o zníženým objemom a zníženými elektrolytmi dôsledkom diuretickej terapie, diéty so zníženým obsahom solí, dialýzy, hnačky alebo vracania alebo s ťažkou na reníne závislou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenzia bola popísaná hlavne u pacientov so zlyhaním srdca spojeným s renálnou insuficienciou, ale aj bez nej. Vyššia pravdepodobnosť vzniku je u pacientov s ťažším stupňom zlyhania srdca, ktorí sú liečení vysokými dávkami kľučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. Terapia by sa mala u týchto pacientov začínať pod dôsledným dohľadom lekára, preferuje sa hospitalizácia, aplikáciou nízkych dávok a starostlivou titráciou dávky.
Na začiatku liečby Zofarilom HCTZ by sa mala diuretická terapia dočasne prerušiť, pokiaľ je to možné. Platí to najmä u pacientov s diagnózou angína pektoris alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami, u ktorých príliš výrazné zníženie krvného tlaku môže spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Pokiaľ by vznikla hypotenzia, pacienta treba uložiť na lôžko. Potrebné môže byť doplnenie objemu i.v. aplikáciou fyziologického roztoku. Vznik hypotenzie po iniciálnej dávke nevylučuje starostlivé titrovanie dávky pri správnom manažmente terapie.

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou, s už existujúcou bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo s arteriálnou stenózou solitárnej obličky sú pri terapii ACE inhibítormi vystavení zvýšenému riziku vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Aplikácia diuretík môže k tomuto stavu prispievať. Strata renálnych funkcií môže nastať už s malými zmenami hladín sérového kreatinínu najmä u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie. Títo pacienti majú byť hospitalizovaní a dôsledne monitorovaní včítane monitorovania renálnych funkcií, terapiu treba začať nízkymi dávkami a dávky starostlivo titrovať.

Pacienti s renálnou insuficienciou

Počas terapie je nutné dôsledné monitorovanie renálnych funkcií podľa klinického vývoja. V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi je popísané renálne zlyhanie hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo u pacientov s ochoreniami obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. U niektorých pacientov, ktorí nemajú zjavné už existujúce ochorenie obličiek, sa zvýšila močovina v krvi a koncentrácia kreatinínu, hlavne počas súbežnej terapie diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné znížiť dávku jednotlivých liečiv. V prvých týždňoch terapie sa odporúča dôsledné monitorovanie renálnych funkcií.

Dialyzovaní pacienti

Pokiaľ sa pri dialýze pacientov liečených ACE inhibítormi používajú vysoko priepustné polyakrylnitrilové membrány (napr. AN 69), je pravdepodobné, že niekoľko minút po začiatku hemodialýzy vznikne anafylaktoidná reakcia s takými prejavmi ako opuch tváre, sčervenanie, hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa odporúča použiť alternatívne membrány alebo alternatívne antihypertenzíva.
Účinnosť a bezpečnosť zofenoprilu u pacientov s infarktom myokardu, ktorí sú súčasne liečení hemodialýzou, nie je známa, preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.

Pacienti liečení LDL aferézou

U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorým sa aplikuje LDL aferéza s dextransulfátom, môže vzniknúť anafylaktoidná reakcia podobne ako u pacientov na hemodialýze s vysoko priepustnými membránami (pozri vyššie). Tejto skupine pacientov sa preto odporúča terapia antihypertenzívami z iných skupín.

Anafylaktoidná reakcia počas desenzibilizácie alebo po poštípaní hmyzom

Veľmi zriedkavo môže u pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizácie (napr. jedom hmyzu) alebo po uštipnutí hmyzom vzniknúť život ohrozujúca anafylaktoidná reakcia. Tejto reakcii sa dá predísť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou. Preto treba pacientov podstupujúcich takúto desenzibilizáciu a liečených ACE inhibítormi dôsledne sledovať.

Transplantácia obličiek

Doposiaľ nie sú skúsenosti s aplikáciou lieku Zofaril HCTZ pacientom, ktorým bola v krátkom intervale pred plánovanou liečbou transplantovaná oblička, preto sa použitie u týchto pacientov neodporúča.

Primárny aldosteronizmus

Vzhľadom na to, že pacienti s primárnym aldosteronizmom neodpovedajú na terapiu antihypertenzívami, ktoré inhibujú renínový-angiotenzínový systém, neodporúča sa terapia zofenoprilom.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu, najčastejšie v prvých týždňoch terapie. V zriedkavých prípadoch sa však môže vyvinúť závažný angioedém po dlhodobej terapii inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Pokiaľ by sa vyskytol takýto prípad, je nutné ihneď prerušiť liečbu a použiť liečivo z inej skupiny antihypertenzív.
Angioedém jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže byť fatálny. Pri jeho vzniku je preto nutné poskytnúť prvú pomoc - okamžite podať subkutánne roztok adrenalínu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml), alebo pomaly intravenózne aplikovať adrenalín 1 mg/ml (nariedený podľa inštrukcií), súčasne dôsledne monitorovať EKG a krvný tlak. Pacienta treba hospitalizovať a pozorovať najmenej 12 až 24 hodín, kým úplne nevymiznú všetky symptómy, nesmie byť prepustený.
V prípade opuchu iba jazyka bez respiračného dystresu pacient môže vyžadovať pozorovanie nakoľko antihistaminiká a kortikosteroidy nemusia byť dostatočné.
ACE inhibítory spôsobujú angioedém častejšie u pacientov čiernej pleti.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vzťahu ku liečbe ACE inhibítormi môžu byť vo vyššom riziku vzniku angioedému pri liečbe ACE inhibítorom (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Kašeľ

