55" valign="top"> 2,5 ml
2,5 ml
1,25 ml
15 ml
12 kg
3 ml
3 ml
1,5 ml
15 ml
14 kg
3,5 ml
3.5 ml
1,75 ml
15 ml
16 kg
4 ml
4 ml
2 ml
15 ml
17 – 25 kg
5 ml
5 ml
2,5 ml
15 ml
26 – 35 kg
7,5 ml
7,5 ml
3,75 ml
22,5 ml
36 – 45 kg
10 ml
10 ml
5 ml
30 ml
> 45 kg
12,5 ml
12,5 ml
6,25 ml
37,5 ml

Výnimkou je dávkovanie pri liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes: účinnosť azitromycínu v liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes sa preukázala pri podávaní jednorazovej dávky 10 mg/kg alebo 20 mg/kg počas 3 dní deťom s maximálnou dennou dávkou 500 mg. Pri podávaní oboch týchto dávok sa pozoroval porovnateľný klinický účinok, hoci eradikácia baktérií bola v prípade dennej dávky 20 mg/kg signifikantnejšia.
Liekom prvej voľby pri liečbe faryngitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes a prevencii následnej reumatickej horúčky je však penicilín.

Starší pacienti:
U starších pacientov sa používa rovnaké dávkovanie ako u dospelých. Keďže starší pacienti môžu byť pacientmi s trvalým sklonom k arytmiám, odporúča sa opatrnosť vzhľadom na riziko vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (GFR 10-80 ml/min) (pozri časť 4.4).
Odporúča sa opatrnosť, keď sa azitromycín podáva pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene:
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (Childova-Pughova trieda A alebo B). Keďže sa azitromycín metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, u pacientov so závažným ochorením pečene sa má azitromycín užívať s opatrnosťou. Neboli vykonané štúdie týkajúce sa liečby týchto pacientov azitromycínom (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania
Pred použitím je potrebné prášok na perorálnu suspenziu rekonštituovať vodou tak, aby vznikla homogénna suspenzia, pozri časť 6.6. Po rekonštitúcii sa môže liek podávať pomocou dávkovacej striekačky na perorálne použitie. Azitromycín prášok na perorálnu suspenziu sa má podať ako jednorazová denná dávka. Suspenzia sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na azitromycín, erytromycín, iné makrolidové alebo ketolidové antibiotikum alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
Tak ako pri erytromycíne a iných makrolidoch, boli hlásené zriedkavé závažné alergické reakcie zahŕňajúce angioedém a anafylaxiu (zriedkavo smrteľné), dermatologické reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). Niektoré z týchto reakcií na azitromycín vyústili do opakujúcich sa príznakov a vyžadovali dlhšie obdobie pozorovania a liečby.

Ak sa objavia alergické reakcie, liek sa má vysadiť a musí sa začať vhodná liečba. Lekári by si mali byť vedomí toho, že môže dôjsť k znovu objaveniu príznakov alergie, keď je symptomatická liečba prerušená.

Hepatotoxicita
Keďže hlavnou cestou eliminácie azitromycínu je pečeň, azitromycín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov so závažným ochorením pečene. Pri azitromycíne boli hlásené prípady fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúcej k život ohrozujúcemu zlyhávaniu pečene (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky.
Ak sa objavia znaky a príznaky poruchy funkcie pečene, ako napr. rýchlo sa rozvíjajúca asténia spojená so žltačkou, tmavo sfarbený moč, náchylnosť na krvácanie alebo hepatálna encefalopatia, majú sa ihneď vykonať testy/vyšetrenia činnosti pečene. Ak sa objaví porucha funkcie pečene, podávanie azitromycínu sa má ukončiť.

Infaltilná hypertrofická pylorická stenóza (IHPS)
Po použití azitromycínu u novorodencov (liečba až do 42 dní života) bola hlásená infaltilná hypertrofická pylorická stenóza (IHPS). Rodičia a opatrovatelia by mali byť informovaný aby kontaktovali svojho lekára, ak sa objaví vracanie alebo podráždenosť pri kŕmení.

Ergotamínové deriváty
U pacientov užívajúcich deriváty ergotamínu vyvolalo súbežné podávanie niektorých makrolidových antibiotík ergotizmus. Neexistujú údaje týkajúce sa možnosti vzniku interakcie medzi derivátmi ergotamínu a azitromycínom. Avšak vzhľadom na teoretickú možnosť ergotizmu sa azitromycín a deriváty ergotamínu nemajú podávať súbežne.

