trikrát denne.
Medzi upravovaním dávky sa odporúča dodržať interval štyroch dní.
Dávka nad 100 mg trikrát denne sa neodporúča predpisovať pre zvýšenie rizika epileptického záchvatu.
Starší pacienti a pacienti s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou:
Začiatočná dávka by mala byť znížená na 25 mg dvakrát denne. Dávka sa upravuje postupne, na základe
tolerability a účinnosti na maximálnu dávku 75 mg dvakrát denne.
4.3 Kontraindikácie
Zoleptil by sa nemal užívať u pacientov so známou precitlivenosťou na účinnú látku alebo jej inú zložku.
Zoleptil by sa nemal podať pacientom s akútnou intoxikáciou CNS depresívami, vrátane alkoholu.
Podanie urikozurík môže zapríčiniť zvýšenie rizika tvorby obličkových kameňov.
Zoleptil by sa nemal užívať u pacientov s akútnou dnou alebo s predchádzajúcou anamnézou nefrolitiázy.
Počas kojenia by pacientky nemali užívať Zoleptil.
4.4 Špeciálne upozornenia
Zoleptil môže zapríčiniť ortostatickú hypotenziu, špeciálne na začiatku terapie alebo počas zvyšovania dávky. Pacientom sa odporúča vstávať pomaly z ležiacej pozície a pravidelne merať krvný tlak ako pri užívaní ostatných antipsychotík. Pri objavení sa ortostatickej hypotenzie by sa malo zvážiť zníženie dávky.
Anestéza môže zvýšiť riziko hypotenzie. Zoleptil by sa mal užívať s opatrnosťou u pacientov s niektorými kardiovaskulárnymi ochoreniami (vážne hypertenzie alebo vážne obmedzenie srdcového výdaja).
Na základe niektorých klinických sledovaní sa pozorovalo malé predĺženie QTc.
Opatrnosť si vyžaduje podávanie Zoleptilu pacientom s rizikom arytmií, so srdcovou chorobou, pacientom, ktorí užívajú iné lieky zapríčiňujúce predĺženie QTc intervalu alebo s rizikom hypokalémie.
Ak liečime pacientov z uvedenej skupiny, odporúča sa EKG pred začiatkom liečby na vylúčenie pacientov s predĺženým QTc intervalom. Zoleptil môže spôsobiť zvýšenie tepovej frekvencie a mal by sa užívať s opatrnosťou u pacientov s anginou pectoris a ochorením koronárnych tepien.
Zoleptil má anticholinergné vlastnosti a mal by sa s opatrnosťou používať u pacientov s hypertrofiou prostaty, retenciou moču, glaukómom s úzkym uhlom a nepriechodnosťou čriev.
Zoleptil by nemal byť použitý na liečbu pacientov s predchádzajúcou osobnou alebo rodinnou anamnézou epileptických kŕčov, len kým sa nezváži pomer benefit/riziko. Na základe klinických sledovaní sa ukázalo, že pri liečbe Zoleptilom pri užití maximálnej dennej dávky 300 mg je možnosť vzniku epileptických kŕčov 0,51%. Celková denná dávka nad odporúčaných 300 mg/deň je spojená so zvýšeným výskytom možnosti vzniku epileptických záchvatov, preto nie je odporučené užívať vyššie dávky. Takisto sprievodné užívanie vysokých dávok ostatných antipsychotík sa z podobného dôvodu taktiež neodporúča užívať spolu so Zoleptilom.
Opatrnosť sa vyžaduje pri prerušení liečby sprievodnými CNS depresívami.
Tak ako aj u ostatných antipsychotík na základe izolovaných správ sa môže objaviť neuroleptický malígny syndróm (NMS) po liečbe Zoleptilom. Tento potenciálne fatálny syndróm zahŕňa svalovú rigiditu, hyperpyrexiu, stupor, nepravidelný tep a krvný tlak, zvýšenie plazmatickej hladiny kreatinínkinázy, myoglobinémiu a akútne renálne zlyhanie. Ak sa objaví NMS musia sa okamžite vysadiť všetky antipsychotiká.
