na denná dávka je 5 mg;
- ak je klírens kreatinínu medzi 10-30 ml/min, úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;
- u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je slabo dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podávať niekoľko hodín po vykonaní hemodialýzy.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky amlodipínu.
Amlodipín nie je dialyzovateľný. Amlodipín sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí podstupujú dialýzu (pozri časť 4.4).
Počas liečby Amirapom sa má sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie Amirapu ukončiť a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.
Amirap 2,5 mg/2,5 mg nie je dostupný, na dosiahnutie dávky 2,5 mg/2,5 mg použite iný liek s obsahom nižšej dávky liečiv.
Starší
Úvodné dávky ramiprilu majú byť nižšie a nasledujúca titrácia dávky sa má vykonať vo viacerých stupňoch z dôvodu vyššej možnosti nežiaducich účinkov. Podávanie Amirapu sa neodporúča u veľmi starých a telesne slabých pacientov.
Zvyčajné dávky amlodipínu sa môžu podávať starším pacientom, avšak pri zvýšení dávky sa odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Amirapu sa neodporúča u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.
Spôsob podávania
Amirap sa má užívať každý deň jedenkrát v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Nesmie sa žuvať ani drviť. Kapsuly sa majú prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. čistej vody).
4.3 Kontraindikácie
V súvislosti s ramiprilom:
- angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA).
- extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5)
- významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke
- súbežné používanie Amirapu s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR ˂ 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1)
- druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
- ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilnom stave.
V súvislosti s amlodipínom:
- závažná hypotenzia
- šok (vrátane kardiogénneho šoku)
- obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)
- hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu
V súvislosti s Amirapom:
Precitlivenosť na amlodipín, dihydropyridínové deriváty, ramipril alebo na ktorékoľvek iné ACE (angiotenzín konvertujúce enzýmy) inhibítory alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
V súvislosti s ramiprilom:
Osobitné populácie
Gravidita
Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je ramipril alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA). Pokiaľ sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítormi /AIIRA je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, pre ktorú bol preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi /AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie
- Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón
U pacientov s výrazne aktivovaným systém renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.
Predpokladať významnú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón a počítať s lekárskym dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u týchto pacientov:
- pacienti so závažnou hypertenziou
- pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca
- pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)
- pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná
- pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)
- pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom
- pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu
Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).
- Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu
- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie
Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.
Starší
Pozri časť 4.2.
Operácia
Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kedy je to možné, jeden deň pred operáciou.
Sledovanie renálnej funkcie
Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a v prípade potreby sa má upraviť dávkovanie, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.
Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).
V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.
Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).
Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.
Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).
Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémiaa taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).
Etnické rozdiely
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.
Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.
Kašeľ
Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľasa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.
Pacienti liečení diuretikami
U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a hladina draslíka v sére.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
V súvislosti s amlodipínom:
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.
Pacienti so zlyhaním srdca
Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo, ale nesúvisel so zhoršením srdcového zlyhania.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie pečene. Odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Preto sa má amlodipín u týchto pacientov podávať s opatrnosťou.
Starší
U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Amlodipín sa u takýchto pacientov môže používať v normálnych dávkach. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.
Osobitné upozornenia týkajúce sa pomocných látok
Amirap 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly obsahujú červeň allura (E129), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.
Amirap 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly obsahujú azorubín (E122), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
V súvislosti s ramiprilom:
Kontraindikované kombinácie
Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.
Opatrenia pri používaní
Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II,, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny sérového draslíka.
Trimetoprim a vo fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol):
Bol pozorovaný zvýšený výskyt hyperkaliémie u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a trimetoprim a pri fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol).
Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) s ACE inhibítormi, blokátormi receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenom
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak.
Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).
Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.
Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.
Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová:Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Naviac môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.
V súvislosti s amlodipínom:
V monoterapii sa amlodipín bezpečne podáva s tiazidovými diuretikami, betablokátormi, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, nitrátmi s dlhodobým účinkom, sublingválnymi nitroglycerínovými liekmi, nesteroidnými protizápalovými liekmi, antibiotikami a perorálnymi hypoglykemikami.
Inhibítory mTOR:
Je možné zvýšené riziko vzniku angioedému u pacientov užívajúcich súčasne podávané
lieky, ako sú inhibítory mTOR (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Je potrebná
mimoriadna opatrnosť pri začatí liečby.
Pri súčasnom podávaní spolu s amlodipínom hrozia zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby nedošlo ku toxicite spôsobenej takrolimom, pri podávaní amlodipínu u pacientov liečených takrolimom sa vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu u krvi a v prípade potreby úprava dávky takrolimu.
Účinky iných liekov na amlodipín
-Inhibítory CYP3A4: pri súbežnom používaní s inhibítorom CYP3A4 erytromycínom u mladších pacientov sa plazmatická koncentrácia amlodipínu zvýšila o 22% a s diltiazemom u starších pacientov o 50%. Avšak klinický význam tohto zistenia nie je známy.
Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín spolu s amlodipínom je zvýšené riziko vzniku hypotenzie. Pri súčasnom podávaní amlodipínu spolu s klaritromycínom sa odporúča dôkladné pozorovanie pacientov.
Nie je možné vylúčiť, že po podaní silne účinných inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) sa môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie amlodipínu ešte vo väčšej miere ako po podaní diltiazemu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s inhibítormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť. Avšak neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by súviseli s týmito interakciami.
-Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.
V štúdiách klinických interakcií grapefruitová šťava, cimetidín, hliník/horčík (antacidá) a sildenafil neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.
Účinky amlodipínu na iné lieky
Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.
V štúdiách klinických interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetické vlastnosti atorvastatínu, digoxínu, etanolu (alkohol), warfarínu ani cyklosporínu.
Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
V súvislosti s ramiprilom:
Gravidita
Užívanie ramiprilu sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).
Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hypokaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).
Dojčenie
Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
V súvislosti s amlodipínom:
Gravidita
Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená. Reprodukčné štúdie u potkanov nepreukázali toxicitu, okrem oneskoreného termínu pôrodu a predĺženého trvania pôrodu pri dávkach 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí.
Použitie počas gravidity sa odporúča, len ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť laktáciu alebo pokračovať/ukončiť liečbu amlodipínom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Niektoré nežiaduce udalosti (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako napríklad závraty) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).
Môže sa to stať najmä na začiatku liečby, alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky pozorované počas liečby oboma liečivami samostatne sú zaradené do nasledujúcich skupín frekvencií:
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
V súvislosti s ramiprilom:
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: eozinofília
Zriedkavé: znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, znížená hladina hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek
Neznáme: zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému:
Neznáme: anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšená hladina antinukleárnych protilátok
Poruchy endokrinného systému:
Neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH)
Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: zvýšená hladina draslíka v krvi
Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla
Neznáme: znížená hladina sodíka v krvi
Psychické poruchy:
Menej časté: depresívna nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie
Zriedkavé: stav zmätenosti
Neznáme: poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závraty
Menej časté: vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia
Zriedkavé: tras, poruchy rovnováhy
Neznáme: mozgová ischémia vrátane ischemickej cievnej mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálenia, parosmia
Poruchy oka:
Menej časté: poruchy zraku vrátane rozmazaného videnia
Zriedkavé: konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu:
Zriedkavé: zhoršený sluch, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: ischémia myokardu vrátane anginy pectoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém
Poruchy ciev:
Časté: hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa
Menej časté: návaly tepla
Zriedkavé: vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída
Neznáme: Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe
Menej časté: bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, kongescia nosovej sliznice
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: zápal gastrointestinálneho traktu, tráviace ťažkosti, brušné ťažkosti, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie
Menej časté: pankreatitída (pri podávaní ACE inhibítorov boli veľmi výnimočne hlásené prípady končiace úmrtím), zvýšenie hladín pankreatických enzýmov, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach
Zriedkavé: glositída
Neznáme: aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
Zriedkavé: cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie
Neznáme: akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne končiace úmrtím)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážka, najmä makulo-papulózna
Menej časté: angioedém, obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému, ktorá môže veľmi výnimočne končiť úmrtím; pruritus, hyperhidróza
Zriedkavé: exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza
Veľmi zriedkavé: fotosenzitívna reakcia
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: svalové kŕče, myalgia
Menej časté: artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté: porucha funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie už existujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: prechodná erektilná dysfunkcia, znížené libido
Neznáme: gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: bolesť v hrudníku, únava
Menej časté: pyrexia
Zriedkavé: asténia
V súvislosti s amlodipínom:
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé: leukopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému:
Veľmi zriedkavé: alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Menej časté: hyperglykémia
Psychické poruchy:
Menej časté: zmeny nálady (vrátane úzkosti), insomnia, depresia
Zriedkavé: zmätenosť
Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, ospalosť (najmä na začiatku liečby)
Menej časté: trase, zmeny vnímania chute, synkopa, hypostézia, parestézia
Veľmi zriedkavé: hypertónia, periférna neuropatia
Neznáme: extrapyramídová porucha
Poruchy oka:
Menej časté: poruchy zraku (vrátane diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Časté: palpitácie
Veľmi zriedkavé: infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Poruchy ciev:
Časté: začervenanie
Menej časté: hypotenzia
Veľmi zriedkavé: vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: dyspnoe, rinitída
Veľmi zriedkavé: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, bolesť brucha
Menej časté: vracanie, dyspepsia, črevné ťažkosti (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
Veľmi zriedkavé: pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: žltačka*, hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: alopécia, purpura, zafarbenie kože, nadmerné potenie, svrbenie, exantém
Veľmi zriedkavé: angioedém, multiformný erytém, urtikária, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: opuch členka
Menej časté: artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté: porucha močenia, noktúria, zvýšená častosť močenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: impotencia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: edém, únava
Menej časté: bolesť v hrudníku, asténia, bolesť, nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie alebo zníženie telesnej hmotnosti
Veľmi zriedkavé: zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov*
*Vo väčšine prípadov s cholestázou
4.9 Predávkovanie
V súvislosti s ramiprilom:
K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa‑1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.