Superinfekcia
Tak ako pri iných antibiotikách, odporúča sa sledovanie príznakov superinfekcie necitlivými mikroorganizmami, vrátane hubami.

Hnačka súvisiaca s Clostridium difficile
Hnačka súvisiaca s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane azitromycínu a jej rozsah závažnosti sa môže pohybovať od miernej hnačky po smrteľnú kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení fyziologickú flóru v hrubom čreve, čo vedie k premnoženiu C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile, ktoré produkujú hypertoxín, spôsobujú zvýšenú morbiditu a mortalitu, keďže tieto infekcie nemusia reagovať na antimikrobiálnu liečbu a môžu vyžadovať kolektómiu. U všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytuje hnačka po užití antibiotík, sa musí vziať do úvahy CDAD. Je potrebná dôkladná anamnéza zdravotného stavu, pretože sa hlásilo, že CDAD sa objavuje počas dvoch mesiacov po podaní antimikrobiálnych liečiv.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (rýchlosť glomerulárnej filtrácie [GFR] 10–80 ml/min). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <10 ml/min) sa pozorovalo 33 % zvýšenie systémovej expozície azitromycínu (pozri časť 5.2).

Predĺženie QT intervalu
Predĺženie fázy repolarizácie srdca a QT intervalu, ktoré zvyšujú riziko vzniku srdcovej arytmie a
torsades de pointes sa pozorovali pri liečbe inými makrolidmi vrátane azitromycínu (pozri časť 4.8).
Pretože nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), ktoré môžu spôsobiť zástavu srdca, azitromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov so súčasnými proarytmickými stavmi (najmä ženy a starší pacienti), ako sú napr. pacienti:
- s kongenitálnym alebo zdokumentovaným predĺžením QT intervalu.
- súbežne liečení inými liečivami, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín a prokaínamid) a triedy III (dofetilid, amiodarón a sotalol), cisaprid a terfenadín; antipsychotiká ako pimozid; antidepresíva ako citalopram; a fluórochinolóny ako moxifloxacín a levofloxacín.
- s poruchou elektrolytovej rovnováhy, zvlášť v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie.
- s klinicky relevantnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Myasténia gravis
U pacientov liečených azitromycínom sa hlásili zhoršenia príznakov myasténie gravis a nový nástup myastenického syndrómu (pozri časť 4.8).

Streptokokové infekcie
Penicilín je zvyčajne liekom prvej voľby v liečbe faryngitídy/tonzilitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes a tiež na profylaxiu akútnej reumatickej horúčky. Azitromycín je všeobecne účinný proti streptokokom orofarynxu, avšak k dispozícii nie sú žiadne údaje dokazujúce účinnosť azitromycínu v prevencii akútnej reumatickej horúčky.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť pri prevencii alebo liečbe infekcií vyvolaných baktériou Mycobacterium avium complex (MAC) u detí nebola preukázaná.

Azitromycín nie je vhodný na liečbu závažných infekcií, kde je urýchlene potrebná vysoká koncentrácia antibiotika v krvi.

Pred predpísaním azitromycínu je potrebné zvážiť nasledujúce informácie:

Pri výbere azitromycínu na liečbu jednotlivých pacientov je potrebné vziať do úvahy vhodnosť použitia makrolidovových antibiotík, na základe vhodnej diagnostiky zistiť bakteriálnu etiológiu infekcie v schválených indikáciách a prevalenciu rezistencie voči azitromycínu alebo iným makrolidom.

V oblastiach s vysokým výskytom rezistencie voči erytromycínu A je obzvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj citlivosti na azitromycín a iné antibiotiká. Podobne ako v prípade iných makrolidov sa v niektorých európskych krajinách zaznamenal vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto sa má vziať do úvahy pri liečbe infekcií, ktoré spôsobuje Streptococcus pneumoniae.

Pri bakteriálnej faryngitíde sa použitie azitromicínu odporúča len v prípadoch, ak nie je možná
liečba prvej voľby s beta-laktámovými antibiotikami.

Infekcie kože a mäkkých tkanív
Hlavný pôvodca infekcií mäkkých tkanív, Staphylococcus aureus, je často rezistentný voči azitromycínu. Preto sa za podmienku pri liečbe infekcií mäkkých tkanív azitromycínom považuje testovanie citlivosti.

Infikované popáleniny
Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.

Pohlavne prenosné choroby
V prípade pohlavne prenosných chorôb sa má vylúčiť súbežne prebiehajúca infekcia spôsobená T. pallidium.

Neurologické alebo psychické poruchy
Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou pacientom s neurologickými alebo psychickými poruchami.