Počas terapie ACE inhibítorom môže vzniknúť suchý neproduktívny kašeľ, ktorý vymizne po ukončení liečby. ACE inhibítorom indukovaný kašeľ je treba vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Poškodenie funkcie pečene
Zriedkavo je liečba ACE inhibítormi spojená so syndrómom, ktorý začína ako cholestatická žltačka a progreduje do fulminantnej hepatickej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti liečení ACE inhibítormi, u ktorých vznikne žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, musia prerušiť liečbu ACE inhibítorom a podstúpiť adekvátne liečebné opatrenia.

Hyperkaliémia

Počas liečby ACE inhibítormi môže vzniknúť hyperkaliémia . Tento účinok je zvyčajne oslabený vplyvom draslík šetriacich tiazidových diuretík. Pacienti s rizikom vzniku hyperkaliémie zahŕňajú tých s renálnou insuficienciou, diabetes mellitus alebo súčasne liečených draslík šetriacimi diuretikami, náhradami draslíka alebo náhradami soli s obsahom draslíka, alebo pacientov liečených inými liečivami spojenými so zvýšením draslíka v sére (napr. heparínom). Pokiaľ je súčasná liečba uvedenými liečivami potrebná, je nutné pravidelne monitorovať hladinu draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Chirurgické zákroky/anestézia

ACE inhibítory môžu počas väčšieho chirurgického zákroku alebo anestézie vyvolať hypotenziu až hypotenzný šok, nakoľko môžu blokovať tvorbu angiotenzínu II následne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Pokiaľ nie je možné prerušiť terapiu ACE inhibítormi, je nutné dôsledne monitorovať intravaskulárny a plazmatický objem.

Aortálna a mitrálna stenóza/Hypertrofická kardiomyopatia

U pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a s obštrukciou výtoku z ľavej komory je pri aplikácii ACE inhibítorov potrebná opatrnosť a ukončenie liečby v prípade kardiogénneho šoku a hemodynamicky významnej obštrukcii.

Neutropénia/agranulocytóza

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli opísané u pacientov liečených ACE inhibítormi. Predpokladá sa, že riziko vzniku neutropénie koreluje s dávkou a typom liečiva a závisí od klinického stavu pacienta. U nekomplikovaných pacientov sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Môže sa vyskytnúť u pacientov s určitým stupňom renálneho poškodenia, hlavne vtedy, keď je spojené s kolagénovými vaskulárnymi ochoreniami, ako je napríklad systémový lupus erytematosus, sklerodermia a počas imunosupresívnej liečby, terapie allopurinolom alebo prokainamidom alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinie ťažká infekcia, ktorá neodpovedá na intenzívnu liečbu antibiotikami.
Ak je zofenopril podaný takýmto pacientom, odporúča sa vyšetriť počet bielych krviniek a diferenciálny krvný obraz pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby zofenoprilom a pravidelne potom. Pacienti musia byť poučení o nutnosti hlásiť akýkoľvek príznak infekcie (t.j. bolesť hrdla, horúčku), kedy je potrebné stanoviť diferenciálny biely krvný obraz. Ak je diagnostikovaná alebo je podozrenie na neutropéniu (menej neutrofilov ako 1000/mm³), liečba zofenoprilom a ostatná súčasná liečba sa musia ukončiť (pozri časť 4.5). Neutropénia je reverzibilná po prerušení liečby ACE inhibítorom.

Psoriáza

Použitie ACE inhibítorov u pacientov so psoriázou si vyžaduje opatrnosť.

Proteinúria

Proteinúria sa môže vyskytnúť najmä u pacientov s už existujúcim funkčným poškodením obličiek alebo pri aplikácii relatívne vysokých dávok ACE inhibítorov. U pacientov s predchádzajúcim ochorením obličiek je nutné stanoviť proteíny v moči (v prvom rannom moči) pred začatím liečby a potom periodicky.

Diabetickí pacienti
U diabetických pacientov liečených orálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa musí dôsledne monitorovať glykémia počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom (pozri časť 4.5).

Lítium
Vo všeobecnosti sa kombinácia lítia a Zofarilu HCTZ neodporúča (pozri časť 4.5).