Podobne ako všetky antipsychotiká, aj pri liečbe Zoleptilom sa môže narušiť termoregulácia, telesná teplota sa môže pohybovať z hyper do hypotermie.
Nízka začiatočná dávka, postupná titrácia a zníženie maximálnej dennej dávky sa vyžaduje u starších pacientov alebo u pacientov s renálnym alebo hepatálnym poškodením (pozri časť 4.2).
U pacientov s potvrdeným hepatálnym poškodením sa odporúča týždenné monitorovanie hepatálnych funkčných testov najmenej počas prvých troch mesiacov liečby Zoleptilom.
Ako pri liečbe s inými antipsychotikami aj pri liečbe Zoleptilom môže dôjsť k úbytku hmotnosti, a preto sa odporúča spolupráca s dietológom.
Izolovane sa môže pozorovať tardívna dyskinézia, kedy sa odporúča zvážiť prerušenie liečby alebo zníženie dávky všetkých antipsychotík.
Ako u celej skupiny antipsychotík aj pri liečbe Zoleptilom môže nastať zníženie počtu leukocytov, preto sa pri stavoch, kedy môže nastať zníženie počtu leukocytov (infekcie) odporúča ich kontrola.
Teoreticky Zoleptil môže zapríčiniť zhoršenie stavu u pacientov s Parkinsonovou chorobou.
Zoleptil má urikozurické vlastnosti, a preto pri podávaní Zoleptilu pacientom s históriou dny alebo hyperurikémiou, by sa mal začať užívať s opatrnosťou, malo by sa sledovať udržovanie dobrého močového vylučovania, až kým sa plazmatická hladina kyseliny močovej nevráti do normálneho stavu. Ako všetky urikozuriká ani Zoleptil by sa nemal užívať počas prvých troch týždňov po epizóde akútnej dny. Je
tu teoretické riziko zvýšenia tvorby obličkových kameňov a Zoleptil by sa nemal podávať pacientom s predchádzajúcou nefrolitiázou. V praxi je riziko znovuobjavenia sa nízke.
Opatrnosť sa vyžaduje pri liečbe pacientov s tumorom drene obličky, feochromcytómom alebo neuroblastómom.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zoleptil ako CNS depresívum by sa mal s opatrnosťou kombinovať s ostatnými CNS depresívami.
Zoleptil má významné alfa1blokujúce vlastnosti, preto sa vyžaduje opatrnosť pri súčasnom podávaní antihypertenzív vrátane niektorých anestetík. Vzhľadom na jeho účinok na alfa-adrenoceptory, súčasné podanie adrenalínu môže viesť k náhlemu poklesu krvného tlaku. Teoreticky môžu byť znížené účinky alfa-metyldopy, guanetidínu a klonidínu.
Na základe in vitro štúdií metabolizmu Zoleptilu sa neukázali žiadne špecifické mechanizmy, ktoré by viedli k významným liekovým interakciám. In vitro hepatálne mikrozómové štúdie poukázali na CYP 1A2 a CYP 3A4, ktoré sú hlavnými izoenzýmami cytochrómu P450 zodpovednými za metabolizmus zotepínu. Avšak žiadne klinické interakcie sa neobjavili čo sa týka CYP 2D6 izoenzýmu s predpokladom, že antidepresíva a iné látky závislé na tomto izoenzýme by mohli spôsobiť interakcie so Zoleptilom.
Žiadne interakcie sa nepreukázali s antikonvulzívami alebo lítiom.
Z údajov o izoenzýmoch vyplýva, že významné interakcie s antikonvulzívami sú nepravdepodobné a klinické skúsenosti to potvrdili.
Lítium je vylučované najmä renálne, a preto metabolické interakcie so Zoleptilom sú nepravdepodobné.
