ACLEXA 200 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 100x200 mg (blis.PVC/Al)

SPC
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Známa precitlivenosť na sulfónamidy.

Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.

Pacienti, u ktorých sa vyskytla astma, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo nesteroidných antiflogistík (NSAIDs) vrátane inhibítorov COX-2 (cyklooxygenázy-2).

V gravidite a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.5). Ukázalo sa, že celekoxib spôsobil malformácie u dvoch študovaných druhov zvierat (pozri časti 4.6 a 5.3). Nie je známe potenciálne riziko v gravidite u ľudí, ale nemožno ho vylúčiť.
Laktácia (pozri časti 4.6 a 5.3).

Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín <25 g/l alebo Childovo-Pughovo skóre ≥10).

Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu <30 ml/min.

Zápalové ochorenie čriev.

Kongestívne srdcové zlyhávanie (NYHA II-IV).

Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov liečených celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej časti gastrointestinálneho traktu [perforácie, vredy alebo krvácanie (PUBs)], niektoré z nich so smrteľným zakončením. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointestinálnych komplikácií pri NSAIDs; u starších ľudí, pacientov užívajúcich súčasne akékoľvek iné NSAIDs alebo kyselinu acetylsalicylovú alebo u pacientov s predošlým gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, ako je vred či GI krvácanie.

K ďalšiemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych nežiaducich účinkov celekoxibu (gastrointestinálne ulcerácie alebo iné gastrointestinálne komplikácie) dochádza, keď sa celekoxib podáva súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (dokonca aj v nízkych dávkach).
Významný rozdiel v GI bezpečnosti medzi liečbou selektívnymi COX-2 inhibítormi + kyselinou acetylsalicylovou vs. NSAIDs + kyselinou acetylsalicylovou nebol v dlhodobých klinických štúdiách preukázaný (pozri časť 5.1).

Súbežnému užitiu celekoxibu a iných NSAID, ako kyselina acetylsalicylová, sa treba vyhnúť.

Zvýšený počet závažných kardiovaskulárnych príhod, najmä infarktu myokardu, sa vyskytol v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u jedincov so sporadickými adenomatóznymi polypmi, ktorí boli liečení celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa musia pravidelne prehodnocovať, zvlášť u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení celekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri časť 5.1).

COX-2 selektívne inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na krvné doštičky. Z toho dôvodu sa antitrombocytárna liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1).

Ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, sa aj u pacientov užívajúcich celekoxib pozorovala retencia tekutín a edém. Preto sa celekoxib musí používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou srdcového zlyhávania, s poruchou funkcie ľavej komory srdca alebo hypertenziou a u pacientov s už prítomnými edémami z inej príčiny, pretože inhibícia syntézy prostaglandínov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k retencii tekutín. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov užívajúcich diuretiká alebo s iným rizikom hypovolémie.

Ako všetky NSAIDs, aj celekoxib môže spôsobiť začiatok hypertenzie alebo zhoršenie pre-existujúcej hypertenzie, čo môže spôsobiť zvýšenie výskytu kardiovaskulárnych príhod. Preto sa má tlak krvi starostlivo monitorovať na začiatku a počas celej liečby.

Zmenená funkcia obličiek alebo pečene a najmä srdcová dysfunkcia sú oveľa pravdepodobnejšie u starších ľudí, a preto musia byť títo pacienti pod zodpovedajúcim lekárskym dohľadom.

NSAIDs, vrátane celekoxibu, môžu zapríčiniť renálnu toxicitu. V klinickom skúšaní celekoxib preukazoval podobné účinky na obličky ako nesteroidové antiflogistiká použité ako komparátor. Pacienti, ktorí majú vysoké riziko renálnej toxicity, sú tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, srdcové zlyhávanie, pečeňovú dysfunkciu, ktorí užívajú diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptorov pre angiotenzín II a starší ľudia (pozri časť 4.5). Týchto pacientov treba počas liečby celekoxibom starostlivo monitorovať.

