ajnižšia dávka, pri ktorej dochádza k uspokojivému zníženiu urátov. Osobitnú opatrnosť je potrebné venovať odporúčaniu v časti
Porucha funkcie obličiek a v časti 4.4.
Porucha funkcie obličiekKeďže sa alopurinol a jeho metabolity vylučujú obličkami, porucha funkcie obličiek môže viesť k retencii liečiva a/alebo jeho metabolitov s následným predĺžením polčasov v plazme.
Nasledujúci dávkovací režim môže poskytnúť návod na úpravu dávkovania pri poruchách funkcie obličiek:
Klírens kreatinínu
| Denná dávka
|
> 20 ml/min
| bežná dávka
|
10 až 20 ml/min
| 100 až 200 mg denne
|
< 10 ml/min
| 100 mg/deň alebo dlhšie dávkovacie intervaly
|
V prípade závažnej renálnej insuficiencie je vhodné použiť dávku menej ako 100 mg denne alebo podávať jednorazové dávky 100 mg v dlhších časových intervaloch ako jeden deň. Ak sú dostupné zariadenia na monitorovanie koncentrácií oxipurinolu v plazme, má sa dávka upraviť tak, aby sa udržali koncentrácie oxipurinolu v plazme pod 100 mikromolov/liter (15,2 mg/liter). Alopurinol a jeho metabolity sa odstraňujú dialýzou obličiek. Ak je potrebná dialýza dva- až trikrát týždenne, má sa zvážiť alternatívna dávkovacia schéma 300‑400 mg alopurinolu hneď po každej dialýze a bez ďalšej dávky medzi dialýzami.
Vzhľadom na obmedzenie dávkovania sa má používať nižšia sila lieku (100 mg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s poruchou funkcie pečene sa majú použiť nižšie dávky. Počas úvodnej liečby sa odporúča pravidelne vykonávať testy funkcie pečene.
Liečba stavov zvýšenej tvorby urátov, napr. neoplázia, Leschov-Nyhanov syndrómPred začiatkom cytotoxickej liečby sa odporúča upraviť existujúcu hyperurikémiu a/alebo hyperurikozúriu alopurinolom. Je dôležité zabezpečiť adekvátnu hydratáciu, aby sa udržala optimálna diuréza a pokúsiť sa alkalizovať moč, aby sa zvýšila rozpustnosť urátov/kyseliny močovej v moči. Dávkovanie alopurinolu má byť na spodnej hranici odporúčanej dávkovacej schémy.
Ak urátová nefropatia alebo iná patológia zhoršujú renálnu funkciu, má sa postupovať podľa odporúčaní v
Porucha funkcie obličiek.
Vyššie uvedené kroky môžu znížiť riziko usádzania xantínu a/alebo oxipurinolu komplikujúce klinickú situáciu. Pozri tiež časť 4.5 a časť 4.8.
Odporúčania týkajúce sa monitorovania: Dávkovanie sa má upraviť na základe monitorovania koncentrácií urátov v sére a koncentrácií urátov/kyseliny močovej v moči v pravidelných intervaloch.
Spôsob podávaniaAlopurinol sa užíva perorálne jedenkrát denne po jedle. Zvyčajne sa dobre znáša, najmä po jedle.
Ak denná dávka prekročí 300 mg a dôjde ku gastrointestinálnej intolerancii, môže byť vhodné dávku rozdeliť.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníSyndróm precitlivenosti, Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN)Hypersenzitívne reakcie na alopurinol sa môžu prejavovať mnohými rôznymi spôsobmi, vrátane makulopapulárneho exantému, syndrómu precitlivenosti (známy tiež ako DRESS, Drug reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms) a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS)/ toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN).
Tieto reakcie sú klinické diagnózy a sú rozpoznávané podľa klinických príznakov. Keď sa takéto reakcie objavia kedykoľvek v priebehu liečby, alopurinol sa musí okamžite vysadiť. V prípade syndrómu precitlivenosti a SJS/TEN nesmie byť pacientovi alopurinol už nikdy znovu podaný. Na prekonanie hypersenzitívnych kožných reakcií môže byť prínosom podanie kortikosteroidov.
