ARTHROTEC FORTE tbl flm 100x75 mg/200 µg (blis.PA/Al/PVC)

závažná gastrointestinálna toxicita ako krvácanie, ulcerácia a perforácia. Lekári a pacienti by mali myslieť na možnosť vzniku vredov aj bez prítomnosti gastrointestinálnych príznakov.

Boli zverejnené ojedinelé správy, zvlášť z Brazílie, o vrodených malformáciách a úmrtiach plodov v dôsledku zneužitia misoprostolu ako abortíva. Po zneužití misoprostolu k otvoreniu pôrodných ciest alebo k indukcii pôrodu bola pozorovaná perforácia maternice.
ARTHROTEC® môže spôsobiť predčasný uzáver ductus arteriosus.
Ženy vo fertilnom veku musia byť upozornené na nutnosť používať vhodnú antikoncepciu pri liečbe ARTHROTECom®. Pri podozrení na tehotenstvo musí byť užívanie lieku prerušené.
V klinických štúdiách, ktoré trvali 4 až 12 týždňov, bolo u menej ako 1,6 % pacientov užívajúcich ARTHROTEC® alebo diklofenak/placebo zistené klinicky významné zvýšenie ALT a/alebo AST (väčšie alebo rovné trojnásobku hornej hranice normy). Počas terapie ARTHROTECom® by mali byť pravidelne kontrolované pečeňové testy. Pacienti s postihnutím pečeňových funkcií užívajúci ARTHROTEC® musia byť starostlivo sledovaní.
Pri užívaní nesteroidových antiflogistík, vrátane ARTHROTECu®, boli popísané alergické reakcie vrátane anafylaktických aj bez predchádzajúcej expozície nesteroidovým antiflogistikám.
Pacienti s renálnou, kardiálnou a pečeňovou nedostatočnosťou musia byť starostlivo sledovaní, pretože nesteroidové antiflogistiká, vrátane ARTHROTECu®, môžu spôsobiť poškodenie renálnych funkcií.
U pacientov užívajúcich nesteroidové antiflogistiká, vrátane ARTHROTECu®, boli pozorované retencia tekutín a edémy. Pacienti s anamnézou mestnavej srdcovej slabosti alebo so stavmi, ktoré predisponujú k retencii tekutín, musia byť preto starostlivo sledovaní, pokiaľ užívajú ARTHROTEC® .
Nesteroidové antiflogistiká, vrátane diklofenaku, predlžujú dobu agregácie doštičiek. Misoprostol účinok diklofenaku na činnosť krvných doštičiek neovplyvňuje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Diklofenak je vytesňovaný z väzobných miest kyselinou acetylsalicylovou. V dôsledku vytesnenia z väzby dochádza k zníženiu plazmatickej koncentrácie diklofenaku, k zníženiu maximálnej plazmatickej koncentrácie a k zníženiu hodnôt AUC. Preto nie je spoločné podávanie ARTHROTECu® a kyseliny acetylsalicylovej odporúčané.
Zvýšenie hladiny digoxínu bolo zistené u pacientov užívajúcich súčasne digoxín a diklofenak. Pacienti užívajúci spoločne digoxín a ARTHROTEC® by mali byť sledovaní kvôli možnej toxicite digoxínu.
Nesteroidové antiflogistiká môžu oslabiť natriuretický účinok diuretík. Hladina draslíka musí byť preto sledovaná, pretože súčasná liečba draslík šetriacimi diuretikami môže byť spojená so zvýšenou hladinou draslíka v sére. Pri súčasnom užívaní diuretík a ARTHROTECu® je nutná zvýšená opatrnosť.
Niektoré nesteroidové antiflogistiká interagujú s perorálnymi antikoagulanciami. Napriek tomu, že interakcie diklofenaku s antikoagulanciami warfarínového typu neboli dokázané, pacienti užívajúci súčasne ARTHROTEC® a tieto antikoagulanciá by mali byť v pravidelných intervaloch laboratórne vyšetrení, aby sa zistilo, či nie je nutná úprava dávky antikoagulancií. Diklofenak u inak zdravých pacientov neovplyvňuje metabolizmus glukózy ani účinok perorálnych antidiabetík. Zmeny účinnosti perorálnych antidiabetík však boli pozorované pri súčasnom podávaní s inými nesteroidovými antiflogistikami. Pacienti s cukrovkou by mali byť v pravidelných intervaloch laboratórne vyšetrení, aby sa zistilo, či nie je nutná úprava dávky inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.
Nesteroidové antiflogistiká, vrátane ARTHROTECu®, môžu pri súčasnom podávaní zvyšovať
plazmatické hladiny metotrexátu.
Diklofenak znižuje renálny klírens lítia a zvyšuje jeho plazmatické hladiny, preto je pri súčasnom užívaní lítia a ARTHROTECu® nutná zvýšená opatrnosť.
Antacidá môžu spomaliť absorpciu diklofenaku. Antacidá obsahujúce magnézium môžu zhoršiť hnačku, ktorá sa niekedy objavuje po podaní misoprostolu.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

ARTHROTEC® je kontraindikovaný v gravidite. ARTHROTEC® sa nemá podávať dojčiacim ženám.
Diklofenak neovplyvnil fertilitu u potkanov, avšak toxicita pre ťarchavú samicu bola indukovaná pri dávke 4 mg/kg. Neboli pozorované žiadne teratogénne účinky v teratologických štúdiách na myšiach, potkanoch alebo králikoch, ale v niektorých štúdiách bola popísaná embryotoxicita a toxicita pre ťarchavú samicu. Diklofenak prestupuje placentárnou bariérou u myší a u potkanov.
Nebola popísaná žiadna teratogenita misoprostolu u králikov po dávkách do 1 000 μg/kg ani u potkanov po dávkach do 10 000 μg/kg. To boli najvyššie použiteľné dávky z dôvodov toxických účinkov na ťarchavú samicu. Po dávkach misoprostolu 1 000 μg/kg sa objavovala u králikov zvýšená incidencia úmrtia plodu. Znížená implantácia v porovnaní s kontrolnou skupinou bola pozorovaná u potkanov po dávke 1 600 μg/kg, zistené hodnoty sa však pohybovali v rozmedzí uvádzanom pre tento kmeň. Postimplantačné úmrtia plodov boli pozorované u potkanov po dávke 1 000 μg/kg.
Boli vykonané teratologické štúdie na králikoch, pri ktorých bol podávaný diklofenak
s misoprostolom per os v pomere 250:1. Dávkovanie bolo až 10 mg/kg diklofenaku s 40 μ g/kg misoprostolu. Embryotoxicita bola pozorovaná až pri najvyššej dávke. Nebola pozorovaná fetotoxicita ani teratogenita pri žiadnej dávke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Z tohto hľadiska môžeme ARTHROTEC® považovať za liek bezpečný alebo s nepravdepodobným ovplyvnením schopnosti riadenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky najčastejšie postihujú gastrointestinálny trakt. Medzi nežiaduce účinky s incidenciou > 1 % patria: bolesti brucha, zápcha, hnačka, závraty, duodenitis, dyspepsia, grganie, esophagitis, flatulencia, gastritis, bolesti hlavy, nauzea a vracanie.
Bolesti brucha a hnačky boli spravidla prechodné, ľahkej alebo strednej intenzity, objavovali sa skoro po zahájení liečby a trvali niekoľko dní. Bolesti brucha a hnačky vymizli spravidla spontánne počas ďalšieho podávania ARTHROTECu®.
Ďalšími nežiaducimi účinkami hlásenými počas klinických štúdií boli nespavosť, pruritus a purpura. Laboratórne abnormality zahrňovali zvýšenú alkalickú fosfatázu, znížený hematokrit a zvýšené ALT.
Profil nežiaducich účinkov ARTHROTECu®u pacientov vo veku 65 rokov a viac bol pobdobný ako u mladších pacientov. Jediným klinicky významným rozdielom bol fakt, že pacienti vo veku 65 rokov a starší boli menej tolerantní voči gastrointestinálnym účinkom ARTHROTECu® podávaného trikrát denne a pacientky vo veku 65 rokov a staršie udávali menej ťažkostí v oblasti reprodukčných orgánov.
Ženy, ktoré užívali ARTHROTEC® počas klinických hodnotení, popisovali nasledujúce nežiaduce účinky: bolesti v prsiach, dysmenorea, intermenštruačné krvácanie, menorágia, poruchy menštruácie, kŕče maternice, krvácanie z pošvy (vrátane postmenopauzálneho krvácania), kolpitis.
Počas postmarketingových štúdií boli hlásené alergické reakcie (vrátane anafylaxie a angioedému), zmeny nálady, kožné reakcie (vrátane vyrážky, svrbenia a pľuzgierovitých kožných lézií až erythema multiforme), opuchy, dýchavica, hepatitída, interšticiálna nefritída, pankreatitída, renálne zlyhanie, stomatitída, trombocytopénia a urtikária.

4.9 Predávkovanie

Toxická dávka ARTHROTECu® nebola stanovená, boli však popísané príznaky predávkovania jeho zložkami.

Medzi klinické príznaky predávkovania diklofenakom patria gastrointestinálne ťažkosti, zmätenosť, ospalosť a celková svalová ochabnutosť.
Medzi klinické známky predávkovania misoprostolom patrí útlm, tras, kŕče, dýchavica, bolesti brucha, hnačka, horúčka, palpitácie, hypotenzia alebo bradykardia.
Pri predávkovaní sa používa podporná liečba.
Pri akútnom predávkovaní sa odporúča výplach žalúdka. Pretože metabolity diklofenaku a misoprostolu sa vylučujú močom, môže prospieť indukovaná diuréza. Efekt dialýzy na elimináciu diklofenaku (99 % väzba na bielkoviny) a misoprostolu (90 % väzba na bielkoviny) nebol dokázaný.
Absorpciu ARTHROTECu® môže redukovať podanie aktívneho uhlia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistikum / kombinácia diklofenaku
ATC skupina: M01AB55

ARTHROTEC® je kombináciou nesteroidového antiflogistika s analgetickými vlastnosťami a analógu prostaglandínu E1 s protektívnymi vlastnosťami na sliznicu žalúdka a duodéna. Diklofenak má protizápalové a analgetické vlastnosti. Mechanizmom účinku je inhibícia prostaglandín-syntetázy.
Misoprostol je syntetický analóg prostaglandínu E1, ktorý podporuje rad faktorov udržiavajúcich celistvosť gastroduodenálnej sliznice. Inhibuje stimulovanú a nestimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny. Misoprostol udržuje prekrvenie žalúdočnej sliznice a zvyšuje sekréciu bikarbonátu v duodéne a sekréciu žalúdočného hlienu.
Misoprostol znižuje výdaj pepsínu, výdaj žalúdočnej kyseliny a objem žalúdočnej šťavy za normálnych podmienok a pri stimulácii.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) ARTHROTEC®
Farmakokinetické profily diklofenaku a misoprostolu podaných v kombinácii ako ARTHROTEC® sú rovnaké ako profily pri podaní oboch látok v samostatných tabletách. Pri opakovanom podaní Nebola medzi týmito látkami pozorovaná žiadna interakcia. Po opakovaných dávkach ARTHROTECu® nebola pozorovaná kumulácia diklofenaku alebo misoprostolu v plazme.

b) Diklofenak
Diklofenak sa po perorálnom podaní rýchle a takmer kompletne vstrebáva a vysoko sa viaže na bielkoviny plazmy. Po terapeutických dávkach sú plazmatické koncentrácie lineárne úmerné podanej dávke a neobjavuje sa kumulácia.
Eliminačný polčas (t1/2) je 1 - 2 hodiny. 40-60% podanej látky a jej metabolitov (konjugáty
3´-4´- a 5´- hydroxyderivátov diklofenaku) sú eliminované močom a zbytok biliárnou
exkréciou.

c) Misoprostol
Misoprostol podaný per os sa rýchle a účinne metabolizuje na voľnú kyselinu, ktorá je hlavným farmakologicky aktívnym metabolitom v krvi. Eliminačný polčas (t1/2) je 20 - 30 minút. Po jednorazovom podaní misoprostolu v množstve 200 – 400 μg je vzťah medzi hladinou v plazme a podanou dávkou lineárny. Rovnovážny stav sa dosiahne do dvoch dní. Približne
73 % podanej látky sa vylúči močom, prevažne ako biologicky inaktívne metabolity. U pacientov s ľahkým až stredne tažkým postihnutím renálnych funkcií sú t1/2, Cmax a AUC zvýšené v porovnaní s kontrolami, neexistuje však jasná korelácia medzi stupňom postihnutia a AUC. U pacientov s úplným zlyhaním renálnych funkcií bola AUC približne dvojnásobná u štyroch zo šiestich pacientov, naznačujúc, že u týchto pacientov by mala byť liečba

ARTHROTECom® zahájená dávkami zo spodného okraja dávkovacieho rozmedzia.
Väzba misoprostolu na plazmatické bielkoviny je nižšia ako 90 % a v terapeutickom rozmedzí nie je závislá na koncentrácii.
5.3 Predklinická údaje o bezpečnosti

Diklofenak nezvyšuje signifikantne výskyt nádorov u potkanov a nemá mutagénny potenciál v in vitro a ani in vivo testoch. Diklofenak neovplyvnil fertilitu u potkanov, avšak toxicita pre ťarchavú samicu bola indukovaná pri dávke 4 mg/kg. Neboli pozorované žiadne teratogénne účinky v teratologických štúdiách na myšiach, potkanoch alebo králikoch, v niektorých štúdiách však bola popísaná embryotoxicita a toxicita pre ťarchavú samicu.
Diklofenak prestupuje placentárnou bariérou u myší a potkanov.
Misoprostol nezvyšuje výskyt nádorov u potkanov a myší a nemá mutagénny potenciál v in vitro a in vivo testoch. Nebola popísaná žiadna teratogenita misoprostolu u králikov po dávkach 1 000 μg/kg a u potkanov po dávkach 10 000 μg/kg, čo boli najvyššie použiteľné dávky z dôvodu toxických účinkov na ťarchavú samicu. Po dávkach misoprostolu 1 000 μg/kg sa objavovala u králikov zvýšená incidencia úmrtia plodu. Znížená implantácia v porovnaní s kontrolnou skupinou bola pozorovaná u potkanov po dávke 1 600 μg/kg, zistené hodnoty sa však pohybovali v rozmedzí uvádzanom pre tento kmeň. Postimplantačné úmrtia plodu boli pozorované u potkanov po dávke 1 000 μg/kg.
Boli vykonané teratologické štúdie na králikoch, pri ktorých bol podávaný diklofenak
s misoprostolom per os v pomere 250:1. Dávkovanie bolo až 10 mg/kg diklofenaku s 40 μ g/kg misoprostolu. Embryotoxicita bola pozorovaná až pri najvyššej dávke, nebola však pozorovaná fetotoxicita ani teratogenita pri žiadnej dávke.
U ARTHROTECu® neboli vykonané štúdie na karcinogenitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, povidonum 40, cellacefatum, diethylis phthalas, hypromellosum, crospovidonum, magnesii stearas, ricini oleum hydrogenatum, silica colloidalis anhydrica, talcum

6.2 Inkompatibility

Inkompatibility nie sú doposiaľ známe.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.

6.4 Upozornenie na podmienky s spôsob skladovania

Uchovávajte na suchom mieste pri teplote do 25 oC.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Chladom tvarovaný PA/Al-fólia/PVC blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosťbalenia:20 tabliet

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0199/95-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 26.4.1995


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Október 2006