AMPRIL HD tbl 30x5 mg/25 mg (obal PP)

HL a Amprilu HD neodporúča u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivá alebo iný ACE inhibítor, iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo ktorúkoľvek pomocnú látku Amprilu HL a Amprilu HD (pozri časť 6.1).
· Angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA).
· Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5).
· Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke
· 2. a 3. trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
· Laktácia (pozri časť 4.6).
· Ťažké poškodenie funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min u nedialyzovaných pacientov.
· Klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré môže liečba Amprilom HL a Amprilom HD zhoršiť (pozri časť 4.4).
· Ťažké poškodenie funkcie pečene, hepatická encefalopatia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne skupiny pacientov
Gravidita: počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako napríklad ramiprilom alebo antagonistami receptoru angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/
antagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

· Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie
Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom
U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum, ako sprievodná liečba, podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.
Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom a v prípade potreby aj so sledovaním krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:
- pacienti s ťažkou hypertenziou
- pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca
- pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)
- pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná
- pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)
- pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom
- pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.
Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

Operácia
Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kde je to možné, jeden deň pred operáciou.

Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie
Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

· Primárny hyperaldosteronizmus
Kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu nie je vhodná na liečbu primárneho hyperaldosteronizmu. Ak ramipril + hydrochlorotiazid užívajú pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom, je nutné monitorovať plazmatickú hladinu draslíka.

· Starší pacienti
Pozri časť 4.2.

· Pacienti s poruchami pečene
Elektrolytické poruchy spôsobené diuretickou liečbou, vrátane liečby hydrochlorotiazidom, môžu u pacientov s poruchami pečene spôsobiť pečeňovú encefalopatiu.

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začatím liečby a počas liečby, najmä v počiatočných týždňoch, sa má sledovať renálna funkcia a prípadne sa má upraviť dávkovanie. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Poruchy obličiek
U pacientov s poruchou obličiek môžu tiazidy urýchliť urémiu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne efekty liečiva. Ak sa preukáže progredujúce zhoršenie funkcie obličiek, ktoré je indikované zvýšením hladiny nebielkovinového dusíka, je nutné dôkladne prehodnotiť liečbu a zvážiť vysadenie diuretickej liečby (pozri časť 4.3).

Nerovnováha elektrolytov
Podobne ako u ostatných pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, je potrebné vykonávať pravidelné vyšetrenie elektrolytov v sére v príslušných intervaloch. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza). Aj keď môže pri užívaní tiazidových diuretík vzniknúť hypokaliémia, súbežná liečba ramiprilom môže hypokaliémiu spôsobenú diuretikami znížiť. Riziko hypokaliémie je najväčšie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s veľkou diurézou, u pacientov s nedostatočným príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5). Prvé meranie plazmatickej hladiny draslíka sa má urobiť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zistí nízka hladina draslíka, musí sa urobiť náprava.
Je možný výskyt dilučnej hyponatriémie. Zníženie hladiny sodíka môže byť na začiatku asymptomatické a preto je nevyhnutné pravidelné kontrolovanie hladiny sodíka. U starších pacientov a pacientov, ktorí majú cirhózu, musí byť kontrolovanie častejšie.
Bolo dokázané, že tiazidy zvyšujú vylučovanie magnézia v moči, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane Amprilu HL a Amprilu HD bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (>70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súčasné užívanie vyššie uvedených liekov za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Hepatická encefalopatia
Poruchy elektrolytov spôsobené diuretickou liečbou vrátane liečby hydrochlorotiazidom môžu u pacientov s ochorením pečene spôsobiť hepatickú encefalopatiu. V prípade hepatickej encefalopatie musí byť liečba okamžite ukončená.

Hyperkalciémia
Hydrochlorotiazid stimuluje renálnu reabsorbciu kalcia a môže spôsobiť hyperkalciémiu. Môže tiež interferovať pri testovaní funkcie prištítnych teliesok.

Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).
V prípade výskytu angioedému je nutné liečbu Amprilom HL a Amprilom HD ukončiť.
Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Amprilu HL a Amprilu HD, (pozri časť 4.8) bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby Amprilom HL a Amprilom HD.

Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza ataktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.
Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Športovci
Hydrochlorotiazid môže spôsobiť pozitívny výsledok dopingového testu.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidom môže znížiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť nutné upraviť dávky inzulínu alebo perorálnych hypoglykemických prípravkov. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Pri liečbe tiazidmi dochádza k zvýšeniu hladiny cholesterolu a triglyceridov.
U niektorých pacientov môže liečba tiazidmi vyvolať hyperurikémiu alebo dnu.