Alela HLA-B*5801Dokázalo sa, že prítomnosť alely HLA-B*5801 je spojená s rizikom vzniku hypersenzitivity a SJS/TEN po podaní alopurinolu. Frekvencia výskytu alely HLA-B*5801 sa výrazne odlišuje podľa etnických skupín: u čínskej populácie (národnosť Han) je výskyt až 20 %, u kórejskej populácie asi 12 % a u japonskej a európskej populácie 1‑2 %. Používanie genotypizácie, ako nástroja skríningu pre rozhodnutie o liečbe alopurinolom nie je zavedené. Ak je známa skutočnosť, že pacient je nositeľom alely HLA-B*5801, podávanie alopurinolu je možné len ak očakávaný prínos liečby prevýši riziká. V takomto prípade je potrebné pozorne sledovať možné príznaky syndrómu hypersenzitivity alebo SJS/TEN a je potrebné informovať pacienta o nutnosti okamžite ukončiť liečbu, keď sa objavia prvé príznaky. U pacientov bez prítomnosti alely HLA-B*58:01 existuje stále nízke riziko výskytu SJS/TEN.
Porucha funkcie pečene alebo obličiekPacientom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa majú podávať nižšie dávky. (Pozri časť 4.2). U pacientov s liečenou hypertenziou alebo srdcovou insuficienciou, napr. s diuretikami alebo ACE inhibítormi, sa môžu vyskytnúť súbežné poruchy funkcie obličiek a alopurinol sa má podávať v tejto skupine s opatrnosťou.
Vo všeobecnosti samotná asymptomatická hyperurikémia nie je indikáciou na použitie alopurinolu. Úprava pitného a diétneho režimu spojená s liečbou základného ochorenia môžu upraviť stav pacienta.
Akútny záchvat dnyLiečba alopurinolom sa nesmie začať, kým úplne neodznie akútny záchvat dny, keďže sa môžu vyvolať ďalšie záchvaty.
V začiatočných štádiách liečby alopurinolom môže toto urikozurikum vyvolať akútny záchvat dnavej artritídy. Odporúča sa preto začať s profylaxiou vhodnými protizápalovými liečivami alebo kolchicínom počas minimálne jedného mesiaca. Podrobné informácie o zodpovedajúcom dávkovaní, opatreniach a upozorneniach sa majú naštudovať v odbornej literatúre.
Ak sa u pacientov liečených alopurinolom rozvinú akútne záchvaty, liečba má pokračovať s rovnakým dávkovaním, kým je akútny záchvat liečený náležitým protizápalovým liečivom.
Ukladanie xantínuPri stavoch, kde je rýchlosť tvorby urátov výrazne zvýšená (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm) môže v zriedkavých prípadoch celková koncentrácia xantínu v moči stúpať v takej miere, že sa ukladá v močových cestách. Riziko je možné minimalizovať adekvátnou hydratáciou, aby sa zaistilo optimálne zriedenie moču.
Vplyv na obličkové kamene tvorené kyselinou močovouAdekvátna liečba alopurinolom vedie k rozpúšťaniu veľkých kameňov v obličkovej panvičke spôsobených kyselinou močovou s malým rizikom ich upchatia v močovode.
Pri liečbe dny zapríčinenej poruchou funkcie obličiek a liečbe kameňov kyseliny močovej má byť objem vyprodukovaného moču minimálne 2 litre denne a pH moču sa má udržať v rozpätí 6,4 ‑ 6,8.
Intolerancia laktózyTento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie6-merkaptopurín a azatioprín: Pri súbežnom podávaní s alopurinolom sa majú dávky 6-merkaptopurínu alebo aziatioprínu znížiť na 25 % zvyčajnej dávky. Alopurinol je inhibítor xantínooxidázy a bráni metabolickej inaktivácii azatioprínu a 6-merkaptopurínu. Sérové koncentrácie týchto liečiv môžu dosiahnuť toxické hodnoty, ak sa ich dávkovanie nezníži.