Počas liečby celekoxibom bolo hlásených niekoľko prípadov ťažkých hepatálnych reakcií vrátane fulminantnej hepatitídy (niektoré s fatálnym dôsledkom), hepatálnej nekrózy a hepatálneho zlyhania (niektoré s fatálnym dôsledkom alebo vyžadujúcim transplantáciu pečene). Medzi týmito prípadmi hlásenými na začiatku liečby sa väčšina ťažkých nežiaducich hepatálnych príhod vyvinula počas jedného mesiaca po začatí liečby celekoxibom (pozri časť 4.8).

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z vyššie uvedených funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom.

Celekoxib inhibuje enzým CYP2D6. Hoci nie je silný inhibítor tohto enzýmu, u individuálne dávkovo titrovaných liekov, ktoré sú metabolizované enzýmom CYP2D6, môže byť nutná redukcia dávky (pozri časť 4.5). Pacienti, o ktorých sa vie, že majú nízku aktivitu CYP2C9, musia byť liečení s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Závažné kožné reakcie, niektoré z nich fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy boli hlásené veľmi zriedkavo v spojitosti s používaním celekoxibu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby: vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby. Závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaxie, angioedému a liekovej vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS alebo syndróm precitlivenosti)) boli hlásené u pacientov užívajúcich celekoxib (pozri časť 4.8). Zvýšené riziko závažných kožných reakcií alebo riziko reakcií z precitlivenosti môžu mať pacienti s alergiou na sulfónamidy alebo alergiou na akýkoľvek liek v anamnéze (pozri časť 4.3). Pri prvom objavení sa kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akéhokoľvek iného príznaku precitlivenosti sa má liečba celekoxibom ukončiť.

Celekoxib môže maskovať horúčku a iné prejavy zápalu.

Závažné príhody krvácania sa vyskytli u pacientov so súbežnou liečbou warfarínom. Opatrne sa má postupovať pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom a inými perorálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5).

Aclexa obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie
Antikoagulačná aktivita sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu, u pacientov užívajúcich warfarín ale iné antikoagulanciá, pretože takíto pacienti majú zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Preto sa musí pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu (pozri časť 4.4). Boli hlásené príhody krvácania, niektoré z nich smrteľné, v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, najmä starších ľudí, užívajúcich celekoxib súčasne s warfarínom.

NSAIDs môžu znižovať účinok diuretík a antihypertenzív. Tak ako pri NSAIDs, riziko akútnej renálnej insuficiencie, ktorá je zvyčajne reverzibilná, môže byť zvýšené u niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydratovaní pacienti, pacienti užívajúci diuretiká alebo starší pacienti), keď sa ACE inhibítory alebo antagonisty receptorov pre angiotenzín II podávajú v kombinácii s NSAIDs, vrátane celekoxibu (pozri časť 4.4). Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začatí sprievodnej liečby, ako aj ďalej v pravidelných intervaloch.

V 28-dňovej klinickej štúdii u pacientov s hypertenziou v štádiu I a II užívajúcich lizinopril neviedlo podanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) v porovnaní s liečbou placebom, ku klinicky signifikantnému zvýšeniu stredného denného systolického alebo diastolického tlaku krvi, hodnoteného použitím 24-hodinového ambulantného monitorovania tlaku krvi. Medzi pacientami liečenými celekoxibom v dávke 200 mg BID, 48 % pacientov bolo považovaných za nereagujúcich na lizinopril v čase finálnej klinickej návštevy (definované ako diastolický tlak krvi >90 mmHg alebo zvýšenie diastolického tlaku krvi >10 % v porovnaní so základnou hodnotou) v porovnaní s 27 % pacientov liečených placebom; tento rozdiel bol štatisticky signifikantný.

Súbežné podávanie NSAIDs a cyklosporínu alebo takrolímu pravdepodobne zvyšuje nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolímu. Pri súbežnom podávaní celekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Celekoxib sa môže používať s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej, ale nie je náhradou kyseliny acetylsalicylovej v kardiovaskulárnej profylaxii. V predložených štúdiách, tak ako pri iných NSAIDs, sa zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií ukázalo pri súčasnom podávaní celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach v porovnaní s používaním samotného celekoxibu (pozri časť 5.1).