Rasa, farba pleti:
Ako aj iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, zofenopril môže byť menej účinný a má vyššie riziko vzniku angioedému u pacientov čiernej pleti.

Gravidita
Liečba ACE inhibítormi sa nesmie začínať počas gravidity. Ak nie je liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, u pacientiek, ktoré plánujú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na iné antihypertenzívum s potvrdeným bezpečnostným profilom v gravidite . Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať alternatívna terapia (pozri časti 4.3 a 4.6).

HYDROCHLOROTIAZID
Poškodenie obličiek
Tiazidy môžu u pacientov s chorobami obličiek zvýšiť azotémiu. Kumulatívny účinok tohto liečiva sa môže vzniknúť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek. Ak sa stáva zjavným progresívne poškodenie obličiek, indikované zvýšením non-proteínového dusíka, je nevyhnutné prehodnotenie terapie a uváženie prerušenia diuretickej liečby.

Poškodenie pečene
Tiazidy sa majú s opatrnosťou používať u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo progresívnym ochorením pečene, nakoľko malé zmeny tekutín a rovnováhy elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidom môže zhoršiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidom sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami bola spojená so zvýšením cholesterolu a triglyceridov. Tiazidová terapia môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu.

Nerovnováha elektrolytov
U každého pacienta liečeného diuretikami sa majú v stanovených intervaloch vyšetrovať sérové elektrolyty.
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza). Varovnými signálmi sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, spavosť, nepokoj, bolesť alebo kŕče svalov, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia, gastrointestinálne poruchy ako nevoľnosť alebo vracanie. Aj keď sa pri užívaní tiazidov môže rozvinúť hypokaliémia, súčasné užívanie zofenoprilu ju môže redukovať. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov so zvýšenou diurézou, u pacientov s neadekvátnym orálnym príjmom elektrolytov a pacientov súčasne liečených kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).
Dilučná hyponatriémia môže vzniknúť u edematóznych pacientov v horúcom počasí. Deficit chloridov je vo všeobecnosti mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť exkréciu vápnika močom a môžu spôsobiť intermitentné a mierne zvýšenie sérového vápnika bez prítomnosti poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyreoidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť pred testom funkcie paratyreoidey.
Tiazidy boli spojené so zvýšením exkrécie horčíka močom, ktoré môže vyústiť do hypomagneziémie.

Lupus erytematosus
Pri liečbe tiazidmi bola opísaná exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erytematosus.
Antidopingový test: hydrochlorotiazid, liečivo Zofarilu HCTZ, môže spôsobiť pozitívny analytický výsledok antidopingového testu.

Iné
Reakcie precitlivenosti môžu nastať u pacientov s alebo bez alergie alebo bronchiálnej astmy v anamnéze.
S tiazidovými diuretikami boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak počas liečby vznikne fotosenzitívna reakcia, liečbu treba ukončiť. Ak sa opätovné začatie liečby diuretikom považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponované plochy pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

KOMBINÁCIA ZOFENOPRILU A HYDROCHLOROTIAZIDU
Okrem uvedených upozornení, ktoré sa vzťahujú na liečbu jednotlivými liečivami, môžu byť pozorované nasledujúce:

Gravidita:
Zofaril HCTZ sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).

Pacienti s renálnou insuficienciou:
Vzhľadom na účinok zofenoprilu a hydrochlorotiazidu u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, Zofaril HCTZ sa nesmie podávať pacientom so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 45 ml/min).

Riziko hypokaliémie:
Kombinácia ACE inhibítora a tiazidového diuretika nevylučuje vznik hypokaliémie. Mala by sa pravidelne kontrolovať hladina draslíka v sére.

Galaktózová intolerancia, laktázový deficit lapónskeho typu, glukózo-galaktózová malabsorpcia:
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom laktázy lapónskeho typu alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

ZOFENOPRIL

Neodporúčané kombinácie

Diuretiká šetriace draslík alebo náhrady draslíka: ACE inhibítory znižujú straty draslíka indukované diuretikami. Diuretiká šetriace draslík ako spironolaktón, triamteren alebo amilorid, náhrady draslíka alebo substituenty solí, ktoré obsahujú draslík, môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Ak je nutná súbežná liečba kvôli dokázanej hypokaliémii, musí sa aplikovať opatrne, s častými kontrolami hladiny draslíka v sére a EKG (pozri časť4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Diuretiká (tiazidy alebo kľučkové diuretiká): predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže spôsobiť zníženie objemu a riziko hypotenzie na počiatku liečby zofenoprilom (pozri časť 4.4).

Hypotenzný účinok sa môže oslabiť prerušením liečby diuretikami, zvýšením objemu alebo príjmom soli alebo začatím liečby nízkymi dávkami zofenoprilu.

Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzný účinok niektorých anestetík.

Narkotiká/tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/barbituráty: môže sa vyvinúť posturálna hypotenzia.