Vidarabín (adenínarabinozid): Dôkazy naznačujú, že plazmatický polčas vidarabínu je zvýšený v prítomnosti alopurinolu. Ak sa tieto liečivá používajú súbežne, je potrebné dôkladné pozorovanie, aby sa rozpoznali zosilnené toxické účinky.
Salicyláty a urikozuriká: Oxipurinol, hlavný metabolit alopurinolu, ktorý je terapeuticky aktívny, sa vylučuje močom podobne ako uráty. Liečivá s urikozurickým účinkom, ako sú probenecid alebo vysoké dávky salicylátov, môžu preto zrýchliť vylučovanie oxipurinolu. To môže oslabiť terapeutický účinok alopurinolu, ale význam týchto zistení sa má v individuálnych prípadoch prehodnotiť.
Chlórpropamid: Ak sa alopurinol podáva súbežne s chlórpropamidom pri slabej renálnej funkcii môže byť zvýšené riziko predĺženej hypoglykemickej aktivity, pretože alopurinol a chlórpropamid si konkurujú pri exkrécii v renálnych tubuloch.
Kumarínové antikoagulanciá: Zriedkavo boli hlásené zosilnené účinky warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií pri súbežnom podávaní s alopurinolom, preto všetci pacienti liečení antikoagulanciami musia byť starostlivo sledovaní.
Fenytoín: Alopurinol môže inhibovať oxidáciu fenytoínu v pečeni, ale klinický význam nebol dokázaný.
Teofylín: Bola hlásená inhibícia metabolizmu teofylínu. Mechanizmus interakcie je možné vysvetliť prítomnosťou xantínooxidázy pri biotransformácii teofylínu u ľudí. U pacientov na začiatku liečby alopurinolom alebo pri zvyšovaní dávky sa majú monitorovať hladiny teofylínu.
Ampicilín/amoxicilín: U pacientov liečených súbežne ampicilínom alebo amoxicilínom a alopurinolom sa pozoroval zvýšený výskyt kožnej vyrážky v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali žiadne z liečiv. Príčina týchto hlásených súvislosti nebola zistená. Napriek tomu sa odporúča u pacientov liečených alopurinolom použiť alternatívy ampicilínu alebo amoxicilínu, ak je to možné.
Cyklofosfamid, doxorubicín, bleomycín, prokarbazín, mechloretamín: U pacientov s neoplastickým ochorením (iným ako leukémia) sa pri súbežnej liečbe alopurinolom pozorovala výraznejšia supresia kostnej drene spôsobená cyklofosfamidom a inými cytotoxickými liečivami. V dobre kontrolovanej štúdii u pacientov liečených cyklofosfamidom, doxorubicínom, bleomycínom, prokarbazínom a/alebo mechloretamínom (chlormetíniumchloridom) alopurinol nezosilňoval toxické účinky týchto cytostatík.
Cyklosporín: V hláseniach sa ukázalo, že počas súbežnej liečby alopurinolom sa môžu zvýšiť koncentrácie cyklosporínu v plazme. Pri súbežnej liečbe týmito liečivami sa má zvážiť riziko zvýšenej toxicity cyklosporínu.
Didanozín: U zdravých dobrovoľníkov a pacientov s HIV užívajúcich didanozín boli maximálne koncentrácie C
max didanozínu v plazme a hodnoty AUC pri súbežnej liečbe alopurinolom (300 mg denne) približne dvojnásobné bez vplyvu na terminálny polčas. Súbežná liečba týmito dvoma liečivami sa vo všeobecnosti neodporúča. Ak je súbežná liečba nevyhnutná, môže byť potrebné zníženie dávky didanozínu a pacienti majú byť pozorne sledovaní.
Diuretiká: Hlásila sa interakcia alopurinolu s furosemidom, ktorá viedla k zvýšeným koncentráciám urátov v sére a oxipurinolu v plazme.
Zvýšené riziko hypersenzitivity sa hlásilo, keď sa alopurinol podával s diuretikami, najmä tiazidmi, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
ACE inhibítory: Zvýšené riziko hypersenzitivity sa hlásilo, keď sa alopurinol podával s ACE inhibítormi, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGravidita K dispozícii nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti alopurinolu počas gravidity u žien. Reprodukčné štúdie toxicity na zvieratách preukázali protikladné výsledky (pozri časť 5.3).