Príjem potravy po jednotlivej perorálnej dávke Zoleptilu spôsobí 30% oneskorenie objavenia sa prítomnosti Zoleptilu v krvnej plazme, avšak je nepravdepodobné, že by ovplyvnil absorpciu Zoleptilu pri chronickom podávaní.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Použitie v tehotenstve: Plazmatická koncentrácia lieku (AUC) v sledovaniach na gravidných zvieratách bola všeobecne nižšia než u ľudí. Kým u králikov a krýs sa nepreukázali žiadne teratogénne účinky, niektoré nepriame CNS a od prolaktínu odvodené účinky sa zaznamenali u potkanov ako zníženie fertility a zvýšenie neonatálnej mortality. Nakoľko nie sú k dispozícii klinické štúdie u ľudí, Zoleptil by sa nemal používať počas tehotenstva, prinajmenej by sa mal zvážiť pomer benefit pre matku/potenciálne riziko pre dieťa.
Ženy vo fertilnom veku by mali počas liečby Zoleptilom užívať antikoncepciu.
Laktácia: Nakoľko bolo preukázané vylučovanie Zoleptilu a jeho metabolitov do mlieka potkanov, matky počas liečby Zoleptilom by nemali kojiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Zoleptil môže mať sedatívny účinok a negatívne môže ovplyvňovať mentálnu pozornosť. Pacienti by mali byť upozornení neriadiť motorové vozidlá a neobsluhovať stroje počas liečby Zoleptilom.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledovné nežiaduce účinky boli popísané najmenej v 4 prípadoch počas rozsiahleho klinického používania Zoleptilu (približne 1,98 milióna liečených pacientov).Nežiaduce účinky boli klasifikované podľa nasledovnej frekvencie výskytu. časté > 10%, príležitostné 1 - 10%, zriedkavé 0,001 - 1%, izolované prípady < 0-001%.
Celkovo:
Časté: astenia, triaška, bolesti hlavy, infekcie, bolesť.
Príležitostne: bolesť brucha, bolesť hrude, horúčka, chrípka, nevoľnosť.
Zriedkavo: zväčšenie brucha, alergické reakcie, edém tváre, hypotermia, neuroleptický malígny syndróm.
Izolovane. šok.
Kardiovaskulárne nežiaduce účinky:
Časté: hypotenzia, tachykardia.
Príležitostne: arytmie, EKG abnormality, hypertenzia, posturálna hypotenzia, synkopa.
Zriedkavo: bradykardia, palpitácie.
Digestívne nežiaduce účinky:
Časté: konstipácia, dyspepsia, zvýšenie pečeňových funkčných testov.
Príležitostne: anorexia, zvýšenie apetítu, hnačky, nauzea, vomitus.
Zriedkavo: ileus.
Endokrinné nežiaduce účinky:
Príležitostne: zvýšenie prolaktínu
Zriedkavo: nevhodná laktácia.
Krv a lymfa:
Časté: zmeny v ESR, leukocytóza, leukopénia.
Príležitostne: abnormálne krvné častice, anémia, trombocytémia.
Zriedkavo: trombocytopénia.
Metabolické a nutričné nežiaduce účinky:
Časté: zvýšenie telesnej hmotnosti.
Príležitostne. zvýšenie kreatinínu, hyperglykémia, hypoglykémia, hyperlipidémia, hypourikémia, edémy, smäd, strata telesnej hmotnosti.
Muskuloskeletálne nežiaduce účinky:
Príležitostne: arthralgia, ochorenia kĺbov, myalgia.
Zriedkavo: myasténia.
Nervové:
Časté: agitácia, úzkosť, depresie, závrate, suchosť v ústach, abnormálne EEG, extrapyramídový syndróm (akatízia, dyskinézia, dystónie, Parkinsonismus), insomnia, zvýšená salivácia, somnolencia.
Príležitostne: konfúzia, kŕče, dysautonómia, hostilita, znížené libido, nervozita, poruchy reči, vertigo.
Zriedkavo: amnézia, ataxia, CNS stimulácia, kóma, delírium, hypastézia, myoklónia.
Respiračné:
Časté: rinitída.
Príležitostne: zvýšenie kašľa, dyspnoe.
Zriedkavo: epistaxia.
Koža:
Časté: potenie.
Príležitostne: akné, suchá koža, raš.
Zriedkavo: alopécia, fotosensibilita.
Zmyslové orgány:
Časté: neostré videnie.