Sacharóza
6,5 ml suspenzie obsahuje 5 g sacharózy. Musí sa vziať do úvahy u pacientov s diabetes mellitus. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Sodík
15,6 ml suspenzie obsahuje 1 mmol (alebo 23 mg) sodíka. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá: Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky súbežného podávania antacíd a azitromycínu sa nepozoroval žiaden vplyv na celkovú biologickú dostupnosť, aj keď maximálne plazmatické koncentrácie azitromycínu boli znížené o 25 %. Pacienti užívajúci azitromycín a antacidá nesmú tieto lieky užívať súbežne. Súbežné podávanie azitromycínu granulátu na perorálnu suspenziu s predĺženým uvoľňovaním a jednorazovej dávky 20 ml co-magaldroxu (kombinácia hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého) neovplyvnilo pomer a rozsah absorpcie azitromycínu. Azitromycín preto treba užívať 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití antacíd.

Cetirizín: U zdravých dobrovoľníkov neviedlo súbežné podávanie 5-dňového režimu azitromycínu s 20 mg cetirizínu v rovnovážnom stave ku farmakokinetickej interakcii a k významným zmenám QT intervalu.

Didanozín (Dideoxyinozín): Nezdá sa, že by súbežné podávanie 1 200 mg azitromycínu/deň s 400 mg didanozínu/deň u 6 HIV-pozitívnych jedincov v porovnaní s placebom ovplyvňovalo farmakokinetiku didanozínu v rovnovážnom stave.

Digoxín (P-gp substráty): Bolo hlásené, že súbežné podávanie makrolidových antibiotík vrátane azitromycínu so substrátmi P-glykoproteínu ako je digoxín, viedlo k zvýšeniu sérových hladín substrátov P-glykoproteínu. Preto, ak sa azitromycín a substráty P-glykoproteínu ako je digoxín podávajú súbežne, má sa zvážiť možnosť zvýšenia sérových koncentrácií substrátu.

Zidovudín: Jednorazové 1 000 mg dávky a viacnásobné 1 200 mg alebo 600 mg dávky azitromycínu mali malý vplyv na farmakokinetiku v plazme alebo na vylučovanie zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu obličkami. Podanie azitromycínu však zvýšilo koncentrácie fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu, v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Klinický význam tohto zistenia nie je objasnený, ale môže byť prínosom pre pacientov.

Azitromycín výrazne neinteraguje so systémom cytochrómu P 450 v pečeni. Nepredpokladá sa, že by dochádzalo k liekovým interakciám na úrovni farmakokinetiky, ako sa to pozorovalo pri erytromycíne a iných makrolidoch. Indukcia cytochrómom P450 v pečeni alebo inaktivácia prostredníctvom komplexu cytochróm-metabolit sa pri azitromycíne nevyskytuje.

Ergotamín: Z dôvodu teoretickej možnosti ergotizmu sa neodporúča súbežné užívanie azitromycínu s derivátmi ergotamínu (pozri časť 4.4).

Boli vykonané farmakokinetické štúdie s azitromycínom a nasledovnými liekmi, o ktorých je známe, že sa vo významnej miere metabolizujú cytochrómom P450.

Astemizol, alfentanil: Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom alebo alfentanilom. Pri súbežnom podávaní týchto liekov s azitromycínom sa odporúča opatrnosť vzhľadom na popísané zosilnenie účinku týchto liekov počas súbežného užívania s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.

Atorvastatín: Súbežné podávanie atorvastatínu (10 mg denne) a azitromycínu (500 mg denne) nemenilo plazmatickú koncentráciu atorvastatínu (na základe testu inhibície HMG CoA-reduktázy). Avšak po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady rabdomyolýzy u pacientov, ktorí dostávali azitromycín so statínmi.

Karbamazepín: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistil žiadny signifikantný účinok na hladiny karbamazepínu alebo jeho aktívneho metabolitu v plazme pacientov súbežne užívajúcich azitromycín.

Cisaprid: Cisaprid sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom enzýmu CYP 3A4. Keďže makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné podávanie cisapridu môže spôsobiť nárast predĺženia QT intervalu, komorové arytmie a torsades de pointes.

Cimetidín: Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky jednorazovej dávky cimetidínu podanej 2 hodiny pred azitromycínom na farmakokinetiku azitromycínu, sa nepozorovali zmeny vo farmakokinetike azitromycínu.

Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii azitromycín nemenil antikoagulačný účinok jednorazovej dávky 15 mg warfarínu podávanej zdravým dobrovoľníkom. Po uvedení lieku na trh sa po súbežnom podávaní azitromycínu a antikoagulancií kumarínového typu hlásilo zosilnenie antikoagulácie. Hoci sa kauzálny vzťah nepreukázal, má sa zvážiť frekvencia sledovania protrombínového času v prípade, keď sa azitromycín používa u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá kumarínového typu.

Cyklosporín: Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa perorálne podávala dávka 500 mg azitromycínu/deň počas 3 dní a potom jednorazová perorálna dávka 10 mg cyklosporínu/kg, sa zistilo, že konečná C_max a AUC_0-5 boli výrazne zvýšené. Preto sa má postupovať s opatrnosťou pred zvažovaním súbežného podávania týchto liekov. Ak je kombinácia týchto liekov nevyhnutná, hladiny cyklosporínu sa majú sledovať a na základe toho sa má dávka upraviť.

Efavirenz: Súbežné podanie jednorazovej dávky azitromycínu 600 mg a 400 mg efavirenzu denne počas 7 dní neviedlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám.

Flukonazol: Súbežné podanie jednorazovej dávky 1 200 mg azitromycínu nezmenilo farmakokinetiku jednorazovej dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozícia a polčas azitromycínu boli nezmenené pri súbežnom podávaní flukonazolu, avšak pozorovalo sa klinicky nevýznamné zníženie C_max(18 %) azitromycínu.

Indinavir: Súbežné podanie jednorazovej dávky 1 200 mg azitromycínu nemalo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne počas 5 dní.

Metylprednizolón: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov azitromycín nemal významný vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam: U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie azitromycínu 500 mg denne počas 3 dní nespôsobilo klinicky významné zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike jednorazovej dávky 15 mg midazolamu.

Nelfinavir: Súbežné podávanie azitromycínu (1 200 mg) a nelfinaviru (750 mg 3-krát denne) v rovnovážnom stave viedlo k zvýšeniu koncentrácie azitromycínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce účinky a nie je potrebná úprava dávkovania.

Rifabutín: Súbežné podávanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérovú koncentráciu ani jedného z liečiv.

U pacientov liečených súbežne azitromycínom a rifabutínom sa pozorovala neutropénia. Aj keď neutropénia bola spojená s použitím rifabutínu, príčinný vzťah medzi kombináciou s azitromycínom a neutropéniou nebol preukázaný (pozri časť 4.8).

Sildenafil: U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia nebol dokázaný účinok azitromycínu (500 mg denne počas 3 dní) na AUC a C_max, sildenafilu alebo jeho hlavných cirkulujúcich metabolitov.

Terfenadín: Farmakokinetické štúdie nezaznamenali žiadne hlásenia interakcií medzi azitromycínom a terfenadínom. Vyskytlo sa len niekoľko zriedkavých prípadov, v ktorých sa možnosť uvedenej interakcie nedá úplne vylúčiť; neexistujú však konkrétne dôkazy o skutočnom výskyte takejto interakcie.

Teofylín: Neexistujú žiadne dôkazy o klinicky významných farmakokinetických interakciách, keď sa azitromycín a teofylín podávajú súbežne zdravým dobrovoľníkom. Nakoľko boli hlásené interakcie iných makrolidov s teofylínom, odporúča sa ostražitosť pri príznakoch, ktoré indikujú zvýšené hladiny teofylínu.

Triazolam: U 14 zdravých dobrovoľníkov, súbežné podávanie azitromycínu v dávke 500 mg v 1. deň a 250 mg na 2. deň súbežne s 0,125 mg triazolamu na 2. deň nemalo významný vplyv na farmakokinetické ukazovatele triazolamu v porovnaní s triazolamom a placebom.

Trimetoprim/sulfametoxazol: Súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu DS (160 mg/800 mg) počas 7 dní súbežne s azitromycínom 1 200 mg na 7. deň nemalo významný vplyv na maximálnu koncentráciu, celkovú expozíciu alebo vylučovanie obličkami trimetoprimu ani sulfametoxazolu. Koncentrácia azitromycínu v sére bola podobná ako v iných štúdiách.

Liečivá, ktoré predlžujú QT interval: Azitromycín sa nemá užívať súbežne s inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o používaní azitromycínu u gravidných žien. V štúdiách reprodukčnej toxicity u zvierat sa zistilo, že azitromycín prechádza cez placentu, ale nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky. Bezpečnosť azitromycínu sa vzhľadom na použitie liečiva počas gravidity nepotvrdila. Z tohto dôvodu sa azitromycín má používať počas gravidity len vtedy, ak prínos preváži riziko.