Použitie v tehotenstve je možné len v prípade, že neexistuje bezpečnejšia alternatíva, a keď samotné ochorenie predstavuje riziko pre matku alebo nenarodené dieťa.
DojčenieHlásenia ukázali, že alopurinol a oxipurinol sa vylučujú do ľudského materského mlieka. V materskom mlieku od žien užívajúcich alopurinol 300 mg/deň boli zistené koncentrácie alopurinolu 1,4 mg/liter a oxipurinolu 53,7 mg/liter. Nie sú však dostupné žiadne údaje o účinkoch alopurinolu alebo jeho metabolitov na dojčené dieťa.
Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku sa musí vykonať rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu alopurinolom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeKeďže boli hlásené nežiaduce účinky ako somnolencia, vertigo a ataxia u pacientov užívajúcich alopurinol, pacienti majú byť opatrní pred vedením vozidiel, obsluhovaním strojov alebo vykonávaním nebezpečných činností, až kým si nebudú dostatočne istí, že alopurinol nemá nežiaduce účinky na ich výkon.
4.8 Nežiaduce účinkyTento liek nemá k dispozícii súčasnú formu klinickej dokumentácie, ktorú by bolo možné použiť na presné určenie frekvencie nežiaducich účinkov. Incidencia nežiaducich účinkov môže byť rozdielna v závislosti od podanej dávky a tiež pri súbežnej liečbe s inými liečivami.
Jednotlivé skupiny frekvencií pridelené k nežiaducim reakciám uvedené nižšie sú odhady: pre väčšinu nežiaducich reakcií nie sú dostupné dostatočné údaje na uvedenie incidencie. Nežiaduce reakcie hlásené pri sledovaní lieku po uvedení na trh boli zaradené ako zriedkavé alebo veľmi zriedkavé. Na klasifikáciu frekvencií výskytu bola použitá nasledujúca konvencia:
Veľmi časté
| ≥1/10 (≥10%)
|
Časté
| ≥1/100 až <1/10 (≥1% až <10%)
|
Menej časté
| ≥1/1 000 až <1/100 (≥0,1% až <1%)
|
Zriedkavé
| ≥1/10 000 až <1/1 000 (≥0,01% až <0,1%)
|
Veľmi zriedkavé
| <1/10 000 (<0,01%)
|
V celkovej liečenej populácii sa nežiaduce účinky súvisiace s alopurinolom vyskytujú zriedkavo a zväčša nie sú veľmi závažné. Incidencia je vyššia za prítomnosti poruchy funkcie obličiek a/alebo pečene.
Tabuľka 1 Nežiaduce účinky
| |
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduca reakcia
| |
Infekcie a nákazy
| veľmi zriedkavé
| furunkel
| |
Poruchy krvi a lymfatického systému
| veľmi zriedkavé
| agranulocytóza1
aplastická anémia1
trombocytopénia1
| |
Poruchy imunitného systému
| menej časté
| hypersenzitivita2
| |
veľmi zriedkavé
| angioimunoblastový T-bunkový lymfóm3
| |
Poruchy metabolizmu a výživy
| veľmi zriedkavé
| diabetes mellitus
hyperlipidémia
| |
Psychické poruchy
| veľmi zriedkavé
| depresia
| |
Poruchy nervového systému
| veľmi zriedkavé
| kóma
paralýza
ataxia
periférna neuropatia
parestézia
somnolencia
bolesť hlavy
dysgeúzia
| |
Poruchy oka
| veľmi zriedkavé
| katarakta
porucha videnia
makulopatia
| |
Poruchy ucha a labyrintu
| veľmi zriedkavé
| vertigo
| |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| veľmi zriedkavé
| angína pektoris
bradykardia
| |
Poruchy ciev
| veľmi zriedkavé
| hypertenzia
| |
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
| menej časté
| vracanie4
nauzea4
| |
veľmi zriedkavé
| hemateméza
steatorea
stomatitída
zmena v činnosti čriev
| |
Poruchy pečene a žlčových ciest
| menej časté
| abnormálne výsledky pečeňových testov5
| |
zriedkavé
| hepatitída (vrátane nekrózy pečene a granulomatóznej hepatitídy)5
| |
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| vyrážka
| |
zriedkavé
| Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza6
| |
veľmi zriedkavé
| angioedém7
lieková vyrážka
alopécia
zmeny zafarbenia vlasov
| |
Poruchy obličiek a močových
ciest
| veľmi zriedkavé
| hematúria
azotémia
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| veľmi zriedkavé
| neplodnosť u mužov
erektilná dysfunkcia
gynekomastia
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| veľmi zriedkavé
| edém
celkový pocit choroby
asténia
pyrexia8
|
1 Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady trombocytopénie, agranulocytózy a aplastickej anémie, najmä u osôb s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, čo prispieva k potrebe zvýšenej starostlivosti u týchto skupín pacientov.