Farmakokinetické interakcie

Účinky celekoxibu na iné lieky
Celekoxib je inhibítor CYP2D6. Počas liečby celekoxibom bola priemerná plazmatická koncentrácia CYP2D6 substrátu dextrometorfánu zvýšená o 136 %. Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi pre tento enzým, sa môžu zvýšiť, ak sa súčasne používa celekoxib. Lieky metabolizované CYP2D6 sú napríklad antidepresíva (tricyklické aj SSRI), neuroleptiká, antiarytmiká, atď. Dávka individuálne dávkovo titrovaných substrátov CYP2D6 si môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibom alebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom.

In vitro štúdie preukázali určitý potenciál celekoxibu inhibovať metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam tohto in vitro nálezu je nejasný. Lieky, ktoré sú metabolizované CYP2C19, sú napríklad diazepam, citalopram a imipramín.

V interakčnej štúdii celekoxib nemal klinicky významné účinky na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (1 mg norethisterónu / 35 µg etinylestradiolu).

Celekoxib neovplyvňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) alebo glibenklamidu v klinicky významnom rozsahu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou nemal celekoxib štatisticky významný účinok na farmakokinetiku (plazmatický alebo renálny klírens) metotrexátu (v reumatologických dávkach). Avšak pri kombinovaní týchto dvoch liekov sa musí zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej s metotrexátom.

Súčasné podávanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne so 450 mg lítia dvakrát denne u zdravých jedincov viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax lítia o 16 % a AUC lítia o 18 %. Preto po začatí alebo ukončení podávania celekoxibu je potrebné pacientov liečených lítiom starostlivo monitorovať.

Účinky iných liekov na celekoxib
U osôb, ktoré majú nízku aktivitu CYP2C9 a prejavujú zvýšenú systémovú expozíciu na celekoxib, súbežná liečba inhibítormi CYP2C9 môže mať za následok ďalšie zvýšenia v expozícii celekoxibu. Týmto kombináciám sa treba vyhnúť u osôb so známou nízkou aktivitou CYP2C9 (pozri časti 4.2 a 5.2).

Keďže celekoxib je prevažne metabolizovaný CYP2C9, u pacientov liečených flukonazolom sa má používať polovica odporúčanej dávky. Súčasné používanie celekoxibu v jednorázovej dávke 200 mg a silného inhibítora CYP2C9 flukonazolu v dávke 200 mg raz denne viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax celekoxibu o 60 % a zvýšeniu AUC o 130 %. Súčasné používanie induktorov CYP2C9, ako sú rifampicín, karbamazepín a barbituráty, môže plazmatické koncentrácie celekoxibu znižovať.

U ketokonazolu alebo antacíd sa nepozorovalo ovplyvnenie farmakokinetiky celekoxibu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku celekoxibu. Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časti 4.3 a 5.3). Možnosť rizika pre ľudí v gravidite nie je známa, ale nemožno ho vylúčiť. Celekoxib, tak ako iné lieky inhibujúce syntézu prostaglandínov, môže spôsobiť inerciu maternice a predčasné uzavretie ductus arteriosus počas posledného trimestra. Celekoxib je kontraindikovaný v gravidite a u žien, ktoré môžu otehotnieť (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak žena otehotnie počas liečby, celekoxib sa musí vysadiť.

Laktácia
Celekoxibsa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov v koncentráciách podobných plazmatickým koncentráciám. Pri podávaní celekoxibu obmedzenému počtu dojčiacich žien sa preukázal veľmi malý prestup celekoxibu do materského mlieka. Ženy, ktoré užívajú celekoxib, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, u ktorých sa počas liečby celekoxibom vyskytnú závraty, vertigo alebo somnolencia, sa majú vyvarovať vedenia vozidiel či obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