Príležitostne: konjuktivitída.
Urogenitálne:
Príležitostne: impotencia, inkontinencia moča.
Zriedkavo: abnormálna ejakulácia, poruchy menštruácie, retencia moču.
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania: Výsledkom predávkovania môžu byť nasledovné účinky ako hypotenzia, tachykardia, arytmie, agitácia, výrazné extrapyramídové motorické účinky, hypotermia, hypertermia, epileptický záchvat, respiračná depresia, stupor alebo kóma.
V prípade predávkovania sa musí zobrať do úvahy možný viacnásobný príjem liekov.
Spôsob prístupu pri predávkovaní:
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre Zoleptil, a preto sa musia uplatniť všetky nevyhnutné podporné opatrenia. Je potrebné zabezpečiť prísun čerstvého vzduchu, adekvátnu oxygenáciu a ventiláciu. Výplach žalúdka (po endotracheálnej intubácii v prípade, že je pacient v bezvedomí) a tiež by
malo byť zvážené podávanie čierneho uhlia spolu s laxatívami. Ihneď by sa malo zabezpečiť monitorovanie srdcovej činnosti, s nepretržitým sledovaním EKG na zistenie možných arytmií. Pri hypotenzii a kolapse obehu treba zvýšiť hladinu plazmy a uplatniť ďalšie bežné opatrenia. V prípade, že sú na podporu vaskulárnej činnosti použité sympatomimetiká, nemal by sa používať adrenalín a dopamín, pretože beta-stimulácia kombinovaná s a1-antagonistami spolu so Zoleptilom môže zhoršiť hypotenziu. Úprava cirkulačného obehu môže viesť k srdcovým arytmiám, preto by sa mala zvážiť vhodná antiarytmická liečba. V prípade vážnych extrapyramidálnych príznakov je potrebné podávať anticholinergickú medikáciu. Pri záchvate je potrebné podať intravenózne diazepam, najlepšie v emulznej forme (je potrebné zabezpečiť zariadenie na umelé dýchanie a odborníka pre prípad ťažkostí s dýchaním). Stály lekársky dohľad a monitorovanie stavu pacienta by malo byť zabezpečené až do pacientovho zotavenia . '
5. Farmakologické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, atypické neuroleptikum
ATC kód: NO5AX11
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Antipsychotický efekt Zoleptilu je s veľkou určitosťou sprostredkovaný znížením CNS dopamínových funkcií cez vzájomný vzťah oboch D1 a D2 receptorov. Zoleptil sa tiež viaže na štyri 5-hydroxytryptamínové (5-HT) podtypy, menovite 5-HT2A 5-HT2C a nedávno objavené 5-ht6 a 5-ht7 receptory. Zoleptil sa viaže na alfa-adrenoceptory a histamínové H1 receptory. Tiež inhibuje spätné vychytávanie noradrenalínu, ktoré môže čiastočne kompenzovať alfa1-adrenergický antagonistický efekt Zoleptilu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Zoleptil je dobre absorbovaný, vo veľkej miere podlieha metabolizácii „prvého prechodu pečeňou“, najvyššia plazmatická hladina je dosiahnutá po 2 až 3 hodinách, po čom nasleduje jej multifázové zníženie s eliminačným polčasom 14 hodín. Lineárne kinetiky demonštrujú dávku od 25 do 100 mg koncentrácie zotepínu, pričom eliminačný polčas nie je ovplyvnený zmenou dávky a podľa veľkosti dávky proporcionálne rastú hladiny plazmatickej koncentrácie. Koncentrácie zotepínu sú približne trikrát vyššie ako ekvipotentný metabolit norzotepín, ktorý má podobný časový interval.
Zotepín nie je vylučovaný nezmenený v signifikantných množstvách, ale sa premieňa na neaktívne polárne metabolity, ktoré boli identifikované ako konjugáty hydroxylových, demethylových a S-oxidových derivátov. Metabolity sú vylučované močom a stolicou (pomer moč:stolica 4:6).