2 Kombináciou rôznych prejavov môže vzniknúť oneskorená multiorgánová reakcia z precitlivenosti (známa ako hypersenzitívny syndróm alebo DRESS). Prejavuje sa horúčkou, vyrážkou, vaskulitídou, lymfadenopatiou, pseudolymfómom, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepato-splenomegáliou, abnormálnymi pečeňovými testami a fenoménom miznúcich žlčovodov (deštrukcia alebo miznutie intrahepatálnych žlčovodov). Môžu byť postihnuté aj ďalšie orgány (napr. pečeň, pľúca, obličky, pankreas, myokard a hrubé črevo). Tieto reakcie sa môžu objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. V takomto prípade sa musí alopurinol OKAMŽITE A NATRVALO vysadiť (liečbu UŽ NIKDY ZNOVA NEZAČAŤ).
Pri generalizovaných hypersenzitívnych reakciách boli zvyčajne prítomné aj poruchy funkcie pečene a/alebo obličiek, a to zvlášť pri fatálnych prípadoch.
3 Angioimunoblastický lymfóm T-buniek bol hlásený veľmi zriedkavo po biopsii generalizovanej lymfadenopatie. Tento nežiaduci účinok sa zdá byť reverzibilný po ukončení podávania alopurinolu.'
4 V začiatočných klinických štúdiách boli hlásené nauzea a vracanie. Ďalšie hlásenia naznačujú, že tieto reakcie nie sú významným problémom, a je možné im predchádzať užívaním alopurinolu po jedle.
5 Bola hlásená hepatálna dysfunkcia bez jasného dôkazu generalizovanej hypersenzitivity vo väčšej miere.
6 Najčastejšími reakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby sú kožné reakcie, vo forme svrbivých vyrážok, makulopapúl, niekedy so šupinami, niekedy vo forme purpury a zriedkavo s odlupovaním kože, ako napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (SJS/TEN). Ak sa vyskytnú takéto reakcie, alopurinol sa má OKAMŽITE vysadiť. Riziko SJS a TEN alebo iných závažných hypersenzitívnych reakcií je najvyššie počas prvých týždňov liečby. Najlepšie výsledky v liečbe týchto reakcií sa dosiahnu pri včasnej diagnostike a okamžitom vysadení akéhokoľvek podozrivého lieku. Po zotavení sa z miernych reakcií je možné podľa potreby liečbu alopurinolom opäť začať v nízkych dávkach (napr. 50 mg/deň) a tieto postupne zvyšovať. Pred opätovným začatím liečby alopurinolom sa má zvážiť skríning prítomnosti alely HLA-B*58:01. Ak sa opäť vyskytne vyrážka, liečba alopurinolom sa má NATRVALO ukončiť, keďže môže dôjsť k závažnejšej hypersenzitivite (pozri Poruchy imunitného systému). Ak nie je možné SJS/TEN alebo iné závažné hypersenzitívne reakcie vylúčiť, NIKDY nezačínajte opakovane liečbu alopurinolom kvôli riziku závažných alebo dokonca fatálnych reakcií. Klinická diagnóza SJS/TEN alebo iných závažných hypersenzitívnych reakcií sú základom pre rozhodovanie.
