45 rokov). Avšak tieto rozdiely nie sú považované za klinicky významné; nie je preto odporúčaná úprava dávky.

Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci
Farmakokinetika sa sledovala u detí vo veku od 4 mesiacov do 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg prvý deň, následne 5 mg/kg druhý až piaty deň, dosiahnutá hodnota C_max je mierne nižšia ako u dospelých, a to 224 µg/l u detí vo veku 0,6‑5 rokov a po 3 dňoch dávkovania a 383 µg/l u detí vo veku 6-15 rokov. Hodnota t_1/2 36 hodín u starších detí bola v rámci rozmedzia predpokladaného u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých boli použité dávky dosahujúce až 40-násobok klinických terapeutických dávok, sa zistilo, že azitromycín spôsoboval reverzibilnú fosfolipidózu, spravidla sa však nepozorovali žiadne súvisiace toxikologické dôsledky. Význam tohto zistenia pre ľudí užívajúcich azitromycín v súlade s odporúčaniami nie je známy.

Elektrofyziologické skúmania preukázali, že azitromycín predlžuje QT interval.

Karcinogénny potenciál

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál.

Mutagénny potenciál

V in vivo a in vitro testovacích modeloch sa nedokázali možné genetické ani chromozómové mutácie.




Reprodukčná toxicita

V štúdiách embryotoxicity u potkanov sa po perorálnej aplikácii azitromycínu nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov viedli dávky azitromycínu 100 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň k miernemu spomaleniu fetálnej osifikácie a k prírastku na hmotnosti matky. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozorovalo mierne spomalenie telesného vývoja po liečbe azitromycínom v dávke 50 mg/kg/deň a viac.


6. farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
 
Mikrokryštalická celulóza (E 460)
Predželatínový škrob (kukuričný škrob)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Koloidný oxid kremičitý (E 551)
Nátriumlaurylsulfát
Magnéziumstearát (E 470b)

Filmový obal tablety:
 
Polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastenec (E 553b)
Sójový lecitín
Xantán guma (E 415).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blistrové balenie.

Veľkosti balenia:
Filmom obalené tablety Azitromycin Mylan 500 mg – balenie po 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia


8. registračné číslO

15/0116/10-S


9. dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie

25.02.2010


10. dátum revízie textu

Máj 2012