V tabuľke sú nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov a zoradené podľa frekvencie výskytu, pričom sú zohľadnené údaje z nasledujúcich zdrojov:
- Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou s výskytom vyšším ako 0,01 % a vyšším ako bol hlásený pre placebo počas 12-placebom a/alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach počas 12 týždňov s celekoxibom v dávke od 100 mg do 800 mg. V ďalších štúdiách používajúcich neselektívne NSAID komparátory bolo priemerne 7 400 pacientov s artritídou liečených celekoxibom dennými dávkami do 800 mg, vrátane 2 300 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Nežiaduce reakcie pozorované pri podávaní celekoxibu v týchto ďalších štúdiách sa zhodovali s tými, ktoré sa vyskytovali u pacientov s osteoartrózou a u pacientov s reumatoidnou artritídou a ktoré sú uvedené v Tabuľke.
- Nežiaduce reakcie hlásené s výskytom väčším než placebo pre osoby liečené celekoxibom v dávke 400 mg denne v dlhodobých skúšaniach prevencie polypov trvajúcich 3 roky (APC a PreSAP skúšania, pozri časť 5.1 Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi).
- Nežiaduce reakcie zo sledovaní po uvedení lieku na trh spontánne hlásené počas obdobia, v ktorom >70 miliónov pacientov bolo liečených celekoxibom (rôzne dávky, trvanie a indikácie). Pretože nie všetky nežiaduce reakcie boli hlásené držiteľovi rozhodnutia o registrácii a zahrnuté do databázy nežiaducich reakcií, výskyt týchto reakcií sa nedá spoľahlivo určiť.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje nežiaduce účinku celekoxibu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA a ich frekvencie výskytu:

- Veľmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
- Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- Neznáme (z dostupných údajov)

Tabuľka Nežiaduce reakcie na liek v klinických skúšaniach s celekoxibom a sledovania po uvedení lieku na trh (uprednostňované výrazy podľa MedDRA)1,2

Veľmi časté
Časté
Menej časté
Zriedkavé
Neznáme (Skúsenosti po uvedení lieku na trh)3
Infekcie a nákazy

Sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest



Poruchy krvi a lymfatického systému


Anémia
Leukopénia, trombocytopénia
Pancytopénia
Poruchy imunitného systému

Zhoršenie alergie


Závažné alergické reakcie, anafylaktický šok, anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy


Hyperkaliémia


Psychické poruchy

Insomnia
Úzkosť, depresia, únava
Zmätenosť
Halucinácie
Poruchy nervového systému

Závraty, hypertónia
Parestézia, somnolencia, mozgový infarkt1
Ataxia, zmena vnímania chuti
Bolesť hlavy, zhoršenie epilepsie, aseptická meningitída, ageúzia, anosmia, fatálne intrakraniálne krvácanie
Poruchy oka


Rozmazané videnia

Konjunktivitída, okulárna hemorágia, oklúzia retinálnej artérie alebo vény
Poruchy ucha a labyrintu


Tinnitus, hypoakúzia1


Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Infarkt myokardu1
Srdcové zlyhanie, palpitácie, tachykardia

Arytmia
Poruchy ciev
Hypertenzia1

Zhoršenie hypertenzie

Návaly tepla, vaskulitída, pľúcna embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Faryngitída, rinitída, kašeľ, dyspnoe1


Bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, flatulencia, vracanie1, dysfágia1
Zápcha, grganie, gastritída, stomatitída, zhoršenie gastrointestinálneho zápalu
Duodenálne, žalúdočné, ezofageálne, črevné ulcerácie, perforácia čreva, ezofagitída, meléna, pankreatitída
Nevoľnosť, gastrointestinálne krvácanie, kolitída/zhoršenie kolitídy
Poruchy pečene a žlčových ciest


Abnormálna funkcia pečene, zvýšené SGOT a SGPT
Zvýšenie hepatálnych enzýmov
Zlyhanie pečene (niekedy fatálne alebo vyžadujúce transplantáciu), fulminantná hepatitída (niekedy končiaca smrťou), nekróza pečene, hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyrážka, pruritus
Urtikária
Alopécia, fotosenzitivita
Ekchymóza, bulózny exantém, exfoliatívna dermatitída, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) alebo syndróm precitlivenosti, angioedém, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva


Kŕče v nohách

Artralgia, myozitída
Poruchy obličiek a močových ciest


Zvýšená hladina kreatinínu, zvýšená hladina dusíka močoviny v krvi

Akútne zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, hyponatriémia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov




Bližšie neurčená porucha menštruácie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Príznaky podobné chrípke, periférny edém/ retencia tekutín