Dojčenie
Nahlásilo sa, že azitromycín prechádza do ľudského materského mlieka, no neexistujú žiadne primerané a dobre kontrolované klinické štúdie u dojčiacich žien, ktoré by charakterizovali farmakokinetiku vylučovania azitromycínu do ľudského materského mlieka. Pretože nie je známe, či azitromycín môže mať nežiaduce účinky na dojčené dieťa, dojčenie sa má počas liečby azithromycínom prerušiť. U dojčeného dieťaťa sa okrem iného môže vyskytnúť hnačka, mykotická infekcia mukóznej membrány, ako aj senzibilizácia. Počas liečby a 2 dni po ukončení liečby sa odporúča materské mlieko zlikvidovať. Potom je možné v dojčení pokračovať.

Fertilita
V štúdiách fertility vykonávaných u potkanov sa po podávaní azitromycínu pozorovala znížená miera gravidít. Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie, ktoré by naznačovali, že azitromycín môže mať u pacienta vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce účinky zistené z klinických štúdií a zo sledovania po uvedení lieku na trh podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Nežiaduce účinky zistené po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou. Frekvencia výskytu je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:
- Veľmi časté (≥ 1/10);
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10);
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000);
- Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne súvisiace s azitromycínom na základe skúseností
z klinických štúdií a postmarketingových sledovaní:

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy			Kandidóza, vaginálne infekcie, pneumónia, plesňová infekcia, bakteriálna infekcia, faryngitída, gastroenteritída, ochorenie dýchacích ciest, rinitída, orálna kandidóza			Pseudo-membra-nózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému			Leukopénia, neutropénia, eozinofília			Trombocy-topénia, hemolytic- ká anémia
Poruchy imunitného systému			Angioedém, hypersenzitivita			Anafylakti-cká reakcia (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia
Psychické poruchy			Nervozita, insomnia	Agitovanosť		Agresivita, úzkosť, delírium, halucinácie
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy	Závraty, ospalosť, dysgeúzia, parestézia			Synkopa, kŕče, hypestézia, psychomo-torická hyperakti-vita, anosmia, ageúzia, parosmia, myasténia gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy oka			Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu			Poruchy ucha, vertigo			Porucha sluchu vrátane hluchoty a/alebo tinnitu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Palpitácie			Torsades de pointes (pozri časť 4.4), arytmia (pozri časť 4.4) vrátane ventriku-lárnej tachykardie, predĺžený QT interval na zázname elektrokar-diogramu (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev			Návaly horúčavy			Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe, epistaxa
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Hnačka	Vracanie, bolesť brucha, nevoľnosť	Zápcha, nadúvanie, dyspepsia, gastritída, dysfágia, distenzia brucha, sucho v ústach, grganie, vredy v ústach, hypersekrécia slín			Pankreatitída, zmena zafarbenia jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest				Abnormálne hodnoty testov pečeňových funkcií, cholestatická žltačka		Zlyhanie pečene (ktoré zriedkavo viedlo k smrti) (pozri časť 4.4), fulminant- ná hepatitída, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Vyrážka, pruritus, žihľavka, dermatitída, suchá koža, hyperhidróza	Fotosenzitív-na reakcia	DRESS	Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiform -ný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Osteoartritída, myalgia, bolesť chrbta, bolesť krku			Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest			Dyzúria, obličková bolesť			Akútne zlyhanie obličiek, intersticiál-na nefritída
Poruchy reprodukč-ného systému a prsníkov			Metrorágia, porucha semenníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Edém, asténia, malátnosť, únava, opuch tváre, bolesť na hrudi, pyrexia, bolesť, periférny opuch
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Znížený počet lymfocytov, zvýšený počet eozinofilov, zníženie hladiny bikarbonátu v krvi, zvýšený počet bazofilov, zvýšený počet monocytov, zvýšený počet neutrofilov	Zvýšená hladina aspartátaminotransferá-zy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, abnormálna hladina draslíka v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina chloridu, zvýšená hladina glukózy, zvýšená hladina krvných doštičiek, znížený hematokrit, zvýšená hladina bikarbonátu, abnormálna hladina sodíka

Nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne súvisiace s profylaxiou a liečbou Mycobacterium avium complex na základe skúseností z klinických štúdií a post-marketingového sledovania. Tieto nežiaduce účinky sa líšia od tých, ktoré boli hlásené u foriem s okamžitým alebo predĺženým účinkom, a to buď v type reakcie alebo vo frekvencii jej výskytu:

	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1000 až < 1/100)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia
Poruchy nervového systému		Závraty, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia	Hypestézia
Poruchy oka		Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu		Hluchota	Porucha sluch, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Palpitácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, bolesť brucha, nauzea, flatulencia, abdominálny diskomfort, riedka stolica
Poruchy pečene a žlčových ciest			Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka Pruritus	Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitívna reakcia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy		Artralgia	'
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava	Asténia, nevoľnosť

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli pri vyšších než odporúčaných dávkach, boli podobné ako nežiaduce účinky pozorované pri normálnych dávkach. Typické príznaky predávkovania makrolidovými antibiotikami zahŕňajú prechodnú stratu, ťažkú nevoľnosť, vracanie a hnačku.

Liečba
V prípade predávkovanie, sú indikované všeobecné symptomatické a podporné opatrenia, ak je to potrebné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, makrolidy, ATC kód: J01FA10

Mechanizmus účinku
Azibiot NEO je makrolidové antibiotikum, ktoré patrí do skupiny azalidov. Molekula vzniká pridaním atómu dusíka do laktónového kruhu erytromycínu A. Mechanizmus účinku azitromycínu spočíva v supresii syntézy bakteriálnych proteínov jeho väzbou na 50S ribozomálnu podjednotku, čím dochádza k inhibícii translokácie peptidov.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah (FK/FD):
Hlavným FK/FD parametrom najlepšie charakterizujúcim účinnosť azitromycínu je pomer AUC/MIC.

Mechanizmus rezistencie
Rezistencia grampozitívnych mikroorganizmov voči makrolidom zvyčajne spočíva v zmene väzobného miesta. Rezistencia MLS_B (pozri nižšie), ktorá môže byť konštitutívna u stafylokokov alebo indukovaná u stafylokokov a streptokokov expozíciou nejakému makrolidu, je sprostredkovaná množstvom získaných génov (erm rodina), ktoré kódujú metylázy zamerané na peptidyl transferázy centra 23S ribozomálnej RNA.

Metylácia bráni väzbe antibiotík na ribozómy a vedie ku skríženej rezistencii voči makrolidom (všetkým makrolidom v prípade konštitutívnej rezistencie), linkozamidy a streptogramíny typu B, nie však na streptogramíny typu A. Menej časté mechanizmy rezistencie zahŕňajú antimikrobiálnu degradáciu prostredníctvom inaktivácie enzýmov ako sú esterázy a aktívneho efluxu antibiotika z baktérie.

Gramnegatívne mikroorganizmy môžu byť voči makrolidom prirodzene rezistentné kvôli neschopnosti makrolidov efektívne prechádzať cez vonkajšiu bunkovú membránu. Makrolidy s lepšou schopnosťou penetrácie môžu byť proti niektorým gramnegatívnym mikroorganizmom účinné.

Gramnegatívne organizmy môžu tiež produkovať ribozomálnu metylázu alebo enzýmy inaktivujúce makrolidy.

Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty pre azitromycín, oddeľujúce citlivé od rezistentných mikroorganizmov, sú podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) nasledovné:

	Hraničné hodnoty (MIC, mg/l)
Patogény	Citlivé (mg/l)	Rezistentné (mg/l)
Staphylococcus spp.	≤ 1	> 2
Streptococcus spp.(skupina A, B, C, G)	≤ 0,25	> 0,5
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5

Citlivosť
Prevalencia získanej rezistencie sa môže v rôznych oblastiach a v priebehu rôznych období pre vybrané druhy líšiť a je vhodné mať lokálne údaje o rezistencii, a to najmä pri liečbe ťažkých infekcií. Je nevyhnutné konzultovať s odborníkmi v prípade, že lokálna prevalencia rezistencie je na takej úrovni, že použiteľnosť látky je najmä u niektorých druhov infekcií otázna.

Tabuľka citlivosti

Bežne citlivé druhy

Aeróbne Grampozitívne baktérie

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes1

Aeróbne Gramnegatívne baktérie

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Iné mikroorganizmy

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae°

Druhy, u ktorých môže byť získaná rezistencia problém

Aeróbne Grampozitívne

Staphylococcus aureus (citlivé na meticilín)

Staphylococcus aureus (rezistentné voči meticilínu)+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Prirodzene rezistentné organizmy

Aeróbne Gramnegatívne baktérie

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° V čase zverejnenia nie sú dostupné aktuálne údaje. V základnej literatúre sa predpokladajú štandardné pracovné a liečebné usmernenia o citlivosti.
¹ Miera rezistencie v niektorých štúdiách ≥ 10 %.
^& Druhy, ktoré vykazujú prirodzene strednú citlivosť (bez prítomnosti získaného mechanizmu rezistencie).
⁺ Miera rezistencie viac ako 50 % aspoň v jednej krajine EU.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť je po perorálnom podaní približne 37 %. Maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne za 2‑3 hodiny po užití lieku. Priemerná maximálna koncentrácia (C_max) po perorálnom podaní jednorazovej dávky 500 mg je približne 0,4 μg/l.

