ALNAGON NEO tbl 10 (blis.PVC/Al)

etabolizmus.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri bežnom dávkovaní je incidencia nežiaducich účinkov s výnimkou alergických reakcií nízka. Nežiaduce účinky súvisia bezprostredne s mechanizmom pôsobenia. Riziko sa zvyšuje u pacientov s renálnym, hepatálnym, kardiálnym poškodením, a u pacientov s vredovou chorobou.

U pacientov s bronchiálnou astmou, chronickou obštrukčnou bronchopulmonálnou chorobou, sennou nádchou a nosovými polypmi môže podanie ASA provokovať vznik astmatického záchvatu, angioedému alebo urtiky častejšie ako u ostatných pacientov.

Pri podaní kyseliny acetylsalicylovej deťom a dospievajúcim do 17 rokov počas horúčkovitého ochorenia hrozí riziko vzniku veľmi zriedkavého, život ohrozujúceho Reyovho syndrómu. Reyov syndróm je charakterizovaný neinfekčnou encefalopatiou s pečeňovým zlyhaním. Typicky sa objavuje po odznení akútnych príznakov horúčkovitého infekčného ochorenia (varicella, chrípkové ochorenie). Medzi klinické prejavy patrí protrahované profúzne vracanie, bolesť hlavy, poruchy vedomia.

Po podaní vyšších dávok môže dôjsť k zníženiu tlaku krvi pôsobením kodeínu u pacientov s hypovolémiou.

Kodeín môže vyvolať pľúcny edém u pacientov s respiračnými ochoreniami.

Odporúča sa opatrnosť počas užívania u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene, počas gravidity (1. a 2. trimester), pri stavoch so zvýšeným intrakraniálnym tlakom, hypertrofii prostaty, glaukóme a chronickej obstipácii.

CYP2D6 metabolizmus
Kodeín je pečeňovým enzýmom CYP2D6 metabolizovaný na morfín, jeho aktívny metabolit. Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo ho nemá vôbec, požadovaný analgetický účinok sa nedosiahne. Odhady naznačujú, že tento nedostatok CYP2D6 má až 7 % populácie bielej (kaukazskej) rasy. Ak však má pacient nadmerný či ultra-rýchly CYP2D6 metabolizmus, má tiež zvýšené riziko rozvoja nežiaducich účinkov opiátovej toxicity aj pri bežne predpisovaných dávkach. U týchto pacientov dochádza k rýchlej premene kodeínu na morfín, čo vedie k vyšším než očakávaným hladinám morfínu v sére.
Medzi zvyčajné príznaky opiátovej toxicity patria zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, malé zreničky, nauzea, vracanie, zápcha a nechutenstvo. V závažných prípadoch tu môžu patriť príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu byť život ohrozujúce a veľmi zriedkavo aj smrteľné.
Odhady prevalencie ultra-rýchleho metabolizmu v rôznych populáciách sú zhrnuté nižšie:

Populácie	Prevalencia %
Africká/Etiópska	29%
Afroamerická	3,4% až 6,5%
Ázijská	1,2% až 2%
Biela (Kaukazská)	3,6% až 6,5%
Grécka	6.0%
Maďarská	1,9%
Severoeurópska	1%-2%

Pooperačné použitie u detí
V publikovanej literatúre existujú informácie o tom, že podanie kodeínu deťom po tonzilektómii a/alebo adenoidektómii z dôvodu obštrukčného spánkového apnoe viedlo k zriedkavým avšak život ohrozujúcim nežiaducim príhodám vrátane úmrtia (pozri tiež časť 4.3). Všetkým deťom boli podané dávky kodeínu, ktoré boli v rámci správneho dávkovacieho rozmedzia; existujú však dôkazy o tom, že tieto deti metabolizovali kodeín na morfín buď ultra-rýchlo alebo nadmerne.

Deti s poškodenou respiračnou funkciou
Použitie kodeínu sa neodporúča u detí, u ktorých môže byť poškodená respiračná funkcia, vrátane neurosvalových ochorení, závažných ochorení srdca či dýchacieho systému, infekcií horných dýchacích ciest či pľúc, mnohopočetných poranení alebo rozsiahlych chirurgických zákrokoch. Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky morfínovej toxicity.

Existujú dôkazy o tom, že lieky, ktoré inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, ovplyvňujú ovuláciu, a tým môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti. Poškodenie je reverzibilné a odznie po ukončení liečby.