Iné antihypertenzíva (ß-blokátory , α-blokátory, kalciové antagonisty): môžu mať aditívny alebo zosilňujúci hypotenzný účinok. Nitroglycerín alebo iné nitráty alebo iné vazodilatátory sa musia používať s opatrnosťou.

 

Cimetidín: môže zvýšiť riziko hypotenzného účinku.

Cyklosporín: pri súbežnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko renálnej dysfunkcie.

Allopurinol, cytostatiká, imunosupresívne liečivá, prokaínamid: pri súbežnej aplikácii ACE inhibítorov sa zvyšuje riziko reakcií precitlivenosti. Zo skúseností s aplikáciou s inými ACE inhibítormi vyplýva aj zvýšené riziko leukopénie.

Antidiabetiká: zriedkavo môžu ACE inhibítory potenciovať účinok inzulínu a orálnych diabetík ako sulfonylurey na zníženie hladinu glukózy v krvi.

Hemodialýza s použitím vysoko priepustných dialyzačných membrán: zvýšené riziko anafylaktoidných reakcií pri súčasnej aplikácii ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká: môžu redukovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní pre potvrdenie želaného účinku.

Antacidá: znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

Potrava: môže znižovať rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie liečiva.

Zlato
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory boli po injekčnom podaní zlata častejšie hlásené nitritoidné reakcie (príznaky vazodilatácie vrátane sčervenania, nevoľnosti, závratov a hypotenzie, ktoré môžu byť veľmi silné)

Ďalšie informácie
CYP enzýmy: priame klinické údaje o interakcii zofenoprilu s inými liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami, nie sú dostupné. V in vitro metabolických štúdiách sa však nedokázal potenciál zofenoprilu k interakciám s liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami.

HYDROCHLOROTIAZID
Súčasné použitie, ktoré vyžaduje opatrnosť
Cholestyramín a kolestipolové živice: absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená v prítomnosti aniónových živíc. Jednotlivé dávky cholestyramínu alebo kolestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a redukujú jeho absorpciu v gastrointestinálnom trakte o 85% a 43 % v uvedenom poradí.
Sulfonamidové diuretiká sa môžu podávať najmenej jednu hodinu pred alebo štyri hodiny po týchto liečivách.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B (parenterálne), karbenoxolón, stimulačné laxatíva: pri súčasnom podaní s hydrochlorotiazidom sa môže zosilniť deplécia elektrolytov, najmä hypokaliémia.

Soli vápnika: pri súčasnej liečbe tiazidovými diuretikami sa môže zníženou exkréciou zvýšiť hladina vápnika v sére.

Srdcové glykozidy: tiazidy indikujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu a zvyšujú tak pravdepodobnosť vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky asociované s torsades de pointes: kvôli riziku hypokaliémie je nevyhnutná opatrnosť pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu s liekmi asociovanými s torsades de pointes, t.j. niektorými antiarytmikami, antipsychotikami a inými liečivami, známymi indukciou torsades de pointes.

Presorické amíny (napr. adrenalín): možné zníženie odpovede na presorické amíny ale nie dostatočné na zabránenie ich používania s hydrochlorotiazidom.

Kostrovo-svalové relaxanciá nedepolarizujúce (napr. tubokurarín): pri súčasnom užívaní s hydrochlorotiazidom je možné zvýšenie odpovede na svalové relaxanciá.

Amantadín: tiazid môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov amantadínu.

Liečivá na dnu (probenecid, sulfinpyrazón, allopurinol): hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére, preto môže byť potrebné upraviť dávku liekov na dnu. Môže byť nevyhnutné zvýšiť dávku probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť incidenciu hypersenzitivity na allopurinol.

Ďalšie informácie
Interakcie s laboratórnym testom: vďaka ich účinku na metabolizmus vápnika môžu tiazidy interferovať s testom funkcie paratyreoidey.

KOMBINÁCIA ZOFENOPRIL/HYDROCHLOROTIAZID
Okrem interakcií pri použití monokomponentov boli pozorované nasledujúce:
Kombinácia ktorá nie je odporúčaná
Lítium: súčasné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a zvýšiť už zvýšené riziko toxicity lítia ACE inhibítormi.
Preto sa neodporúča súčasné podávanie Zofarilu HCTZ a lítia a starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére, ak je táto kombinovaná liečba nevyhnutná.

Klinická chémia: tiazidy môžu znížiť sérový PBI (proteínom viazaný jód) bez príznakov poruchy štítnej žľazy.

Kombinácia, ktorá vyžaduje opatrnosť
Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane acetylsalicylovej kyseliny ≥ 3 g/deň): nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov a diuretík. Ďalej bol opísaný aditívny účinok NSAID a ACE inhibítorov na zvýšenie hladiny draslíka v sére pri čom môže byť znížená funkcia obličiek. Tento účinok je v podstate reverzibilný a vzniká najmä u pacientov s poškodenou funkciou obličiek. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek ako sú starší pacienti alebo dehydratovaní.