Distribúcia
Perorálne podaný azitromycín je z veľkej časti distribuovaný do celého tela. Farmakokinetické štúdie dokázali, že koncentrácia azitromycínu nameraná v tkanive je pozorovateľne vyššia (až 50-krát) ako koncentrácia nameraná v plazme, čo dokazuje, že látka sa silne viaže v tkanivách. Koncentrácia po jednorazovej dávke 500 mg v cieľových tkanivách, ako sú pľúca, tonzily a prostata, presahuje MIC₉₀ potenciálnych patogénov.
V štúdiách vykonaných na zvieratách, boli pozorované vysoké koncentrácie azitromycínu vo fagocytoch. Taktiež sa zistilo, že počas aktívnej fagocytózy sa uvoľnia vyššie koncentrácie azitromycínu ako pri inaktívnej fagocytóze. Z tohto dôvodu boli pri štúdiách na zvieratách namerané vysoké koncentrácie azitromycínu v zápalových ložiskách.
Väzba na sérové proteíny sa odlišuje v závislosti od koncentrácie v plazme a je v rozmedzí od 12 % pri 0,5 µg/ml až do 52 % pri 0,05 µg/ml v sére. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) je 31,1 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie úzko zodpovedá tkanivovému polčasu eliminácie 2-4 dni. Približne 12 % intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu nasledujúcich troch dní. Vysoké koncentrácie azitromycínu v nezmenenej forme boli zistené hlavne v ľudskej žlči. V žlči bola taktiež zistená prítomnosť desiatich metabolitov, ktoré vznikli N- a O-demetyláciou, hydroxyláciou desozamínového a aglykónového kruhu a štiepením kladinózového konjugátu. Porovnaním výsledkov kvapalinovej chromatografie a mikrobiologických analýz sa preukázalo, že metabolity azitromycínu nie sú mikrobiologicky účinné.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Porucha funkcie obličiek
U jedincov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 10–80 ml/min) sa v porovnaní s jedincami s fyziologickou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min) po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 000 mg azitromycínu zvýšila priemerná C_max o 5,1 % a AUC_0-120 o 4,2 %. U jedincov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa v porovnaní s jedincami s fyziologickou funkciou obličiek zvýšila priemerná C_max o 61 % a AUC_0-120 o 35 %.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádza v porovnaní s fyziologickou funkciou pečene k výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu. U týchto pacientov sa zvýšené vylučovanie azitromycínu močom zdá byť kompenzáciou zníženého vylučovania pečeňou.

Starší pacienti
Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladších dospelých; u starších žien sa však pozorovali vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30–50 %), nevyskytla sa však žiadna významná akumulácia.

U starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) sa po 5 dňoch liečby pozorovali mierne zvýšené hodnoty (29 %) AUC v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi (< 40 rokov). Tento nález však nie je klinicky významný, a preto nie je nutné upravovať dávkovanie.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika sa zisťovala u detí vo veku 4 mesiace až 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg v 1. deň, následne 5 mg/kg 2.–5. deň, sa pozorovali mierne nižšie hodnoty C_max ako u dospelých, 224 μg/l u dojčiat, batoliat a detí vo veku 0,6–5 rokov po 3 dňoch dávkovania a 383 μg/l u detí a dospievajúcich vo veku 6–15 rokov. Hodnota t_1/2 36 hodín u starších detí a dospievajúcich bola v rámci rozmedzia očakávaného u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, v ktorých sa podávali dávky 40‑krát vyššie ako koncentrácie používané v klinickej praxi, sa pozorovalo, že azitromycín spôsobuje fosfolipidózu, zvyčajne bez rozpoznateľných toxikologických následkov.

Elektrofyziologické výskumy preukázali, že azitromycín predlžuje QT interval.

Karcinogénny potenciál:
Keďže liek je určený len pre krátkodobú liečbu, neboli uskutočnené dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by zhodnotili karcinogénny potenciál. Príznaky svedčiace o karcinogénnej aktivite neboli pozorované ani v iných štúdiách.