Kašeľ
Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľasa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

Iné
U pacientov s alergickou anamnézou alebo anamnézou bronchiálnej astmy, ale aj bez daných anamnéz, sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti. Pri užívaní tiazidov bola popísaná možnosť exacerbácie alebo aktivácie systémového lupus erythematosus.

Ampril HL a Ampril HD obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou so dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže zvýšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlorotiazid môže oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v počiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová:Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Amprilu HL a Amprilu HD. Naviac môže súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Perorálne antikoagulanty: Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu môže znížiť účinok antikoagulantov.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B,karbenoxolon, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva (v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretické látky alebo látky znižujúce plazmatickú hladinu draslíka: Zvýšené riziko hypokaliémie.

Digitalisové prípravky, liečivá, ktoré predlžujú QT interval a antiarytmiká: Pri poruchách elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížené antiarytmické účinky.
 
Metyldopa: Možná hemolýza.

Kolestyramín a iné enterálne iónové meniče: Znížené vstrebávanie hydrochlorotiazidu. Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po nich.

Svalové relaxanty typu kurare: Možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

Kalciové soli a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu kalcia:V prípade súbežného podávania hydrochlorotiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny kalcia; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie kalcia v sére.

Karbamazepín: Riziko hyponatrémie vzhľadom na aditívny účinok s hydrochlorotiazidom.

Jód obsahujúci kontrastné médiá:V prípade dehydratácie, ktorá je zapríčinená užívaním diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, predovšetkým pri užívaní vysokých dávok jódu, ktorý je obsiahnutý v kontrastných médiách.

Penicilín: Hydrochlorotiazid sa vylučuje v distálnom tubule a redukuje vylučovanie penicilínu.

Chinín:Hydrochlorotiazid znižuje vylučovanie chinínu.

4.6 Gravidita a laktácia

Užívanie Amprilu HL a Amprilu HD sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za esenciálne, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbou ACE inhibítorom/ antagonistom receptoru angiotenzín II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3 ´Predklinické údaje o bezpečnosti´). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

S užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú len obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Užívanie hydrochlorotiazidu v druhom a treťom trimestri by mohlo, na základe mechanizmu farmakologického účinku, ovplyvniť feto-placentárnu perfúziu a mohlo by u plodu a novorodenca zapríčiniť stavy ako žltačka, porucha rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.
Bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia sa hydrochlorotiazid nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii a preeklampsii z dôvodu rizika plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie. Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy nie je možná iná liečba.

Ramipril aj hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že účinky u dojčených detí sú porovnateľné, keď sa terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorotiazidu podáva dojčiacim ženám. Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia sa ramipril neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka Užívanie tiazidov v priebehu dojčenia bolo spojené s potlačením alebo dokonca zastavením laktácie. Môže sa objaviť precitlivenosť na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia a nukleárny ikterus. Kvôli hrozbe výskytu závažných nežiaducich účinkov z obidvoch látok sa u dojčených detí musí rozhodnúť, či bude prerušené dojčenie alebo liečba, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tablety obsahujúce ramipril/hydrochorotiazid majú minimálny alebo len mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku, ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).
Toto sa môže stať najmä na začiatku liečby alebo pri zmene terapie z iných liekov.
Niekoľko hodín po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa neodporúča viesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu + hydrochlorotiazidu zahŕňa nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú v spojení s hypotenziou a/alebo z dôvodu zvýšenej diurézy. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo liečivo hydrochlorotiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Obe liečivá majú inverzný vplyv na draslík v plazme. Medzi vážne nežiaduce účinky patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, vážne kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná na základe nasledujúcich pravidiel:
- Veľmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu vrátane angíny pektoris, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém		Infarkt myokardu
Poruchy krvi a lymfatického systému		Znížený počet bielych krviniek, znížený počet červených krviniek, pokles hemoglobínu, hemolytická anémia, znížený počet krvných doštičiek		Zlyhanie kostnej drene, neutropénia vrátane agranulocytózy, pancytopénie, eozinofílie, hemokoncentrácia v dôsledku straty tekutín
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, závrat	Vertigo, parestézia, tremor, poruchy rovnováhy, pocit pálenia, dysgeúzia, ageúzia		Mozgová ischémia vrátane mozgovej porážky a tranzitórneho ischemického záchvatu, zhoršené psychomotorické schopnosti, parosmia
Poruchy oka		Poruchy videnia vrátane zahmleného videnia, konjunktivitída		Xantopsia, znížená lakrimácia spôsobená hydrochlorotiazidom
Poruchy ucha a labyrintu		Tinnitus		Poruchy sluchu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída	Sinusitída, dyspnoe, upchatý nos		Bronchospazmus, vrátane zhoršenia astmy. Alergická alveolitída, nekardiogénny pľúcny edém spôsobené hydrochlorotiazidom.
Poruchy gastrointestinálne-ho traktu		Zápal gastrointestinálneho traktu, poruchy trávenia, abdominálna nepohoda, dyspepsia, gastritída, nauzea, zápcha Gingivitída spôsobená hydrochlorotiazi-dom.	Vracanie, aftózna stomatitída, zápal jazyka, hnačka, bolesť v hornej časti brucha, sucho v ústach	Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené pankreatické enzýmy, angioedém tenkého čreva. Sialoadenitída spôsobená hydrochlorotiazidom.
Poruchy obličiek a močových ciest		Zhoršenie funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi		Zhoršenie preexistujúcej proteinúrie. Intersticiálna nefritída spôsobená hydrochlorotiazidom.
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Angioedém: veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; psoriatiformná dermatitída, hyperhidróza, vyrážka, zvyčajne makulopapulárna, pruritus, alopécia		Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, exfoliatívna dermatitída, fotosenzitívne reakcie, onycholýza, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém, urtikária. Systémový lupus erythematosus spôsobený hydrochlorotiazidom.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia		Artralgia, svalový spazmus. Svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, tetania spôsobené hydrochlorotiazidom.
Poruchy metabolizmu a výživy	Neadekvátne kontrolovaný diabetes mellitus, zhoršená znášanlivosť glukózy, zvýšená hladina cukru v krvi, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zhoršenie dny, zvýšenie hladiny cholesterolu a/alebo triglyceridov v krvi spôsobené hydro-chlorotiazidom	Anorexia, znížená chuť do jedla. Znížená hladina draslíku v krvi, pocit smädu spôsobené hydrochlorotiazi-dom.	Zvýšená hladina draslíku v krvi spôsobe-ná ramipri-lom	Znížená hladina sodíka v krvi. Glykozúria, metabolická alkalóza, hypochlorémia, hypomagneziémia, hyperkaliémia, dehydratácia spôsobené hydrochlorotiazidom.
Poruchy ciev		Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa, sčervenanie '		Trombóza spôsobená závažným odvodnením, vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, Raynaudov fenomén, vaskulitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Bolesť na hrudníku, pyrexia
Poruchy imunitného systému				Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie buď na ramipril alebo anafylaktické reakcie na hydrochlorotiazid, zvýšené antinukleárne protilátky
Poruchy pečene a žlčových ciest		Cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom), zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu. Kalkulózna cholecystitída spôsobená hydrochlorotiazi-dom.		Akútne zlyhanie pečene, cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Prechodná erektilná impotencia		Znížené libido, gynekomastia
Psychické poruchy		Zhoršená nálada, apatia, úzkosť, nervozita, poruchy spánku vrátane somnolencie		Stav zmätenosti, nepokoj, poruchy pozornosti

4.9 Predávkovanie

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môžu patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcová arytmia, poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, paréza a paralytický ileus.
U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlorotiazidom vyvolať akútne zadržiavanie moču.
Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná.
Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1-adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká, ATC kód: C09BA05.