Bolesť na hrudníku

1 Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v skúšaniach prevencie polypov, reprezentované osobami liečenými celekoxibom v dávke 400 mg denne v 2 klinických skúšaniach trvajúcich do 3 rokov (APC a PreSAP skúšania). Nežiaduce reakcie uvedené pre skúšania prevencie polypov sú iba tie, ktoré boli predtým zistené v sledovaniach po uvedení lieku na trh alebo sa vyskytli častejšie než v skúšaniach artritídy.
2 Navyše nasledujúce predtým neznáme nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v skúšaniach prevencie polypov reprezentované osobami liečenými celekoxibom v dávke 400 mg denne v 2 klinických skúšaniach v trvaní do 3 rokov (APC, PreSAP):
Časté: angína pektoris, syndróm dráždivého čreva, nefrolitiáza, zvýšenie kreatinínu v krvi, benígna hyperplázia prostaty, zvýšenie hmotnosti. Menej časté: helicobacter infekcie, herpes zoster, eryzipel, bronchopneumónia, zápal labyrintu, infekcie gingívy, lipóm, opacity v sklovci, hemorágia spojovky, hĺbková venózna trombóza, dysfónia, hemoroidálna hemorágia, zvýšená črevná peristaltika, ulcerácie v ústach, alergická dermatitída, ganglión, noktúria, vaginálna hemorágia, citlivosť prsníkov, fraktúra dolných končatín, zvýšenie sodíka v krvi.
3 Nežiaduce reakcie na liek spontánne hlásené do databázy zameranej na sledovanie bezpečnosti v období, v ktorom bolo celekoxibom liečených zhruba viac než 70 miliónov pacientov (pomocou rôznych dávok, rôznej dĺžky liečby a pri rôznych indikáciách). Frekvencie výskytu týchto nežiaducich reakcií na liek sa preto nedajú spoľahlivo stanoviť. Uvedené sú iba tie nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení lieku na trh, ktoré ešte neboli uvedené v súvislosti s klinickými skúšaniami zameranými na artritídu či klinickými skúšaniami zameranými na prevenciu polypov.

V konečných (uznaných) údajoch zo skúšaní APC a PreSAP, v ktorých boli pacienti liečení celekoxibom v dávke 400 mg denne počas až 3 rokov (súhrnné údaje z oboch skúšaní;. pre výsledky z individuálnych skúšaní pozri časť 5.1), výskyt infarktu myokardu pri celekoxibe prevyšoval jeho výskyt pri placebe o 7,6 príhody na 1 000 pacientov (menej časté) a výskyt cievnej mozgovej príhody ( typy neboli diferencované) pri celekoxibe neprevyšoval jej výskyt pri placebe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. Zdravým dobrovoľníkom boli podané jednorazové dávky až do 1 200 mg a opakované dávky až do 1 200 mg dvakrát denne počas deviatich dní bez klinicky významných nežiaducich účinkov.

Liečba
V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí poskytnúť vhodná podporná liečebná starostlivosť, napr. vyprázdnenie obsahu žalúdka, lekársky dohľad a v prípade potreby zaviesť symptomatickú liečbu. Vzhľadom k pevnej väzbe na bielkoviny nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinnou metódou na odstránenie lieku z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidné protizápalové a protireumatické liečivá, koxiby, ATC kód: M01AH01.

Mechanizmus účinku
Celekoxib je v rozsahu klinickej dávky (200-400 mg denne) perorálny, selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B2 [TxB2]).

Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa tiež zúčastňuje ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže zohrávať úlohu aj pri hojení vredov. COX-2 bola identifikovaná v tkanive v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAIDs a selektívnymi inhibítormi COX-2 môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. Selektívne inhibítory COX-2 znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia tromboxánu v trombocytoch.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfónamidom (napr. tiazidy, furosemid) ale odlišuje sa od arylamínových sulfónamidov (napr. sulfametoxazol a iné sulfónamidové antibiotiká).'

Po vysokých dávkach celekoxibu sa pozoroval účinok na tvorbu TxB2 závislý od dávky. Avšak v sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých osôb nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom.