Liek nie je vhodný, ak možno dosiahnuť dostatočnú úľavu bolesti bez opioidnej zložky s menším rizikom vzniku liekovej závislosti.

Lieky s obsahom kyseliny acetylsalicylovej (ASA) nie je vhodné podávať pacientom s dnou pretože spomaľuje vylučovanie kyseliny močovej a urikozurík.

Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

• Kyselina acetylsalicylová (ASA) inhibuje tubulárnu sekréciu metotrexátu. Súčasné užívanie ASA a metotrexátu v dávkach 15 mg týždenne a vyšších je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri užívaní metotrexátu v dávkach menších ako 15 mg týždenne je odporúčaná zvýšená opatrnosť.
• Liek zvyšuje riziko krvácania u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá tým, že zvyšuje podiel voľného liečiva jeho vytesnením z väzby na proteíny. Rovnakým mechanizmom zvyšuje účinok perorálnych antidiabetík.
• Súčasné podávanie iných liečiv zo skupiny nesteroidových antiflogistík zvyšuje riziko negatívneho vplyvu na sliznicu gastrointestinálneho traktu v dôsledku inhibície syntézy cytoprotektívnych prostaglandínov a vplyvom na hemostázu.
• Súčasné podanie s kortikoidmi alebo so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu zvyšuje riziko krvácania z gastrointestinálneho traktu.
• ASA a iné protizápalové analgetiká môžu znižovať antihypertenzívne účinky diuretík a iných antihypertenzívnych liekov. Kombinácia nesteroidných antiflogistík môže u pacientov, ktorí zároveň užívajú diuretiká, zapríčiniť akútne zlyhanie obličiek v dôsledku inhibície medulárnej syntézy vazodilatačných prostaglandínov, spojenej s redukciou prietoku krvi obličkou.
• ASA zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenytoínu, kyseliny valproovej, barbiturátov, lítia, digoxínu.
• ASA zvyšuje nežiaduce účinky sulfónamidov a kombinovaných liekov s obsahom sulfónamidov.
• ASA znižuje urikozurický účinok probenecidu.
• Alkohol zvyšuje toxicitu kyseliny acetylsalicylovej.
• Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov, keď sa dávky podávajú súbežne. Vzhľadom k tomu, že tieto údaje sú limitované a že sú neistoty týkajúce sa extrapolovania údajov ex vivo do klinických situácií, nedajú sa urobiť jasné závery pre používanie ibuprofénu, pričom sa nepredpokladá žiadny pravdepodobný klinicky významný účinok pri občasnom užívaní ibuprofénu (pozri časť 5.1).

Kodeín

• Súčasná aplikácia erytromycínu s kodeínom môže vyvolať prechodný extrapyramídový syndróm.
• Analgetický účinok kodeínu zvyšujú inhibítory MAO, tymoleptiká, fyzostigmín a neostigmín. Znižujú ho naloxón, nalorfín a pentazocín.
• Kodeín potencuje analgetický účinok analgetík-antipyretík vrátane kyseliny acetylsalicylovej.
• Kombináciou kodeínu s inými centrálne tlmivo pôsobiacimi látkami sa môže potencovať sedácia a depresia dychu.

Kofeín

• Účinok adenozínu je antagonizovaný kofeínom.
• Barbituráty zvyšujú metabolizmus kofeínu indukciou mikrozomálnych enzýmov.
• Kofeín môže inhibovať absorpciu vápnika.
• Cimetidín, ciprofloxacín, enoxacín, norfloxacín, perorálne kontraceptíva a disulfiram spomaľujú metabolizáciu kofeínu v pečeni a potencujú jeho účinky. Rovnako aj mexiletín kompetitívnou inhibíciou redukuje elimináciu kofeínu viac ako 50 % a zvyšuje tým možnosť vzniku nežiaducich reakcií.
• Kofeín môže znižovať klírens xantínov a tým potencovať ich farmakodynamické a toxické účinky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Nízke dávky (do 100 mg/deň)
V klinických štúdiách sa nízke dávky do 100 mg/deň používané výhradne v pôrodníctve a pri špeciálnom pozorovaní javili ako bezpečné.

Dávka 100-500 mg/deň
S užívaním dávok 100-500 mg/deň nie je dostatok klinických skúseností. Preto pre ne platí nižšie uvedená informácia.