7 Bol hlásený angioedém s prejavmi a príznakmi generalizovanej hypersenzitívnej reakcie.
8 Bola pozorovaná horúčka s prejavmi a príznakmi viacerých generalizovaných hypersenzitívnych reakcií vyvolaných alopurinolom alebo bez nich (pozri Poruchy imunitného systému).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznaky a prejavyBolo hlásené užitie 22,5 g alopurinolu bez nežiaducich účinkov. U pacienta, ktorý užil 20 g alopurinolu, boli hlásené tieto prejavy a príznaky - nauzea, vracanie, hnačka a závrat. Po bežných podporných opatreniach došlo k zotaveniu.
LiečbaRozsiahla absorpcia alopurinolu môže viesť k významnej inhibícii aktivity xantínoxidázy, čo by nemalo mať za následok žiadne neočakávané účinky, okrem ovplyvnenia (interakcie) so súbežne podávanými liekmi, najmä so 6-merkaptopurínom a/alebo azatioprínom. Adekvátna hydratácia na udržanie optimálnej diurézy zvýši exkréciu alopurinolu a jeho metabolitov. Ak je to nevyhnutné, môže sa použiť hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej
ATC kód: M04AA01.
Alopurinol je inhibítor enzýmu xantínoxidázy. Alopurinol a jeho hlavný metabolit oxipurinol znižuje hladinu kyseliny močovej v plazme a moči inhibíciou xantínoxidázy, enzýmu ktorý katalyzuje oxidáciu hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú. Okrem inhibície katabolizmu purínov dochádza od začiatku u niektorých, ale nie u všetkých pacientov s hyperurikémiou, k oslabeniu biosyntézy purínov prostredníctvom spätnej inhibície hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy. Ďalšími metabolitmi alopurinolu sú alopurinolribozid a oxipurinol-7-ribozid.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaAlopurinol je po perorálnom podaní aktívny a rýchlo sa absorbuje v hornom gastrointestinálnom trakte. V štúdiách bol alopurinol zistený v krvi 30‑60 minút po podaní dávky. Odhad biologickej dostupnosti sa pohybuje medzi 67% až 90%. Vo všeobecnosti sa maximálne koncentrácie alopurinolu v plazme dosiahnu po približne 1,5 hodine po perorálnom podaní alopurinolu, ale prudko klesajú, a po 6 hodinách sú ťažko detekovateľné. Maximálne koncentrácie oxipurinolu sa obvykle dosiahnu po 3‑5 hodinách po perorálnom podaní alopurinolu a sú oveľa dlhšie udržateľné.
DistribúciaAlopurinol sa v bezvýznamnej miere viaže na bielkoviny v plazme, a preto sa nepredpokladá, že by zmeny vo väzbovosti bielkovín významne ovplyvnili klírens. Zdanlivý distribučný objem alopurinolu je približne 1,6 litra/kg, čo naznačuje relatívne rozsiahlu absorpciu v tkanivách. U ľudí neboli zaznamenané koncentrácie alopurinolu v tkanivách, ale je pravdepodobné, že alopurinol a oxipurinol sa budú nachádzať v najvyšších koncentráciách v pečeni a sliznici čreva, kde je silná aktivita xantínoxidázy.
BiotransformáciaPribližne 20% požitého alopurinolu sa vylučuje stolicou. Alopurinol sa vylučuje prevažne metabolickou konverziou na oxipurinol pomocou xantínoxidázy a aldehydoxidázy, menej ako 10% liečiva sa v nezmenenej forme vylučuje močom. Plazmatický polčas alopurinolu je približne 1 až 2 hodiny.
Oxipurinol je slabší inhibítor xantínoxidázy ako alopurinol, ale plazmatický polčas oxipurinolu je oveľa dlhší. U mužov je odhadované rozpätie od 13 do 30 hodín. Účinná inhibícia xantínoxidázy sa preto udrží počas 24 hodín po jednorazovej dennej dávke alopurinolu. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa oxipurinol postupne kumuluje, kým sa nedosiahne rovnovážna koncentrácia oxipurinolu v plazme. Pacienti užívajúci 300 mg alopurinolu denne zvyčajne majú koncentrácie alopurinolu v plazme 5‑10 mg/liter.