Boli uskutočnené viaceré klinické štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy (OA), reumatoidnej artritídy (RA) a u ankylozujúcej spondylitídy. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri OA kolena a bedra približne u 4200 pacientov. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 24 týždňov sa tiež celekoxib hodnotil v liečbu zápalu a bolesti pri RA približne u 2100 pacientov. Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 mg-400 mg poskytoval úľavu od bolesti v priebehu 24 hodín od podania dávky. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v symptomatickej liečbe ankylozujúcej spondylitídy u 896 pacientov. Celekoxib v týchto štúdiách v dávkach 100 mg dvakrát denne, 200 mg raz denne, 200 mg dvakrát denne a 400 mg raz denne potvrdil signifikantné zlepšenie bolestivosti, celkovej aktivity ochorenia a funkčného stavu u ankylozujúcej spondylitídy.

Bolo uskutočnených päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných klinických štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointestinálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez počiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu od 50 mg-400 mg dvakrát denne). 12 týždňové endoskopické štúdie s celekoxibom (100-800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s naproxénom (1000 mg denne) a ibuprofénom (2400 mg denne). Údaje boli v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne) rozporné. V dvoch 12-týždňových štúdiách nebolo percento pacientov s endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami významne odlišné medzi placebom a celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne.

V prospektívnej dlhodobej štúdii bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov , CLASS štúdia) dostávalo 5800 pacientov s osteoartrózou a 2200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofen 800 mg trikrát denne alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (oba v terapeutických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (≤325 mg/deň) predovšetkým ako kardiovaskulárnu profylaxiu. V hlavnom konečnom cieli, ktorým boli komplikované vredy (definované ako gastrointestinálne krvácanie, perforácia alebo obštrukcia) nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom ibuprofénom alebo diklofenakom. Tiež v skupine s kombináciou s NSAIDs nebol štatisticky významný rozdiel u komplikovaných vredov (relatívne riziko 0,77, 95 % I.S. 0,41-1,46, na základe celého trvania štúdie). Výskyt komplikovaných a symptomatických vredov, ktorý bol kombinovaným cieľom, bol signifikantne nižší v skupine s celekoxibom v porovnaní so skupinou s NSAIDs, relatívne riziko 0,66, 95 % I.S. 0,45-0,97, ale nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a diklofenakom. Pacienti užívajúci celekoxib a súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej mali štvornásobne vyšší výskyt komplikovaných vredov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný celekoxib. Výskyt klinicky signifikantných poklesov hemoglobínu (>2 g/dL) potvrdených pri opakovanom testovaní bol signifikantne nižší u pacientov užívajúcich celekoxib v porovnaní so skupinou s NSAIDs, relatívne riziko 0,29, 95 % I.S. 0,17-0,48. Signifikantne nižší výskyt týchto príhod s celekoxibom sa udržoval s použitím kyseliny acetylsalicylovej alebo bez nej.

V prospektívnej randomizovanej 24‑týždňovej štúdii bezpečnosti s pacientmi, ktorí boli vo veku ≥60 rokov alebo mali v anamnéze gastroduodenálne vredy (s vylúčením osôb užívajúcich ASA), bolo percento pacientov s poklesom hodnoty hemoglobínu (≥2 g/dl) a/alebo hematokritu (≥10 %), pri ktorom sa potvrdil alebo predpokladal GI pôvod, nižšie u pacientov liečených celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne (N = 2238) v porovnaní s pacientmi liečenými diklofenakom SR (s predĺženým uvoľňovaním) v dávke 75 mg dvakrát denne plus omeprazolom v dávke 20 mg jedenkrát denne (N = 2246) (0,2 % oproti 1,1 % pri potvrdenom GI pôvode, p = 0,004; 0,4 % oproti 2,4 % pri predpokladanom GI pôvode, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestných GI komplikácií, ako napríklad perforácia, obštrukcia alebo krvácanie, bol veľmi nízky a bez rozdielu medzi liečebnými skupinami (4–5 prípadov na skupinu).

Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi

Boli vykonané dve štúdie, ktoré zahŕňali osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi s celekoxibom, boli to APC skúšanie (Adenoma Prevention with Celecoxib, APC) a PreSAP skúšanie (Prevention of Sponraneous Adenomatous Polyps). V APC skúšaní sa zistilo dávkovo závislé zvýšenie v zloženom koncovom ukazovateli kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice (posudzovaná) s celekoxibom v porovnaní s placebom počas viac ako 3 rokov liečby. PreSAP skúšanie nepreukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie rizika pre ten istý zložený koncový ukazovateľ.