Alkohol: zvyšuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov a hydrochlorotiazidu.

Trimetoprim: súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko hyperkaliémie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Zofenopril a HCTZ
Vzhľadom na účinky jednotlivých liečiv v tejto kombinácii sa používanie Zofarilu HCTZ neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie Zofarilu HCTZ je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3. a 4.4).

Zofenopril
Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické sledovania rizika teratogénneho účinku ACE inhibítorov v prvom trimestri gravidity neboli presvedčivé avšak malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Ak sa terapia ACE inhibítorom nepovažuje za nevyhnutnú, pacientkam plánujúcim graviditu sa musí liečba zmeniť na antihypertenzívum, ktoré má potvrdený bezpečnostný profil pri užívaní v gravidite. Ak bola gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítorom sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, začať terapia alternatívnym antihypertenzívom.
Expozícia ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra pôsobí fetotoxicky (znižuje funkciu obličiek, oligohydramnion, oneskorenú osifikáciu lebky) a má toxický účinok na novorodenca (poškodenie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia), (pozri časť 5.3). Ak bol plod exponovaný ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola ultrazvukom funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory majú byť dôsledne monitorované kvôli výskytu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid
Skúsenosti s použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas tretieho trimestra, sú obmedzené. Štúdie na zvieratách neboli realizované.
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho užívanie v druhom a treťom trimestri gravidity môže poškodiť feto-placentárnu perfúziu a spôsobiť u plodu a novorodenca prejavy podobné ikteru, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nesmie používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzii bez benefitu pre prebiehajúce ochorenie.
Hydrochlorotiazid sa nesmie používať na liečbu esenciálnej hypertenzie gravidných žien okrem zriedkavých situácií, kedy nie je možné použiť iné liečbu.

Laktácia
Keďže nie sú informácie o používaní Zofarilu HCTZ počas laktácie, neodporúča sa v tomto období a preferuje sa alternatívna terapia s lepším potvrdeným bezpečnostným profilom počas laktácie, najmä pri predčasne narodených novorodencoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doteraz nie sú žiadne štúdie, ktoré by sa zaoberali vplyvom Zofarilu HCTZ na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vykonávaní týchto činností treba pamätať na to, že občas sa môže vyskytnúť ospalosť, závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovanej klinickej štúdii s 597 pacientmi užívajúcimi zofenopril plus hydrochlorotiazid nebola pozorovaná nežiaduca reakcia špecifická pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky zodpovedali tým, ktoré boli hlásené v rámci liečby zofenoprilom alebo hydrochlorotiazidom. Incidencia nežiaducich účinkov nekorelovala s vekom alebo pohlavím pacientov.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené všetky nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v rámci klinických štúdií s minimálne pravdepodobným príčinným vzťahom so zofenoprilom/hydrochlorotiazidom 30/12,5. Sú uvedené podľa orgánových systémov a častosti výskytu podľa nasledujúceho pravidla:
veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≤ 10 000).

Infekcie a nákazy
Menej časté: infekcia, bronchitída, faryngitída

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypercholesterolémia, hyperglykémia, hyperlipémia, hypokaliémia, hyperkaliémia, hyperurikémia

Psychické poruchy
Menej časté: insomnia

Poruchy nervového systému
Časté: závraty, bolesti hlavy
Menej časté: somnolencia, synkopa, hypertónia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: angína pektoris, fibrilácia predsiení, infarkt myokardu, palpitácie

Poruchy ciev
Menej časté: sčervenanie, hypotenzia, hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: kašeľ
Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: nauzea, dyspepsia, gastritída, gingivitída, sucho v ústach, bolesť v bruchu

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: angioneurotický edém, psoriáza, akné, suchá koža, pruritus, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: polyúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: asténia, príznaky podobné chrípke, periférny edém

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: erektilná dysfunkcia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie kreatinínu, zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene

Ďalšia informácia o jednotlivých liečivách:
Nežiaduce účinky známe pri monoterapii jednotlivými liečivami, ktoré môžu vzniknúť pri liečbe Zofarilom HCTZ:

Zofenopril
Najčastejšie nežiaduce účinky typické pre ACE inhibítory, ktoré vznikli u pacientov liečených zofenoprilom, boli nasledujúce:

Poruchy nervového systému
Časté: závraty, bolesť hlavy

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nausea, vracanie

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: vyrážka
Zriedkavé: angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: kŕče svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: únava
Menej časté: asténia

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované v súvislosti s terapiou ACE inhibítormi:

Poruchy krvi a lymfatického systému
U niekoľkých pacientov môže vzniknúť agranulocytóza a pancytopénia.
U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát dehydrogenázy bola hlásená hemolytická anémia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavo hypoglykémia.

Psychické poruchy
Zriedkavo depresia, zmeny nálady, poruchy spánku, stav zmätenosti.

Poruchy nervového systému
Občas parestézia, dysgeuzia, poruchy rovnováhy.