Starší pacienti a pacienti s hepatálnymi a renálnymi dysfunkciami majú dvoj až trojnásobne vyššie plazmatické hladiny zotepínu v porovnaní s mladými, zdravými dobrovoľníkmi. V závislosti od pohlavia, údaje z klinických štúdií poukazujú na tendenciu vyšších plazmatických koncentrácií u zdravých žien po jednotlivej dávke ale pri rovnovážnom stave už nedochádzalo k zmenám v závislosti od pohlavia. Pri podávaní Zoleptilu trikrát denne pacientom so schizofréniou sa dosiahol steady state za 4 dni. Cmax a AUC boli tri až štyrikrát vyššie v rovnovážnom stave, čo zodpovedalo očakávanej akumulácii na základe pozorovaných eliminačných hodnôt. V rovnovážnom stave Cmax bola najmenej 2-krát vyššia než Cmin a farmakokinetika zotepínu bola všeobecne konzistentná s lineárnou kinetikou. Plazmatické koncentrácie norzotepínu tvorili približne 30% z koncentrácie zotepínu.
In vitro hepatálne mikrozomálne štúdie poukázali na CYP1A2 a CYP3A4, ktoré sú hlavnými izoenzýmami cytochrómu P450 zodpovednými za metabolizmus zotepínu. Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie pri podávaní zotepínu spolu s desipramínom, čo potvrdzuje, že CYP2D6 nemá žiadnu účasť pri metabolizme zotepínu.
Väzba na plazmatické proteíny je 97% u zotepínu a norzotepínu (farmakologicky aktívny metabolit zotepínu), relatívne nízka plazmatická koncentrácia dokazuje, že nedochádza po liekovej interakcii k vytesňovaniu z väzby na plazmatické proteíny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie účinkov jednorázovej dávky zotepínu boli prevedené na myšiach, potkanoch, psoch a králikoch a štúdie opakovaného podávania lieku boli prevedené na psoch počas jedného roku a na králikoch počas dvoch rokov. Dvojročná štúdia na potkanoch bola kombinovanou štúdiou toxicity a karcinogenity,
samostatná štúdia karcinogenity bola prevedená na myšiach. Dodatočne boli vykonané aj in vivo a in vitro štúdie genotoxicity. Reprodukčné štúdie boli vedené na potkanoch a králikoch. Toxikologické reakcie vyvolané zotepínom boli v tomto preklinickom programe konzistentné s efektmi ostatných antipsychotických prípravkov. Nebol zistený žiaden dôkaz toxicity očí, krvi , mutagenity, karcinogenity alebo teratogenity. Hodnoty plazmatickej hladiny AUC zotepínu boli v preklinických štúdiách všeobecne vyššie ako tie, ktoré boli pozorované u pacientov.
6. Farmaceutické údaje
6.1 Zoznam pomocných látok:
Zoleptil 25 mg tablety
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, hyprolosum, magnesii stearas, maydis amylum, saccharosum, kalii dihydrogenophosphas, macrogolum 20 000, povidonum 40, amylum hydrolysatum liquidum, calcii carbonas, cera carnauba, titanii dioxidum E 171.
Zoleptil 50 mg tablety
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, hyprolosum, magnesii stearas, maydis amylum, saccharosum, kalii dihydrogenophosphas, macrogolum 20 000, povidonum 40, amylum hydrolysatum liquidum, calcii carbonas, cera carnauba, mastercote yellow SP (0112).
Zoleptil 100 mg tablety
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, hyprolosum, magnesii stearas, maydis amylum, saccharosum, kalii dihydrogenophosphas, macrogolum 20 000, povidonum 40, amylum hydrolysatum, calcii carbonas, cera carnauba, mastercote Pink SP (0409).
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
42 mesiacov
6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať na suchom mieste do 25 °C.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
PVC/PVDC blister v baleniach po 30 tabliet.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis CZ a.s.
Na Žvahově 25
152 00 Praha 5
Česká republika
8. Registračné číslo Zoleptil 25 – 68/0148/99-S
Zoleptil 50 – 68/0149/99-S
Zoleptil 100 – 68/0150/99-S
9. Dátum registrácie 28.10.1999
10. Dátum poslednej revízie textu
September 2008