ElimináciaOxipurinol sa vylučuje v nezmenenej forme močom, ale má dlhý eliminačný polčas, keďže prechádza tubulárnou resorpciou. Boli hlásené hodnoty polčasu eliminácie od 13,6 hodín až do 29 hodín. Veľké rozpätie hodnôt je možné pripísať rozdielom v dizajne štúdií a/alebo v klírense kreatinínu pacientov.
Farmakokinetika pri poruchách funkcie obličiekKlírens alopurinolu a oxipurinolu je značne znížený u pacientov so slabou funkciou obličiek, čo vedie pri dlhotrvajúcej liečbe k zvýšeným koncentráciám v plazme. U pacientov s poruchou funkcie obličiek a s klírensom kreatinínu medzi 10 a 20 ml/min boli zistené koncentrácie oxipurinolu v plazme približne 30 mg/liter po dlhodobej liečbe s 300 mg alopurinolu denne. To je približne koncentrácia, ktorú by bolo možné dosiahnuť dávkou 600 mg/deň u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je preto potrebné zníženie dávky alopurinolu.
Farmakokinetika u starších ľudíNepredpokladajú sa iné zmeny vo farmakokinetike liečiva, ako v dôsledku poruchy funkcie obličiek (pozri
Farmakokinetika pri poruchách funkcie obličiek).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiV štúdiách na zvieratách viedlo dlhodobé podávanie vysokých dávok alopurinolu k tvorbe xantínových usadenín (urolitiáza), čo malo za následok morfologické zmeny močovodných orgánov.
A. Mutagenita
Cytogenetické štúdie ukazujú, že alopurinol nevyvoláva chromozómové aberácie v ľudských krvných bunkách
in vitro v koncentráciách až do 100 mikrogramov/ml a
in vivo v dávkach až do 600 mg/deň za obdobie s priemernou dĺžkou trvania 40 mesiacov.
Alopurinol nevytvára nitrozlúčeniny
in vitro, ani neovplyvňuje transformáciu lymfocytov
in vitro.
Údaje z biochemických a iných cytologických vyšetrení výrazne naznačujú, že alopurinol nemá škodlivý vplyv na DNA v žiadnej fáze bunkového cyklu a nie je mutagénny.
B. Karcinogenita
Neboli zistené žiadne údaje potvrdzujúce karcinogénny potenciál u myší a potkanov, ktoré dostávali alopurinol počas doby až 2 rokov.
C. Teratogenita
V jednej štúdii realizovanej na myšiach, ktoré dostávali intraperitoneálne dávky 50 alebo 100 mg/kg v 10. alebo 13. dni gestácie, sa objavili abnormality plodu, ale v podobnej štúdii na potkanoch s dávkami 120 mg/kg v 12. deň gestácie sa žiadne abnormality nepozorovali. V rozsiahlych štúdiách zameraných na vysoké perorálne dávky alopurinolu u myší až do 100 mg/kg za deň, u potkanov až do 200 mg/kg za deň a u králikov až do 150 mg/kg za deň, podávaných od 8. až do 16. dňa gestácie, tieto dávky nemali žiadne teratogénne účinky.
In vitro štúdia, ktorá použila na detegovanie embryotoxicity kultúru slinných žliaz plodu myši, ukázala, že alopurinol by nespôsobil toxicitu embrya bez súčasného spôsobenia toxicity u matky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látoklaktóza, monohydrát
kukuričný škrob
povidón
stearan horečnatý
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Allopurinol Apotex 100 mg, tabletyBlister z PVC/Alu fólie o veľkosti balenia: 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet
Allopurinol Apotex 300 mg, tabletyBlister z PVC/Alu fólie o veľkosti balenia: 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIApotex Europe B.V.
Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAAllopurinol Apotex 100 mg: 29/0109/17-S
Allopurinol Apotex 300 mg: 29/0110/17-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUApríl 2017