Dávky 500 mg/deň a vyššie
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nežiaduci vplyv na graviditu a fetálny/embryonálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratov, kardiálnych malformácií a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že sa riziko zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. U zvierat bolo preukázané, že podanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pre- a postimplantačných strát a k fetálnej/embryonálnej letalite. Naviac po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas organogenetickej periódy, bola hlásená zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.
Počas 1. a 2. trimestra nesmie byť kyselina acetylsalicylová podávaná, ak to nie je celkom nevyhnutné.
Ak je kyselina acetylsalicylová podávaná ženám, ktoré chcú otehotnieť alebo v 1. a 2. trimestri gravidity, musí byť dávka čo najnižšia a doba liečenia čo najkratšia.

V 3. trimestri gravidity môže dôjsť pôsobením všetkých inhibítorov syntézy prostaglandínov:
u plodu
- ku kardiopulmonálnej toxicite (predčasnému uzáveru ductus arteriosus a pulmonálnej hypertenzii)
- renálnej dysfunkcii, ktorá môže vyústiť do renálneho zlyhania s oligohydramniónom

u matky a novorodenca na konci gravidity
- k antiagregačnému účinku a potenciálnemu predĺženiu krvácania, ktoré môže vzniknúť aj po malých dávkach
- k inhibícii maternicových kontrakcií vedúcich k oneskoreniu alebo predĺženiu priebehu pôrodu

V 3. trimestri gravidity je preto kyselina acetylsalicylová v dávke 500 mg/deň a vyššej kontraindikovaná.

Kodeín
Kodeín môže spôsobiť depresiu dychu a abstinenčný syndróm u novorodencov, ktorých matky užívali kodeín počas tretieho trimestra. Ako preventívne opatrenie je potrebné sa vyvarovať užitiu Alnagonu neo počas tretieho trimestra gravidity a počas pôrodu.

Laktácia
Liečivá prechádzajú placentárnou bariérou a do materského mlieka.

Použitie Alnagonu neo je počas dojčenia kontraindikované.
Pri normálnych terapeutických dávkach môžu byť kodeín a jeho aktívny metabolit prítomné v materskom mlieku vo veľmi nízkych dávkach a je nepravdepodobné, že by nepriaznivo ovplyvnili dojča. Ak však má pacientka ultra-rýchly CYP2D6 metabolizmus, môžu byť v materskom mlieku prítomné vyššie hladiny aktívneho metabolitu, morfínu, čo môže u dojčaťa vo veľmi zriedkavých prípadoch viesť k príznakom opiátovej toxicity, ktorá môže byť smrteľná.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek môže nepriaznivo ovplyvniť činnosť vyžadujúcu zvýšenú pozornosť, koordináciu pohybov a rýchle rozhodovanie (napr. vedenie vozidiel, obsluhu strojov, práce vo výškach). Táto činnosť sa smie vykonávať len na základe výslovného súhlasu lekára.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté nežiaduce účinky liečiv Alnagonu neo rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: Veľmi časté (³1/10), Časté (³1/100 až <1/10), Menej časté (³1/1 000 až <1/100), Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov (s výnimkou alergických reakcií) závisí od veľkosti podanej dávky.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy imunitného systému **	Zriedkavé	anafylaktická /anafylaktoidná reakcia**
Poruchy nervového systému	Neznáme	intrakraniálne krvácenie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	bronchospazmus**
	Neznáme	rinitída**, nekardiogénny pľúcny edém pri chronickom užívaní a v súvislosti s hypersenzitívnou reakciou na kyselinu acetylsalicylovú
Poruchy gastrointestinálneho traktu*	Veľmi časté	iritácia gastrointestinálneho traktu, ezofageálna iritácia
	Časté	brušný dyskomfort, pálenie záhy, nauzea, vracanie
	Zriedkavé	gastrointestinálne krvácanie (okultné /zjavné), gastrointestinálny vred, perforácia gastrointestinálneho vredu a gastrointestinálne krvácanie (bez predošlých príznakov)
	Neznáme	Poruchy hornej časti GITu: ezofagitída, erozívna duodenitída Poruchy dolnej časti GITu: vredy v tenkom čreve (jejunum, ileum) a v hrubom čreve (tračník, konečník), kolitída****.
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Reyov syndróm***
	Neznáme	poškodenie pečene, prevažne hepatocelulárne
Poruchy kože a podkožného tkaniva **	Menej časté	urtikária**
	Zriedkavé	angioedém**
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	renálne poškodenie (najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zriedkavé	alanínaminotransferáza zvýšená (reverzibilne), aspartátaminotransferáza zvýšená (reverzibilne), kyselina močová zvýšená (najmä u pacientov s poruchou vylučovania kyseliny močovej), porucha acidobázickej rovnováhy (obzvlášť po užití vyšších dávok ASA)