V APC skúšaní boli relatívne riziká porovnávané s placebom pre zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice nasledovné 3,4 (95 % I.S. 1,4-8,5) s celekoxibom v dávke 400 mg dvakrát denne a 2,8 (95 % I.S. 1,1-7,2) s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako 3 rokoch boli 3,0 % (20/671 osôb) a 2,5 % (17/685 osôb) v porovnaní ku 0,9 % (6/679 osôb) pre placebo. Zvýšenia pre obidve skupiny s dávkami celekoxibu v porovnaní s placebom boli hlavne vzhľadom na zvýšený výskytu infarktu myokardu.

V PreSAP skúšaní, relatívne riziko porovnávané s placebom pre ten istý zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) bolo 1,2 (95 % I.S. 0,6-2,4) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne porovnávané s placebom. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako 3 rokoch liečby boli 2,3 % (21/933 osôb) a 1,9 % (12/628 osôb). Výskyt infarktu myokardu (posudzovaný) bol 1,0 % (9/933 osôb) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne a 0,6 % (4/628 osôb) s placebom.

Údaje z tretej dlhotrvajúcej štúdie, ADAPT (The Alzheimer´s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial - Skúšanie overujúce podávanie protizápalových liekov pri prevencii vzniku Alzheimerovej choroby) nepreukázali signifikantné zvýšenie kardiovaskulárneho rizika pri podávaní celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s podávaním placeba. V porovnaní s placebom bolo relatívne riziko výskytu rovnakého kombinovaného cieľového ukazovateľa (kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) 1,14 (95 % I.S. 0,61-2,12) pri celekoxibe v dávke 200 mg dvakrát denne. Výskyt infarktu myokardu bol 1,1 % (8/717 pacientov) pri celekoxibe v dávke 200 mg dvakrát denne a 1,2 % (13/1070 pacientov) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Celekoxib sa dobre absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2-3 hodinách. Podávanie s jedlom ( s vysokým obsahom tukov) spomaľuje absorpciu asi o 1 hodinu.

Distribúcia
Interindividuálna variabilita po expozícii celekoxibom je asi 10-násobná. V rozsahu terapeutického dávkovania vykazuje celekoxib dávkovo a časovo nezávislú farmakokinetiku. Pri terapeutických plazmatických koncentráciách je väzba na plazmatické bielkoviny asi 97 % a liek sa neviaže prednostne na erytrocyty. Eliminačný polčas je 8-12 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne v priebehu 5 dní od začiatku liečby. Farmakologický účinok sa pripisuje pôvodnému liečivu. Hlavné metabolity zistené v krvnom obehu nemajú detegovateľnú aktivitu voči COX-1 alebo COX-2.

Biotransformácia
Metabolizmus celekoxibu je sprostredkovaný hlavne cytochrómom P450 2C9. V ľudskej plazme boli identifikované tri metabolity, ktoré nie sú aktívnymi inhibítormi COX-1 ani COX-2, t.j. primárny alkohol, zodpovedajúca kyselina karboxylová a jej glukuronidovaný konjugát.
Aktivita cytochrómu P450 2C9 je znížená u osôb s genetickým polymorfizmom, ktorý vedie k zníženej aktivite enzýmov, napr. u homozygotných osôb s polymorfizmom CYP2C9*3.

Vo farmakokinetickej štúdii s celekoxibom v dávke 200 mg podávanej jedenkrát denne zdravým dobrovoľníkom, u ktorých sa stanovil genotyp buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, alebo CYP2C9*3/*3, sa u jedincov s genotypom CYP2C9*3/*3 na 7. deň zistila približne 4-násobne zvýšená priemerná hodnota Cmax celekoxibu a 7-násobne zvýšená hodnota jeho AUC0-24 v porovnaní s jedincami s inými genotypmi. V troch samostatných štúdiách jednorazovej dávky, ktoré zahŕňali celkovo 5 jedincov s genotypom CYP2C9*3/*3, došlo po podaní jednorazovej dávky približne k 3-násobnému zvýšeniu hodnoty AUC0-24 v porovnaní s normálnymi metabolizátormi. Odhaduje sa, že výskyt homozygotného genotypu *3/*3 je 0,3-1,0 % v rôznych etnických skupinách.