Poruchy oka
Zriedkavo rozmazané videnie.

Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavo tinnitus.

Endokrinné poruchy
Nie známe, zmenená sekrécia antidiuretického hormónu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Individuálne prípady tachykardie, palpitácie, arytmie, angíny pektoris, infarktu myokardu boli hlásené pri liečbe ACE inhibítormi v súvislosti s hypotenziou.

Poruchy ciev
Po začatí alebo zvýšení terapie sa vyskytla ťažká hypotenzia. Vzniká najmä v určitých rizikových skupinách pacientov (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). V súvislosti s hypotenziou symptómy ako závraty, pocit slabosti, zhoršené videnie, zriedkavo s poruchami vedomia (synkopa).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavo boli hlásené dyspnoe, sínusitída, rinitída, glositída, bronchitída a bronchospazmus. ACE inhibítory boli u malej časti pacientov spojené so vznikom angioneurotického edému v oblasti tváre a orofaryngeálnych tkanív. V ojedinelých prípadoch angioneurotický edém postihol horné dýchacie cesty a spôsobil ich fatálnu obštrukciu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Občas bolesť brucha, hnačka, zápcha, sucho v ústach.
V súvislosti s ACE inhibítormi bola v ojedinelých prípadoch hlásená pankreatitída a ileus.
Veľmi zriedkavo angioedém tenkého čreva.

Poruchy pečene a žlčových ciest
V spojení s ACE inhibítormi boli hlásené jednotlivé prípady cholestatickej žltačky a hepatitídy.'

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Môžu vzniknúť občasné alergické a hypersenzitívne reakcie ako pruritus, urtikária, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, eflorescencie podobné psoriáze, alopécia. Tieto môžu byť spojené s horúčkou, bolesťou svalov, artralgiou, eozinofíliou a/alebo zvýšením titru ANA (antinukleárnych protilátok). Zriedkavo sa môže vyskytnúť hyperhidróza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Občas môže vzniknúť bolesť svalov.

Poruchy obličiek a močových ciest
Môže vzniknúť alebo sa zhoršiť renálna insuficiencia. Bolo hlásené n akútne zlyhanie obličiek (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Zriedkavo môžu vzniknúť poruchy močenia.

Poruchy reprodukčných orgánov a prsníkov
Zriedkavo erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavo periférny edém a bolesť v hrudníku.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Najmä pri renálnej insuficiencii, ťažkom srdcovom zlyhaní a renovaskulárnej hypertenzii môže vzniknúť zvýšenie urey a kreatinínu v krvi reverzibilné alebo ďalej pokračujúce. U niekoľkých pacientov bolo hlásené zníženie hemoglobínu, hematokritu, počtu krvných doštičiek a bielych buniek. Tiež bolo hlásené zvýšenie hladiny hepatálnych enzýmov a bilirubínu v sére.

Hydrochlorotiazid
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri terapii hydrochlorotiazidom samotným:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hemolytická anémia, zlyhanie kostnej drene.

Poruchy imunitného systému
Anafylaktická reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia, dehydratácia, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha (vrátane hyponatriémie, hypokaliémie, hypomagneziémie, hypochlorémia, hyperkalciémie), hyperglykémia, hyperamylazémia.

Psychické poruchy
Apatia, stav zmätenosti, depresia, nervozita, nepokoj, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému
Kŕče, znížená hladina vedomia, kóma, bolesť hlavy, závraty, parestézia, paréza.

Poruchy oka
Xantopsia, rozmazané videnie, myopia (zhoršenie), zníženie tvorby sĺz.

Poruchy uší a labyrintu
Vertigo.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Srdečná arytmia, palpitácie.

Poruchy ciev
Ortostatická hypotenzia, trombóza, embólia, infarkt.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pneumónia, choroba intersticiálneho tkaniva, pulmonálny edém.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Sucho v ústach, nauzea, vracanie, žalúdočný dyskomfort, hnačka, zápcha, bolesť brucha, paralytický ileus, nadúvanie, sialoadenitída, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Cholestatická žltačka, cholecystitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pruritus, purpura, žihľavka, reakcia fotosenzitivity, vyrážka, kožný lupus erytematosus, nekrotizujúca vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalové kŕče, myalgia.

Poruchy obličiek a močových ciest
Poškodenie funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, glykozúria.

Poruchy reprodukčných orgánov a prsníkov
Erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia, pyrexia, únava, smäd.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zmeny na EKG, zvýšený cholesterol a triglyceridy v krvi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.:+ 421 2 50701206, fax:+421 2 50701237, internetová stránka: http ://www.sukl.sk/sk/bezpecnost–liekov,
e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk.