*Riziko ASA vyplývajúce z mechanizmu jej účinku predstavuje gastrointestinálne dráždenie, ulcerácie a krvácanie. Mechanizmus vzniku uvedených nežiaducich účinkov je komplexný, ale najdôležitejšiu úlohu zohráva kontakt liečiva so žalúdočnou sliznicou a po resorpcii aj inhibícia cyklooxygenázy. Zvýšené riziko predstavujú najmä pacienti s vredovou chorobou v anamnéze, alkoholici a geriatrickí pacienti.
** Približne 0,3 % populácie reaguje na podanie ASA hypersenzitívnou reakciou. Tento typ reakcie sa najčastejšie vyskytuje u pacientov s už existujúcou bronchiálnou astmou, nosnými polypmi alebo s chronickou urtikáriou. Mechanizmus vzniku týchto nežiaducich účinkov nie je známy. Predpokladá sa, že na ich vzniku sa môže podieľať zvýšená tvorba leukotriénov pri zvýšenej ponuke substrátu pre lipooxygenázovú časť metabolizmu kyseliny arachidónovej po zablokovaní cyklooxygenázovej cesty.
***U detí s vírusovým ochorením sa podaním kyseliny acetylsalicylovej (ASA) môže rozvinúť Reyov syndróm.
****Tieto reakcie môžu alebo nemusia byť spojené s krvácaním a môžu sa vyskytnúť pri užívaní akejkoľvek dávky kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s varovnými príznakmi alebo bez nich alebo bez predchádzajúcej anamnézy závažných gastrointestinálnych udalostí.

Kofeín

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Psychické poruchy	Zriedkavé	insomnia
	Neznáme	nepokoj*
Poruchy nervového systému	Zriedkavé	bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Neznáme	tachykardia*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Neznáme	žalúdočná hypersekrécia

*Pri vyšších dávkach kofeínu

Kodeín

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Psychické poruchy	Neznáme	agitácia**
Poruchy nervového systému	Časté	bolesť hlavy**
	Menej časté	poruchy spánku**
	Veľmi zriedkavé	euforická nálada**
Poruchy oka	Zriedkavé	poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Veľmi zriedkavé	tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	vracanie, zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme	biliárne spazmy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	kožná reakcia*
Poruchy obličiek a močových ciest	Neznáme	porucha mikcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zriedkavé	vnútroočný tlak zvýšený
	Veľmi zriedkavé	spomalené dýchanie**

*Alergické kožné a iné hypersenzitívne reakcie po kodeíne sú veľmi zriedkavé.
** Po podaní kodeínu sa môže vyskytnúť cefalea, eufória, spavosť alebo excitácia, spomalenie dýchania najmä po podaní vyšších dávok.
'
Pri jednorazových dávkach presahujúcich 60 mg kodeín zvyšuje tonus hladkého svalstva GIT (predovšetkým čriev a žlčníka), vyvoláva zápchu a môže byť príčinou vracania a porúch mikcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
Intoxikácia ASA sa prejavuje hučaním v ušiach, bolesťami hlavy, závratmi a zmätenosťou. Závažnejšiu intoxikáciu charakterizuje hyperpnoe, nauzea, vracanie, poruchy acidobázickej rovnováhy, petechie, delírium, kŕče a kóma. Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).
Za letálnu dávku ASA sa považuje u dospelého dávka 10 g.
Pri intoxikácii je potrebné odstrániť zvyšok nevstrebaného lieku výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia. Liečba intoxikácie spočíva v korekcii rozvratu vnútorného prostredia, zvládnutí hypertermie.