Mechanizmus účinku
Ramipril
Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. ,,prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín, kinináza II).
V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonštrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.
Nakoľko angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Inhibuje reabsorpciu sodíka a chloridu v distálnom tubule. Zvýšené renálne vylučovanie týchto iónov sprevádza zvýšený odtok moču (zapríčinený osmotickým viazaním vody). Zvyšuje sa exkrécia draslíka a horčíka, poklesne vylučovanie kyseliny močovej. Možný mechanizmus antihypertenzného účinku hydrochlorotiazidu : modifikovaná rovnováha sodíka, redukcia extracelulárnej vody a objemu plazmy, zmena renálno-vaskulárnej rezistencie, ako aj znížená odozva na noradrenalín a angiotenzín II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril
Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej arteriálnej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podávanie ramiprilu hypertenzným pacientom vedie k zníženiu krvného tlaku v horizontálnej polohe a v stoji bez kompenzačného zrýchlenia tepu.
U väčšiny pacientov sa prejaví začiatok antihypertenzného účinku jednotlivej dávky v rozpätí jednej až dvoch hodín po perorálnom užití. Vrchol účinku jednotlivej dávky sa obvykle dosahuje za 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednotlivej dávky trvá obvykle 24 hodín.
Maximálny antihypertenzný účinok pokračujúcej liečby ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch. Ukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržiava počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.
Náhle vysadenie ramiprilu nemá za následok rýchle a výrazné opätovné zvýšenie krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid
Vylučovanie vody a elektrolytov začína približne 2 hodiny po užití, dosahuje maximum za 4 hodiny a trvá 6 až 12 hodín.
Nástup antihypertenzného účinku sa dostaví za 3 až 4 dni a môže trvať ešte jeden týždeň po prerušení liečby.
Zníženie krvného tlaku sprevádza mierny vzostup filtračnej frakcie, renálno-vaskulárnej rezistencie a plazmovej renínovej aktivity.

Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu
V klinických štúdiách viedla táto kombinácia k väčšiemu zníženiu krvného tlaku ako v prípadoch, keď boli dané liečivá podávané samostatne. Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu má sklon k reverzii strát draslíka, ktoré sú spojené s diuretikami, a to pravdepodobne blokádou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom vytvára synergický efekt a tiež znižuje riziko hypokalémie, ktoré spôsobuje samostatne podávané diuretikum.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a metabolizmus

Ramipril

Absorpcia
Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu; maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia
Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia
Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou.
Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5-10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25-2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Jednorazová perorálna dávka ramiprilu má za následok, že v materskom mlieku je takmer nemerateľná hladina ramiprilu a jeho metabolitu. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

Pacienti s poškodením funkcieobličiek (pozri časť 4.2)
U pacientov s poškodením funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkciepečene (pozri časť 4.2)
U pacientov s poškodením funkcie pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje približne 70 % hydrochlorotiazidu. Maximálna koncentrácia hydrochlorotiazidu sa dosiahne 1,5 až 5 hodín.

Distribúcia
Približne 40 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmové proteíny.

Metabolizmus
Hydrochlorotiazid je v pečeni metabolizovaný v zanedbateľnej miere.

Eliminácia
Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer úplne (viac než 95 %) renálnou cestou v nezmenenej podobe. Po perorálnom podaní jednotlivej dávky sa 50 až 70 % vylúči do 24 hodín. Polčas eliminácie je 5 až 6 hodín.

Pacientis poškodením funkcie obličiek(pozri časť 4.2)
Renálne vylučovanie hydrochlorotiazidu je u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek znížené a renálny klírens hydrochlorotiazidu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Tento fakt spôsobuje vysokú koncentráciu hydrochlorotiazidu v sére, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacientis poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)
Pri cirhóze pečene sa nezaznamenali žiadne relevantné zmeny vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu. Farmakokinetické štúdie u pacientov so zlyhaním srdca nie sú k dispozícii.

Ramipril a hydrochlorotiazid
Súbežné podávanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť jednotlivých zložiek. Kombinovaná tableta sa môže považovať za bioekvivalentnú s liekmi obsahujúcimi každú zložku samotnú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a myší nepreukazuje podávanie kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu žiadnu akútnu toxickú aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Opakovanými štúdiami na potkanoch a opiciach boli zistené iba zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov.
Neboli vykonané žiadne štúdie s kombináciou liečiv na mutagenicitu a karcinogenicitu, nakoľko samostatne podávané látky nevykazujú žiadne riziko.
Reprodukčné štúdie na potkanoch a zajacoch odhalili, že kombinácia liečiv je o trošku viac toxická ako samostatne podávané látky, no žiadna zo štúdií nepreukázala teratogénny účinok použitej kombinácie liečiv.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Predželatinovaný škrob
Nátriumstearylfumarát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (Al/Al):10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 84, 98 a 100 tabliet v škatuľke.

Bezpečnostný obal (PP) s vysušovadlom a PE uzáverom: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabliet v škatuľke.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/A

AMPRIL HL: 58/0381/05-S
AMPRIL HD: 58/0382/05-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

21.10.2005


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010