Pacientom, o ktorých sa na základe predchádzajúcej anamnézy/predchádzajúcich skúseností s inými substrátmi CYP2C9 vie, alebo sa o nich predpokladá, že sú pomalými metabolizátormi CYP2C9, sa celekoxib musí podávať s obozretnosťou (pozri časť 4.2).

Eliminácia
Celekoxib sa z organizmu vylučuje hlavne metabolizmom. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Porucha funkcie obličiek
Je len málo skúseností s podávaním celekoxibu pacientom s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa farmakokinetika celekoxibu nesledovala, ale je nepravdepodobné, že by u týchto pacientov bola výrazne zmenená. Preto sa pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek odporúča obozretnosť. Ťažká porucha funkcie obličiek je kontraindikáciou.

Porucha funkcie pečene
V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene majú pacienti s miernym poškodením funkcie pečene zvýšenie Cmax celekoxibu priemerne o 53 % a AUC priemerne o 26 %. Zodpovedajúce hodnoty u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli 41 % a 146 %. Metabolická kapacita u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou najlepšie korelovala s hodnotami ich albumínov. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový albumín 25-30 g/l) sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový albumín <25 g/l) neboli skúmaní, a preto je celekoxib v tejto skupine pacientov kontraindikovaný.

Starší pacienti
Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch celekoxibu medzi staršími osobami afroamerického a belošského pôvodu.

U starších žien (>65 rokov) je plazmatická koncentrácia celekoxibu zvýšená približne o 100 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Konvenčné štúdie embryofetálnej toxicity preukázali od dávky závislý výskyt diafragmatickej hernie u potkaních plodov a kardiovaskulárnych malformácií u králičích plodov pri systémových hodnotách voľného celekoxibu približne 5-krát (potkan) a 3-krát (králik) vyšších, než sa dosahujú pri maximálnej odporúčanej dennej dávke pre človeka (400 mg). Diafragmatická hernia sa vyskytla aj v štúdii peri- a postnatálnej toxicity u potkanov, vystavených expozícii počas obdobia organogenézy. V druhej štúdii pri najmenšej systémovej expozícii, kedy sa táto anomália vyskytla u jedného zvieraťa, bola odhadovaná hraničná hodnota v porovnaní s maximálnou odporúčanou dennou dávkou u ľudí trikrát vyššia.

U zvierat viedla expozícia celekoxibom v štádiu skorého embryonálneho vývoja k preimplantačným a postimplantačným stratám. Predpokladá sa, že tieto účinky súvisia s inhibíciou syntézy prostaglandínov.

Celekoxib sa vylučoval do materského mlieka potkanov. V peri- a postnatálnych štúdiách u potkanov bola pozorovaná toxicita u mláďat.

Predklinické údaje založené na konvenčných štúdiách genotoxicity alebo karcinogenity nepreukázali pre ľudí žiadne osobitné riziko okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach Súhrnu charakteristických vlastností lieku. V dvojročnej štúdii toxicity sa u samcov potkanov po vysokých dávkach pozoroval vzostup neadrenalínovej trombózy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

100 mg tvrdá kapsula
Obsah kapsule:
monohydrát laktózy
povidón K30
sodná soľ kroskarmelózy
nátriumlaurylsulfát
magnéziumstearát (E572)
Obal kapsule:
želatína
oxid titaničitý (E171)

200 mg tvrdá kapsula
Obsah kapsule:
monohydrát laktózy
povidón K30
sodná soľ kroskarmelózy
nátriumlaurylsulfát
magnéziumstearát (E572)
Obal kapsule:
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Aclexa 100 mg a 200 mg tvrdé kapsuly:
Blister (PVC/Alu): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Aclexa 100 mg tvrdé kapsuly: 29/0442/13-S
Aclexa 200 mg tvrdé kapsuly: 29/0443/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Neprehliadnite ďalšie prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.