Kodeín
Predávkovanie kodeínom sa prejaví depresiou dychu, poruchou vedomia, miózou, bradykardiou a hypotenziou, retenciou moču a obstipáciou.
Terapia predávkovania spočíva v podaní špecifického antidota naloxonu. Ďalej je liečba symptomatická s kontrolou respiračných a kardiovaskulárnych funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetikum, ATC kód: N02BA51

Mechanizmus účinku:
Kyselina acetylsalicylová (ASA) inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy znižuje syntézu prostaglandínov, ktoré zvyšujú citlivosť algogénnych receptorov voči účinku bradykinínu, histamínu a iných v tkanive uvoľňovaných mediátorov. Tento mechanizmus je zodpovedný za jej analgetický účinok a priamo súvisí aj s nežiaducimi účinkami vyplývajúcimi z chýbania prostaglandínov pri fyziologických reguláciach. ASA acetyláciou blokuje cyklooxygenázu najmä v periférnych tkanivách.
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže pri súbežnom podaní inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov. V jednej štúdii, keď sa jedna dávka ibuprofénu 400 mg užila v priebehu 8 hodín pred alebo v priebehu 30 minút po podaní dávky kyseliny acetylsalicylovej s okamžitým uvoľňovaním (81 mg), sa objavil znížený účinok kyseliny acetylsalicylovej na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu trombocytov. Avšak obmedzenia týchto údajov a neistota ohľadne extrapolácie ex vivo údajov na klinické situácie znamenajú, že sa ohľadom pravidelného užívania ibuprofénu nedajú urobiť žiadne jasné závery a pri občasnom užívaní ibuprofénu sa nezdá byť pravdepodobný žiadny klinicky významný účinok.

Kodeín je centrálne pôsobiace slabé analgetikum. Kodeín pôsobí prostredníctvom μ opiátových receptorov, avšak má nízku afinitu k týmto receptorom a jeho analgetický účinok je umožnený premenou na morfín. U kodeínu, najmä v kombinácii s inými analgetikami, ako je paracetamol, bol preukázaný účinok na akútnu nociceptívnu bolesť.
Dokázalo sa znížené uvoľňovanie značného počtu mediátorov vrátane acetylcholínu, noradrenalínu, dopamínu, serotonínu a substancie P. Analgézia po kodeíne je sprostredkovaná jednak ovplyvnením percepcie bolesti a jednak modifikáciou reakcie chorého na bolesť.
Navodzuje eufóriu, sedáciu a miózu, zvyšuje tonus svalstva trupu. Útlm dýchania môže byť vyvolaný inhibíciou respiračných centier mozgového kmeňa, pričom najzávažnejšou zmenou je potlačenie odpovede na stimuláciu oxidom uhličitým. Na potlačenie kašľa stačia dávky okolo 15 mg kodeínu. Aktiváciou chemorecepčnej zóny môže vyvolať nauzeu a vracanie.
Vyššie dávky môžu spôsobiť hypotenziu a bradykardiu. Zápcha po kodeíne vzniká zvýšením kľudového tonusu tenkého čreva a potlačením amplitúdy nepropulzívnych kontrakcií. Medzi ďalšie periférne účinky kodeínu patrí zvýšenie kontrakcie žlčníka, zníženie renálnej perfúzie s následným znížením diurézy, zníženie tonusu uretrálneho sfinkteru s následnou retenciou moču a zníženie tonusu maternice.