Mutagénny potenciál:
Na in vivo a in vitro testovacích modeloch nebol dokázaný potenciál pre génové a chromozómové mutácie.

Reprodukčná toxicita:
V štúdiách kde sa sledoval embryotoxický účinok látky na myšiach a potkanoch, nebol pozorovaný teratogénny účinok. U potkanov, ktorým sa podával azitromycín v dávkach 100 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, sa prejavila mierna retardácia fetálnej osifikácie a prírastku hmotnosti plodu. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách u potkanov sa pri dávke 50 mg/kg/deň a viac pozorovala mierna retardácia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza
hydroxypropylcelulóza
fosforečnan sodný bezvodý (E339)
xantánová guma
koloidný oxid kremičitý bezvodý
banánová aróma (sacharóza, maltodextrín, arabská guma, ochucovadlo)
čerešňová aróma (sacharóza, maltodextrín, arabská guma, ochucovadlo)
vanilková aróma (maltodextrín, ochucovadlo, prírodné ochucovadlo)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred rekonštitúciou: 2 roky
Po rekonštitúcii:
Fľaštičky s 15 ml, 20 ml a 22,5 ml suspenzie:
Po rekonštitúcii sa musí liek spotrebovať do 5 dní. Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Fľaštičky s 30 ml a 37,5 ml suspenzie:
Po rekonštitúcii sa musí liek spotrebovať do 10 dní. Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie.

Pre podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštička (hnedé sklo), detský bezpečnostný PP/PE šrubovací uzáver s poistným krúžkom:
20 mg/ml:
- 16,38 g prášku na rekonštitúciu 20 ml perorálnej suspenzie (so 400 mg azitromycínu) v škatuľke.
40 mg/ml:
- 12,6 g prášku na rekonštitúciu 15 ml perorálnej suspenzie (s 600 mg azitromycínu) v škatuľke.
- 18,9 g prášku na rekonštitúciu 22,5 ml perorálnej suspenzie (s 900 mg azitromycínu) v škatuľke.
- 25,2 g prášku na rekonštitúciu 30 ml perorálnej suspenzie (s 1200 mg azitromycínu) v škatuľke.
- 31,5 g prášku na rekonštitúciu 37,5 ml perorálnej suspenzie (s 1500 mg azitromycínu) v škatuľke.

V baleniach je aj 10 ml PE/PP perorálna striekačka delená po 0,25 ml s adaptérom.
Rekonštituovaná suspenzia obsahuje prebytok 5 ml aby sa zabezpečilo prijatie plnej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Perorálna suspenzia je homogénna suspenzia slabo žltej až hnedasto žltej farby s charakteristickou banánovo/čerešňovou vôňou.

Azibiot NEO 20 mg/ml
Príprava suspenzie:
Dobre pretrepte fľaštičku s práškom. Použitím odmernej pipety/valca/striekačky (nachádza sa v balení) pridajte 11 ml čistenej vody k prášku. Po pridaní potrebného množstva vody zavrite fľaštičku, prevráťte ju, tak aby sa prášok premiešal s vodou a silno pretrepte (skontrolujte či sa prášok úplne rozpustil!).
Vzhľadom k stratám pri podávaní je pripravený väčší objem rekonštituovanej suspenzie.

Azibiot NEO 40 mg/ml
Príprava suspenzie:
Pretrepte fľaštičku s práškom. Použitím odmernej pipety/valca/striekačky (nachádza sa v balení) pridajte nižšie uvedené množstvo čistenej vody k prášku.
Vzhľadom k stratám pri podávaní je pripravený väčší objem rekonštituovanej suspenzie.
Pre 15 ml (600 mg) rekonštituovanej suspenzie: pridajte 9 ml vody.
Pre 22,5 ml (900 mg) rekonštituovanej suspenzie: pridajte 12,5 ml vody.
Pre 30 ml (1 200 mg) rekonštituovanej suspenzie: pridajte 16 ml vody.
Pre 37,5 ml (1 500 mg) rekonštituovanej suspenzie: pridajte 19 ml vody.

Po pridaní potrebného množstva vody zavrite fľaštičku, prevráťte ju, tak aby sa prášok premiešal s vodou a silno pretrepte (skontrolujte či sa prášok úplne rozpustil!).

Pred podaním musí byť adaptér striekačky umiestnený do hrdla fľaše a šrubovací vrchnák otvorený.
 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Azibiot NEO 20 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu: 15/0001/17-S
Azibiot NEO 40 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu: 15/0002/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2017