4.9 Predávkovanie

Symptómami predávkovania sú ťažká hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, poruchy elektrolytov a renálne zlyhanie.
Liečba je symptomatická a podporná. Po požití nadmernej dávky treba pacienta dôsledne monitorovať, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Potrebné je často vyšetrovať elektrolyty a kreatinín v sére. Terapeutický prístup závisí od povahy a závažnosti symptómov. Pokiaľ od požitia nadmernej dávky uplynul len krátky čas, môže sa urobiť laváž žalúdka, podať aktívne uhlie a síran sodný na zabránenie absorpcie. Ak už došlo k hypotenzii, pacienta treba uložiť do antišokovej polohy a starostlivo zvážiť aplikáciu objemových expandérov a/alebo terapiu angiotenzínom II. Pri bradykardii alebo rozsiahlej vagovej reakcii je vhodná aplikácia atropínu. Zvažovať sa môže aj použitie kardiostimulátora.
ACE inhibítory sa z cirkulácie dajú odstrániť aj hemodialýzou, treba sa však vyhnúť použitiu vysoko priepustných polyakrylonitrilových membrán.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou spôsobenou excesívnou diurézou. Najčastejšími príznakmi sú predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zhoršenie srdcových arytmií spojených so súčasným užívaním srdcových glykozidov alebo určitých liekov proti arytmii.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká
ATC klasifikácia: C09BA15

Tablety s kombináciou zofenoprilu a hydrochlorotiazidu.
Zofaril HCTZ je fixná kombinácia zofenoprilu, inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazidu, tiazidového diuretika. Obe liečivá majú komplementárny účinok a aditívny antihypertenzný efekt.
Zofenopril je sulfhydrylový ACE inhibítor schopný blokovať enzým, ktorý katalyzuje konverziu angiotenzínu I na vasokonstrikčný peptid angiotenzín II, čo vedie ku zníženiu vazopresorickej aktivity a redukcii sekrécie aldosterónu. Toto zníženie môže viesť ku zvýšeniu koncentrácie sérového draslíka súčasne so stratami vápnika a tekutín. Zastavenie negatívneho spätného vplyvu angiotenzínu II na sekréciu renínu vyústi do zvýšenia aktivity plazmatického renínu.
Predpokladá sa, že mechanizmus, ktorým zofenopril znižuje krvný tlak je primárne supresia renín-angiotenzínového-aldosterónového systému. ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín, peptid potentný vazodilatátor, ktorý zrejme hrá úlohu v terapeutickom účinku ACE inhibítorov.
Hydrochlorotiazid je diuretikum a antihypertenzívum. Pôsobí v distálnom renálnom tubule elektrolytovou reabsorpciou. Hydrochlorotiazid zvyšuje exkréciu sodíka a chlóru v približne ekvivalentných množstvách. Natriuréza môže byť sprevádzaná úbytkom draslíka a bikarbonátu. Pravdepodobne blokádou renín-angiotenzínového-aldosterónového systému pôsobí zofenopril proti stratám draslíka spojeným s týmto diuretikom. S hydrochlorotiazidom diuréza začína do dvoch hodín, dosahuje pík do 4 hodín a trvá 6 – 12 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie zofenoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny účinok na biodostupnosť obidvoch liečiv. Kombinovaná tableta je bioekvivalentná súčasnému samostatnému podávaniu jednotlivých liečiv.

ZOFENOPRIL
Zofenopril je prekurzor, účinná zložka je zofenoprilát, ktorý neobsahuje sulfhydrylové skupiny. Zofenoprilát vzniká v organizme hydrolýzou z tioesterov.

Absorpcia

Zofenopril sa po perorálnej aplikácii rýchlo a úplne absorbuje a prakticky úplne konverguje na účinný zofenoprilát, ktorého vrcholová hladina v krvi sa dosiahne po 1,5 hodine. Kinetika po jednej dávke je lineárna v rozsahu dávok 10 – 80 mg zofenoprilu a nedochádza k jeho akumulácii ani po dávkach 15 – 60 mg počas 3 týždňov. Prítomnosť potravy v gastrointestinálnom trakte znižuje rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie, AUC zofenoprilátu je prakticky identická po najedení alebo na lačno.

Distribúcia

Približne 88% cirkulujúcej rádioaktivity meranej ex-vivo po aplikácii rádioaktivitou značenej dávky zofenoprilu sa viaže na plazmatické proteíny, rovnovážny distribučný objem je 96 litrov.

Metabolizmus

Po aplikácii rádioaktívne označeného zofenoprilu sa u ľudí identifikovalo v moči osem metabolitov, ktoré tvorili 76 % rádioaktivity v moči. Hlavný metabolit zofenoprilát (22%) sa potom metabolizoval rôznymi metabolickými cestami vrátane glukuronidovej konjugácie (17%), cyklizácie a glukuronidovej konjugácie (13%), cysteínovej konjugácie (9%), a S-metylácie tiolovej skupiny (8%). Polčas zofenoprilátu je po perorálnej aplikácii 5,5 hodiny a celkový telesný klírens je 1300 ml /min.