Kofeíndisponuje širokou škálou farmakologických účinkov - stimulácia CNS, kardiostimulácia, relaxácia hladkého svalstva bronchov, zvýšenie žalúdočnej sekrécie, uvoľňovanie katecholamínov. Podľa súčasných poznatkov je základom účinku kofeínu neselektívny antagonizmus adenozínových receptorov. Okrem toho je inhibítorom fosfodiesterázy a mobilizuje Ca²⁺ z intracelulárnych rezerv. Analgetická aktivita kofeínu je výsledkom viacerých mechanizmov. Podieľa sa na nej: blokáda periférneho pronociceptívneho účinku adenozínu, aktivácia adrenergného systému, ktorý aktivuje inhibičné dráhy bolesti a stimulácia CNS. Údaje o adjuvantnom analgetickom účinku kofeínu v analgetických zmesiach nie sú jednoznačné. Vyplýva to z ťažkostí súvisiacich so subjektívnymi metódami hodnotenia bolesti v klinických podmienkach, z rôznych mechanizmov vzniku bolesti, ako aj z rozdielnosti použitých dávok kofeínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je slabá kyselina, ktorá sa rýchlo resorbuje čiastočne zo žalúdka, ale hlavne z proximálnych úsekov tenkého čreva. Neionizovaná prestupuje gastrointestinálnou stenou pasívnou difúziou. Resorpcia z tabletovej liekovej formy je viac ako 80 %. Presystémový metabolizmus je vysoký. Vrcholová koncentrácia ASA v plazme je po 14 minútach. Prítomnosť potravy predlžuje resorpciu salicylátov. Po resorpcii sa rovnomerne distribuuje do väčšiny tkanív. Pri obvyklom dávkovaní je distribučný objem ASA 170-200 ml.kg^-1 telesnej hmotnosti. Esterázy v gastrointestinálnej mukóze a v pečeni hydrolyzujú ASA, ktorá do systémovej cirkulácie vstupuje ako kyselina salicylová. ASA sa dá detekovať v plazme len veľmi krátko. Viaže sa na albumín 85-95 %. Podiel voľného liečiva sa zvyšuje pri hypalbuminémii a v dôsledku kompetície na väzobnom mieste. Prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do mlieka.
ASA sa biotransformuje deacetyláciou v rôznych tkanivách, ale najmä v endoplazmatickom retikule pečene. Metabolizmus je prvého a nultého poriadku. Tvorí 3 hlavné metabolity - kyselinu salicylovú, salicylurovú a gentisovú. Kyselina salicylová je aktívny metabolit. Salicyláty sa eliminujú najmä obličkami. Vylučovanie závisí od veľkosti dávky a pH moču.
Existuje signifikantná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou salicylátu a analgéziou. Analgetický účinok sa dostavuje pri plazmatickej koncentrácii od 20-100 mg.l^-1.
Vytesnenie bilirubínu salicylátmi pri väzbe na plazmatické bielkoviny môže spôsobiť vznik jadrového ikteru u novorodencov. Okrem všeobecne platných odlišností farmakokinetiky u geriatrických pacientov (znížená žalúdočná kyslosť, hypalbuminémia, zníženie aktivity biotransfomačných enzýmov, zníženie renálnej exkrécie) nie sú špecifické odlišnosti vo farmakokinetike v geriatrii.
Vzhľadom na mechanizmus účinku u pacientov s preexistujúcim hepatálnym, renálnym, kardiálnym poškodením a u pacientov s vredovou chorobou sa riziko nežiaducich účinkov zvyšuje.

Kodeínsa po perorálnej aplikácii dobre vstrebáva z tráviaceho traktu, pričom sa len veľmi malé množstvo viaže na plazmatické proteíny. Jeho polčas rozpadu je 2,5-4 hodiny. Biotransformácia prebieha v pečeni. Kodeín je prevažne metabolizovaný glukuronidáciou na kodeín-6-glukuronid. Vedľajšie metabolické cesty predstavujú O-demetyláciu na morfín, N-demetyláciu na normorfín. Morfín a norkodeín sú ďalej transformované na glukurokonjugáty. Nezmenený kodeín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom počas 48hod (84,4 ± 15,9 %). O-demetylácia kodeínu na morfín je katalyzovaná izoenzýmom 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6) vykazujúca genetický polymorfizmus, ktorý môže mať vplyv na účinnosť a toxicitu kodeínu. Genetický polymorfizmus (CYP2D6) vedie k ultrarýchlym, stredným alebo pomalým metabolizátorom.
Analgetický účinok nastupuje 30-45 minút po perorálnom podaní, pričom vrchol účinku sa dosahuje za 1-2 hodiny.
Antitusický účinok po kodeíne pretrváva 4 - 6 hodín po podaní. Vylučuje sa obličkami a to 5-15 % ako nezmenený kodeín a 10 % ako nezmenený alebo konjugovaný morfín.

Kofeín sa z gastrointestinálneho traktu dobre vstrebáva. Biologický polčas (t_½ ) je u dospelých 2,5 - 4,5 hodiny. Distribuuje sa do všetkých telových kompartmentov. Prechádza placentárnou bariérou a do materského mlieka. Extenzívne sa metabolizuje v pečeni hlavne demetyláciou a oxidáciou. Mnohé z metabolitov sú aktívne. Vylučuje sa hlavne obličkami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogénny efekt u ľudí nebol dokumentovaný, avšak predklinické štúdie dokázali, že podanie 100 mg kodeínu.kg^-1 spôsobovalo poruchy osifikácie u myší, a dávky 120 mg kodeínu.kg^-1 zvyšovali kostnú resopciu u potkanov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ºC v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC fólia, hliníková fólia s potlačou), písomná informácia pre používateľov, škatuľka.
Veľkosť balenia:10 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 85101 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0125/97-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.3.1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.3.2006 / bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014