V súvislosti s amlodipínom:
U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.
Príznaky
Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.
Liečba
Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie rúk a nôh a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču. Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.
V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.
Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála
ATC kód: C09BB07
Mechanizmus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.'
Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro‑karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.
Farmakodynamické účinky
Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.
Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.
Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Mechanizmus účinku amlodipínu:
Amlodipín inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu).
Mechanizmus jeho antihypertenzného účinku je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev, čo vedie k zníženiu periférnej cievnej rezistencie.
Presný mechanizmus, ktorým zmierňuje anginu pectoris nie je úplne objasnený; môžu byť zapojené dva nasledujúce mechanizmy:
1. Dilatuje periférne arterioly a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload). Keďže nespôsobuje reflexnú tachykardiu, spotreba energie v myokarde a jeho nároky na kyslík sa znížia.
2. Dilatáciou hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických regiónoch zlepšuje zásobovanie kyslíkom. Týmto mechanizmom zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom aj v prípade spazmu koronárnej tepny (Prinzmetalova alebo variantná angína).
Farmakodynamické vlastnosti
U pacientov trpiacich hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku, akútna hypotenzia nie je výsledkom jeho podania.
U pacientov trpiacich anginou pectoris sa pri podaní jednej dennej dávky predlžuje celkový čas tolerancie záťaže, čas do objavenia sa anginózneho záchvatu a čas do vzniku depresie ST segmentuaznižuje sa frekvencia anginóznych záchvatov a spotreba tabliet glyceroltrinitrátu.
Amlodipín sa nedáva do súvislosti so žiadnym nežiaducim účinkom na metabolizmus: nemá vplyv na hladinu lipidov v plazme, cukru v krvi a kyseliny močovej v sére a bol vhodný pre použitie u pacientov s astmou.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra upustila od povinnosti predložiť výsledky štúdií s Amirapom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v rámci schválenej indikácie (informácie o použití v pediatrickej populácii pozri v časti 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril:
Absorpcia
Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 ‑ 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.
Distribúcia
Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.
Metabolizmus
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminácia
Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.
Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.
Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5‑10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 ‑ 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.
Dojčenie
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.
Iné osobitné populácie
Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.
Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
U pacientov s poruchou funkcie pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.
Amlodipín:
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Jeho biologická dostupnosť nie je ovplyvnená príjmom jedla. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64-80 %.
Distribúcia
Distribučný objem je približne 20 l/kg telesnej hmotnosti. Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (5-15 ng/ml) sa dosiahne po 7-8 po sebe nasledujúcich dňoch denného dávkovania. In vitro štúdie preukázali, že 93-98 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na bielkoviny v plazme.
Metabolizmus a eliminácia
Amlodipín sa v značnej miere (približne 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné pyridínové deriváty.
10 % pôvodnej látky a 60 % neúčinných metabolitov sa vylúči močom, 20-25 % stolicou.
Pokles plazmatickej koncentrácie má dvojfázový charakter. Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35-50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne. Celkový klírens je 7 ml/min/kg telesnej hmotnosti (v prípade pacienta s hmotnosťou 60 kg: 25 l/hod). U starších pacientov je táto hodnota 19 l/hod.
Starší
Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu sa znižuje spolu so zvýšením „plochy pod krivkou koncentrácie“ (AUC) a predĺžením eliminačného polčasu u starších pacientov. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje na neúčinné metabolity. 10 % pôvodnej látky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Zmeny plazmatickej koncentrácie amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia funkcie obličiek. Títo pacienti sa môžu liečiť zvyčajnou dávkou amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V súvislosti s ramiprilom:
Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov.
Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach.
U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.
V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.
Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.
Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.
Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.
Intenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.
V súvislosti s amlodipínom:
Reprodukčná toxicita
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.
Zhoršenie fertility
Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m2) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín. V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samce potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.
Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí 10 mg stanovená na mg/m2) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.
*Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly:
krospovidón
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
glycerol dibehenát
AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly
Telo a vrchnák kapsuly:
briliantová modrá FCF (E133)
červeň allura AC (E129)
oxid titaničitý (E171)
želatína
AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly
Telo kapsuly:
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína
Vrchnák kapsuly:
briliantová modrá FCF (E133)
červeň allura AC (E129)
oxid titaničitý (E171)
želatína
AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly
Telo kapsuly:
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína
Vrchnák kapsuly:
indigokarmín (E132)
azorubín (E122)
oxid titaničitý (E171)
želatína
AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly
Telo a vrchnák kapsuly:
indigokarmín (E132)
azorubín (E122)
oxid titaničitý (E171)
želatína
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10, 20, 30, 50, 90 alebo 100 tvrdých kapsúl v AL/OPA/AL/PVC/blistroch v papierovej škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
AMIRAP 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0182/12-S
AMIRAP 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0183/12-S
AMIRAP 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0184/12-S
AMIRAP 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0185/12-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 2. apríl 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2016