Exkrécia
Rádioaktívne označený zofenoprilát aplikovaný intravenózne sa vylučoval močom (76%) a stolicou (16%), kým po perorálnom podaní rádioaktívne označeného zofenoprilu sa 69% rádioaktivity vylúčilo močom a 26% stolicou. Z uvedeného vyplýva, že existujú dve eliminačné cesty (obličkami a pečeňou). Polčas zofenoprilu je 5,5 h a jeho celkový telesný klírens je 1300 ml/min po orálnom podaní.

Farmakokinetika u starších pacientov

Pokiaľ majú títo pacienti normálne renálne funkcie, nie je potrebné upravovať dávku.

Farmakokinetika u pacientov s renálnou dysfunkciou

Z kľúčových farmakokinetických parametrov zofenoprilátumeraných po perorálnom podaní rádioaktívne označeného zofenoprilu vyplýva, že pacienti s miernym renálnym poškodením (klírens kreatinínu > 45 a < 90 ml /min) eliminujú zofenopril z organizmu rovnakou rýchlosťou ako pacienti s nepoškodenými obličkami (klírens kreatinínu >90 ml /min).
U pacientov so stredným až ťažkým poškodením obličiek (7 – 44 ml /min) sa rýchlosť eliminácie znižuje až na 50%.
Pacienti v koncovom štádiu renálneho ochorenia, na hemodialýze a peritoneálnej dialýze majú eliminačnú rýchlosť zníženú až na 25 % normálnej eliminačnej rýchlosti.

Farmakokinetika u hepatálnej dysfunkcie

Hodnota C_max a T_max je u pacientov s miernou až stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou po aplikácii jednej dávky rádioaktívne označeného zofenoprilu podobná ako u pacientov s normálnymi funkciami. Avšak hodnota AUC u pacientov s cirhózou mala dvojnásobnú hodnotu v porovnaní s normálnymi pacientmi, čo indikuje, že pacientom s miernou až stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou sa má aplikovať polovičná iniciálna dávka v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne hepatálne funkcie.
Vzhľadom na to, že nie sú žiadne farmakokinetické údaje o zofenoprile a zofenopriláteu pacientov s ťažkou hepatálnou dysfunkciou, terapia zofenoprilom je u týchto pacientov kontraindikovaná.

HYDROCHLOROTIAZID
Absorpcia
Hydrochlorotiazid je dobre absorbovaný (65-75%) po orálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú lineárne závislé na podanej dávke. Absorpcia hydrochlorotiazidu závisí od doby intestinálneho tranzitu, je vyššia keď intestinálny tranzit je pomalší napr. pri podaní s jedlom. Plazmatické hladiny pretrvávajú najmenej 24 h, plazmatický polčas bol pozorovaný medzi 5,6 až 14,8 h a pík plazmatickej hladiny bol dosiahnutý medzi 1 a 5 h po podaní.

Distribúcia
Tiazidy sú široko distribuované v telesných tekutinách a extenzívne sa viažu na plazmatické proteíny (92%), najmä na albumín, substituované molekuly sú najvyššie viazané. Tohto výsledkom je nižší renálny klírens a predĺžená aktivita. Nebola nájdená súvislosť medzi plazmatickými hladinami hydrochlorotiazidu a stupňom redukcie krvného tlaku.

Exkrécia
Hydrochlorotiazid je eliminovaný primárne obličkami. Väčšina hydrochlorotiazidu je vylúčená močom nezmenená a 95% hydrochlorotiazidu sa nachádza nezmenených v moči po 3-6 h po orálnej dávke. U pacientov s chorobami obličiek je plazmatická koncentrácia hydrochlorotiazidu zvýšená a eliminačný polčas je predĺžený. Hydrochlorotiazid prestupuje placentárnou bariérou ale nie bariérou krv-mozog.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Fixná kombinácia zofenopril/hydrochlorotiazid na základe akútnej toxicity, toxicity po opakovanej dávke a genotoxických štúdií neodhalila špeciálne riziko použitia u ľudí.
Reprodukčná toxicita tejto kombinácie bola študovaná na potkanoch a králikoch a zofenopril ani hydrochlorotiazid sa neukázali ako teratogény. Avšak u gravidných potkanov a králikov táto kombinácia výrazne zvýšila maternálnu toxicitu indukovanú zofenoprilom samým.
S kombináciou zofenopril/hydrochlorotiazid neboli uskutočnené štúdie karcinogenity.
Štúdie karcinogenity uskutočnené na myšiach a potkanoch so zofenoprilom samým neposkytli dôkaz o karcinogenite.
Predklinické dáta o hydrochlorotiazide neodhalili špeciálne riziko pre ľudí, na základe konvenčných štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanej dávke, genotoxicity a karcinogenity,


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hypromelóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnézium stearát
Obal: Opadry Pink 02B24436, hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol 400, makrogol 6000, oxid železitý červený (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30º C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVDC potiahnutý PVC /hliníkovou fóliou. Balenia 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Nepoužitý liek alebo dopad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.,
1, Avenue de la Gare
1611 Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0233/13-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU