hemodialýzy vysoko priepustnými membránami, alebo počas LDL aferézy (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Pokiaľ majú starší pacienti normálne hodnoty klírensu kreatinínu nie je potrebná úprava dávky.
Starším pacientom so zníženým klírensom kreatinínu (menej ako 45 ml /min) sa odporúča znížiť dávku na polovicu.

Klírens kreatinínu sa môže stanoviť zo sérového kreatinínu podľa nasledovného vzorca:
1, 23 x (140 – vek) x hmotnosť (kg)
Klírens kreatinínu (ml /min) =
kreatinín v sére (mmol/l)

Uvedená metóda je vypracovaná pre stanovenie klírensu kreatinínu u mužov. Na zistenie klírensu kreatinínu u žien sa výsledná hodnota vynásobí faktorom 0,85.

Poškodenie pečene

U hypertenzných pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sa terapia začína polovičnou dávkou voči dávke odporučenej pre pacientov s normálnymi hepatálnymi funkciami.
U pacientov so závažným poškodením pečene je terapia liekom Zofaril kontraindikovaná.

Pediatrická populácia

Bezpečné používanie Zofarilu a jeho účinnosť sa u detí doteraz nestanovila, preto jeho aplikácia deťom nie je vhodná.

Akútny infarkt myokardu

Terapia Zofarilom sa má začať do 24 hodín po objavení sa príznakov akútneho infarktu myokardu a má trvať 6 týždňov.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie:
- 1. a 2. deň - 7,5 mg každých 12 hodín
- 3. a 4. deň - 15 mg každých 12 hodín
- 5. a ďalšie dni - 30 mg každých 12 hodín

Pokiaľ by bol na začiatku terapie alebo v prvých troch dňoch po infarkte myokardu veľmi nízky systolický tlak (≤ 120 mg Hg), denné dávky sa nemajú zvyšovať. Ak vznikne hypotenzia (≤ 100 mg Hg) v terapii sa pokračuje dávkou, ktorú pacient toleroval predtým. Pri vzniku závažnej hypotenzie (systolický tlak v dvoch po sebe idúcich meraniach s minimálne 1 hodinovým odstupom nižší ako 90 mm Hg) je nutné terapiu prípravkom Zofaril prerušiť.

Po 6 týždňoch je nutné pacienta znovu vyšetriť a u pacientov bez príznakov dysfunkcie ľavej komory alebo srdcového zlyhania sa môže terapia prerušiť. U pacientov s týmito príznakmi môže byť terapia dlhodobá.

Pokiaľ je to potrebné, môžu pacienti dostávať aj štandardnú terapiu nitrátmi, kyselinou acetylsalicylovou alebo β-blokátormi.

Pacienti vo vyššom veku

Zofaril 7,5 mg treba pacientom s infarktom myokardu starším ako 75 rokov aplikovať opatrne.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek a dialyzovaní pacienti

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek, alebo sú dialyzovaní, nie je dokázaná, preto jeho aplikácia nie je vhodná.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodenú funkciu pečene, nie je dokázaná, preto jeho aplikácia nie je vhodná.

4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na vápenatú soľ zofenoprilu, iné ACE inhibítory alebo ktorúkoľvek zložku lieku
- angioneurotický edém v anamnéze v spojení s terapiou inými ACE inhibítormi
- vrodený alebo idiopatický angioneurotický edém
- ťažké poškodenie funkcie pečene
- gravidita
- laktácia
- ženy vo fertilnom veku pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou
- bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza artérie solitárnej obličky.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia

Rovnako ako iné ACE inhibítory, aj Zofaril môže vyvolať výrazný pokles krvného tlaku, zvlášť po prvej dávke. Symptomatická hypotenzia sa u nekomplikovaných hypertenzných pacientov vyskytuje vzácne.
Pravdepodobnejší je výskyt u pacientov so zníženým objemom, ktorý je dôsledkom diuretickej terapie, diéty so zníženým obsahom solí, dialýzy, hnačky alebo vracania. Doposiaľ je popísaná hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca spojeným s renálnou insuficienciou, ale aj bez nej. Vyššia pravdepodobnosť vzniku je u pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. Terapia by sa mala u týchto pacientov začínať pod dôsledným dohľadom lekára, preferuje sa hospitalizácia, aplikáciou nízkych dávok a starostlivou titráciou dávky.
Na začiatku aplikácie lieku Zofaril by sa mala diuretická terapia dočasne prerušiť, pokiaľ je to možné. Platí to najmä u pacientov s diagnózou angína pektoris alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami, u ktorých príliš výrazné zníženie krvného tlaku môže spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Pokiaľ by vznikla hypotenzia, pacienta treba uložiť na lôžko. Potrebné môže byť doplnenie objemu i.v. aplikáciou fyziologického roztoku. Vznik hypotenzie po iniciálnej dávke nevylučuje možnosť starostlivého vytitrovania dávky pri správnom manažmente terapie.

Hypotenzia u akútneho infarktu myokardu

Terapia liekom Zofaril u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa nesmie začínať pokiaľ existuje riziko vzniku pridruženej závažnej hemodynamickej depresie po terapii vazodilatačnými liečivami. Patria sem pacienti so systolickým tlakom < 100 mm Hg alebo s kardiogénnym šokom. Terapia liekom Zofaril môže viesť u pacientov s akútnym infarktom myokardu k závažnej hypotenzii. V prípadoch perzistentnej hypotenzie (systolický tlak < 90 mm Hg dlhšie ako 1 hodinu) je potrebné terapiu liekom Zofaril prerušiť. Pacientom so závažným infarktom myokardu sa môže Zofaril aplikovať len vtedy, keď sú hemodynamicky stabilní.

Infarkt myokardu u pacientov s funkčnými poruchami pečene

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril sa u týchto pacientov neštudovala, neodporúča sa aplikovať.

Starší pacienti

Pacientom po infarkte myokardu starším ako 75 rokov sa musí Zofaril aplikovať opatrne.

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou, s už existujúcou bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo s arteriálnou stenózou solitárnej obličky sú pri terapii ACE inhibítormi vystavení zvýšenému riziku vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Aplikácia diuretík môže k tomuto stavu prispievať. Strata renálnych funkcií môže nastať už s malými zmenami hladín sérového kreatinínu najmä u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie. Pokiaľ sa terapia liekom Zofaril považuje za absolútne potrebnú, pacient má byť hospitalizovaný a dôsledne monitorovaný, terapiu treba začať nízkymi dávkami a dávky starostlivo vytitrovať. Aplikáciu diuretík je potrebné na začiatku terapie liekom Zofaril dočasne prerušiť a dôsledne monitorovať renálne funkcie počas prvých niekoľkých týždňov liečby.

Pacienti s renálnou insuficienciou

U týchto pacientov je potrebná opatrnosť, Zofaril sa aplikuje v znížených dávkach. Počas terapie je nutné dôsledné monitorovanie renálnych funkcií podľa klinického vývoja. V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi je popísané renálne zlyhanie hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo u pacientov s ochoreniami obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. U niektorých pacientov, ktorí nemajú zjavné pre-existujúce ochorenie obličiek sa zvýšila močovina v krvi a koncentrácia kreatinínu, hlavne počas súbežnej terapie diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné znížiť dávku ACE inhibítora a /alebo prerušiť aplikáciu diuretík. V prvých týždňoch terapie sa odporúča dôsledné monitorovanie renálnych funkcií.
Doposiaľ nie je známa účinnosť a bezpečnosť prípravku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodené obličky, preto pacientom s hodnotou kreatinínu v sére ≥ 177 mmol/l a proteínúriou ≥ 500 mg /deň sa pri infarkte myokardu Zofaril nemá aplikovať.

Dialyzovaní pacienti

Pokiaľ sa pri dialýze pacientov liečených ACE inhibítormi používajú vysoko priepustné polyakrylnitrilové membrány, je pravdepodobné, že niekoľko minút po začiatku hemodialýzy vznikne anafylaktoidná reakcia s takými prejavmi ako opuch tváre, sčervenanie, hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa odporúča použiť alternatívne membrány alebo alternatívne antihypertenzíva.
Účinnosť a bezpečnosť prípravku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí sú súčasne liečení hemodialýzou nie je známa, preto sa jeho aplikácia neodporúča.

Pacienti liečení LDL aferézou

U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorým sa aplikuje LDL aferéza s dextransulfátom môže vzniknúť anafylaktoidná reakcia podobne ako u pacientov na hemodialýze s vysokopriepustnými membránami. Tejto skupine pacientov sa preto odporúča terapia inými typmi antihypertenzív.

Anafylaktoidná reakcia počas desenzibilizácie alebo po poštípaní hmyzom

Veľmi zriedkavo môže u týchto pacientov vzniknúť až život ohrozujúca anafylaktoidná reakcia, ktorej sa dá vyhnúť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou.

Transplantácia obličiek

Doposiaľ nie sú skúsenosti s aplikáciou lieku Zofaril pacientom, ktorým bola v krátkom intervale pred plánovanou liečbou transplantovaná oblička.

Primárny aldosteronizmus

Vzhľadom na to, že pacienti s primárnym aldosteronizmom neodpovedajú na terapiu antihypertenzívnymi liečivami, ktoré inhibujú renínový-angiotenzínový systém, neodporúča sa terapia zofenoprilom.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a /alebo hrtanu, najčastejšie v prvých týždňoch terapie. V zriedkavých prípadoch sa však môže vyvinúť závažný angioedém aj po dlhodobej terapii inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Pokiaľ by sa vyskytol takýto prípad, je nutné ihneď prerušiť liečbu a použiť liečivo z inej skupiny.
Angioedém jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže byť fatálny. Pri jeho vzniku je preto nutné poskytnúť prvú pomoc - okamžite podať subkutánne roztok adrenalínu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml), alebo pomaly intravenózne aplikovať adrenalín 1 mg /ml (nariedený podľa inštrukcií), súčasne dôsledne monitorovať EKG a krvný tlak. Pacienta treba hospitalizovať a pozorovať aspoň 12 až 24 hodín, kým úplne nevymiznú všetky symptómy, nesmie byť prepustený.

Kašeľ

Počas terapie prípravkom Zofaril sa môže vyskytovať suchý, neproduktívny kašeľ, ktorý vymizne po ukončení liečby.

Hyperkaliémia

Počas liečby ACE inhibítormi sa môže hyperkaliémia objaviť najmä u pacientov s renálnou insuficienciou a /alebo so srdcovým zlyhaním. Neodporúča sa doplňovať hladinu draslíka alebo aplikovať diuretiká šetriace draslík, pretože by to mohlo viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v plazme. Pokiaľ je súbežná aplikácia uvedených liečiv potrebná, je nutné často monitorovať hladinu draslíka v sére.

Chirurgické zákroky / anestézia

ACE inhibítory môžu počas väčšieho chirurgického zákroku alebo anestézie vyvolať hypotenziu až hypotenzívny šok. Pokiaľ nie je možné prerušiť terapiu ACE inhibítormi, nutné je dôsledne monitorovať intravaskulárny a plazmatický objem.

Aortálna stenóza / Hypertrofická kardiomyopatia

U pacientov s obštrukciou výtoku z ľavej komory je pri aplikácii ACE inhibítorov potrebná opatrnosť.

Neutropénia/agranulocytóza

Predpokladá sa, že riziko vzniku neutropénie koreluje s dávkou a typom liečiva a závisí od klinického stavu pacienta. U nekomplikovaných pacientov sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Môže sa vyskytnúť u pacientov s určitým stupňom renálneho poškodenia, hlavne vtedy, keď je spojené s kolagénovými vaskulárnymi ochoreniami, ako je napríklad systémový lupus erythematosus, sklerodermia a počas imunosupresívnej liečby. Tento stav je po ukončení terapie ACE inhibítormi reverzibilný.

Psoriáza

Aplikácia ACE inhibítorov u pacientov so psoriázou vyžaduje opatrnosť.

Proteínúria

Proteínúria sa môže vyskytnúť najmä u pacientov s už existujúcim funkčným poškodením obličiek alebo pri aplikácii relatívne vysokých dávok ACE inhibítorov.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie

Diuretiká šetriace draslík alebo dopĺňanie hladiny draslíka

ACE inhibítory znižujú straty draslíka indukované diuretikami. Diuretiká šetriace draslík ako spironolaktón, triamteren alebo amilorid, potravinové doplnky s obsahom draslíka alebo substituenty solí, ktoré obsahujú draslík, môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Ak je nutná súbežná liečba kvôli dokázanej hypokaliémii, musí sa aplikovať opatrne, s častými kontrolami hladiny draslíka v sére.

Upozornenia na ďalšie kombinácie

Diuretiká

U pacientov liečených diuretikami, obzvlášť u tých, ktorí majú znížený objem a /alebo depléciu solí, môže vzniknúť v iniciačnej fáze terapie ACE inhibítormi výrazný pokles krvného tlaku. Kvôli prevencii vzniku hypotenzie sa odporúča začínať liečbu nižšími dávkami ACE inhibítorov.
Dávky treba zvyšovať veľmi opatrne.

Lítium

Súbežná aplikácia ACE inhibítorov s lítiom môže znížiť vylučovanie lítia, preto je pri tejto kombinácii potrebné často monitorovať hladinu lítia.

Anestetiká

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzívny účinok niektorých anestetík.

Narkotiká / Antipsychotiká

Môže sa vyvinúť posturálna hypotenzia.

Antihypertenzíva

ß-blokátory , α-blokátory a diuretiká môžu zosilniť hypotenzívny účinok ACE inhibítorov.

Cimetidín

Môže sa zvýšiť riziko hypotenzívneho účinku.

Cyklosporín

Pri súbežnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko renálnej dysfunkcie.

Allopurinol

Pri súbežnej aplikácii sa zvyšuje riziko výskytu reakcií precitlivenosti. Zo skúseností s aplikáciou s inými ACE inhibítormi vyplýva aj zvýšené riziko leukopénie.

Inzulín a perorálne antidiabetiká

Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi je zvýšené riziko hypoglykémie.

Hemodialýza s použitím vysoko priepustných membrán

Zvýšené riziko anafylaktoidných reakcií pri súčasnej aplikácii ACE inhibítorov.

Cytostatiká, imunosupresívne liečivá, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid
Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko leukopénie.

Nesteroidové protizápalové lieky

Aplikácia NSAID môže znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov. Okrem toho sa popisuje, že NSAID a ACE inhibítory majú pri spoločnej aplikácii aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére, kým funkcia obličiek sa môže znížiť. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné, vyskytujú sa hlavne u pacientov s porušenou funkciou obličiek.

Antacidá

Znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká

Môžu redukovať antihypertenzívnu účinnosť ACE inhibítorov.

Alkohol

Zvyšuje hypotenzívny účinok.

Potrava

Môže znižovať rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie liečiva.

Iné interakcie

Priame klinické údaje o interakcii zofenoprilu s inými liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami, nie sú dostupné. V in vitro štúdiách sa však nedokázal potenciál zofenoprilu k interakciám s liečivami, ktoré sa metabolizujú touto cestou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Zofaril je počas gravidity kontraindikovaný, nemá sa aplikovať ani u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou.

Expozícia plodu v druhom a treťom trimestri bola spojená s neonatálnou hypotenziou, zlyhaním obličiek, deformáciou tváre alebo lebky a /alebo smrťou. Dôsledkom zníženej funkcie obličiek plodu môže byť aj oligohydramnióza. V tejto spojitosti sú popísané kontraktúry končatín, kraniofaciálna deformácia, vývoj hypoplastických pľúc a spomalenie intrauterinného rastu. U dojčiat exponovaných ACE inhibítorom in utero treba dôsledne monitorovať, či nedochádza k hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii. Oligúria sa môže upraviť podporou krvného tlaku a renálnej perfúzie.

Nie je známe, či expozícia v prvom trimestri môže negatívne ovplyvniť vývoj plodu. Ženy, ktoré otehotnejú počas terapie ACE inhibítormi, je nutné informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Laktácia
Vzhľadom na to, že sa liečivo vylučuje do materského mlieka, Zofaril sa nemá aplikovať dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doteraz nie sú žiadne štúdie, ktoré by sa zaoberali vplyvom lieku Zofaril na tieto schopnosti. Avšak pri vykonávaní týchto činností treba pamätať na to, že občas sa môže vyskytnúť ospalosť, závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v klinickej praxi u pacientov liečených liekom Zofaril. Uvedené sú podľa jednotlivých orgánov tela a zoradené podľa častosti výskytu. Častosť výskytu sa hodnotila nasledovne: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<10 000).

Celkové príznaky a reakcie v mieste podania
časté:	únava
menej časté:	slabosť
Gastrointestinálne poruchy
časté:	nauzea /vracanie
Poruchy kostrového svalstva a spojivových tkanív
menej časté:	svalové kŕče
Poruchy nervového systému
časté:	závraty, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté:	kašeľ
Poruchy kože a podkožných tkanív
menej časté:	raš
zriedkavé:	angioedém

V spojení s terapiou ACE inhibítormi sa pozorovali aj nasledujúce nežiaduce účinky:

Kardiovaskulárny systém

Závažná hypotenzia na začiatku liečby sa vyskytuje hlavne u niektorých rizikových skupín (pozri časť 4.4). Môžu sa objaviť aj také symptómy ako závraty, pocit slabosti, porucha videnia, vzácne aj poruchy vedomia (synkopy).

Ojedinelo sa v spojení s hypotenziou po aplikácii ACE inhibítorov vyskytla aj tachykardia, palpitácie, arytmie, angína pektoris, infarkt myokardu, prechodné ataky ischémie a krvácanie do mozgu.

Zriedkavo sa popisuje periférny edém, ortostatická hypotenzia a bolesti na hrudi.

Muskuloskeletálny systém

Občas bolesti svalov a kŕče.

Renálny systém

Môže vzniknúť alebo sa zosilniť už existujúca renálna insuficiencia. Popísané je aj akútne zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4).

Respiračný systém

ACE inhibítory vyvolávajú kašeľ u značnej časti pacientov. Vzácnejší je výskyt dyspnoe, sinusitídy, rinitídy, glositídy, bronchitídy a bronchospazmu. ACE inhibítory sa spájajú aj so vznikom angioneurotického edému na tvári a orofaryngeálnych tkanivách, vyskytujú sa len u malého počtu pacientov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch angioneurotický edém lokalizovaný v horných dýchacích cestách môže spôsobiť fatálnu obštrukciu dýchacích ciest.

Gastrointestinálny trakt
Občas sa vyskytuje nauzea, abdominálne bolesti, vracanie, hnačka, obstipácia a sucho v ústach.
V individuálnych prípadoch sa v súvislosti s terapiou ACE inhibítormi popisuje cholestatická žltačka, hepatitída, pankreatitída a ileus.

Koža

Občas sa môžu vyskytnúť alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti ako sú vyrážky, pruritus, žihľavka, multiformný erytém, Stevensonov-Johnsonov syndróm, toxická nekrolýza epidermy, eflorescencie podobné psoriáze, alopécia. Tieto symptómy môžu byť spojené s horúčkou, svalovou bolesťou, bolesťami kĺbov, eozinofíliou a /alebo zvýšenými titrami ANA.

Nervový systém

Občasné bolesti hlavy, závraty, slabosť; vzácne depresie, zmeny nálady, poruchy spánku, parestézie, impotencia, poruchy rovnováhy, zmätenosť, tinitus, neostré videnie a poruchy chuti.

Laboratórne parametre

Zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére je po prerušení liečby reverzibilné, zvlášť u pacientov s renálnou insuficienciou, závažným zlyhaním srdca a renovaskulárnou hypertenziou. U malého počtu pacientov došlo k poklesu hemoglobínu, hematokritu, počtu doštičiek a bielych krviniek, vrátane agranulocytózy a pancytopénie. U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát dehydrogenázy sa vyskytla hemolytická anémia. Popísané je aj zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov a bilirubínu.

Všeobecné

Zriedkavé je zvýšené potenie, sčervenanie a nadmerné močenie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.'

4.9 Predávkovanie

Symptómami predávkovania je závažná hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, poruchy elektrolytov a renálne zlyhanie.

Po požití nadmernej dávky treba pacienta dôsledne monitorovať, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Potrebné je často vyšetrovať elektrolyty a kreatinín v sére. Terapeutický prístup závisí od povahy a závažnosti symptómov. Pokiaľ od požitia nadmernej dávky uplynul len krátky čas, môže sa urobiť laváž žalúdka, podať aktívne uhlie a síran sodný na zabránenie absorpcie. Ak už došlo k hypotenzii, pacienta treba uložiť do antišokovej polohy a starostlivo zvážiť aplikáciu krvných expanderov a /alebo terapiu angiotenzínom II. Pri bradykardii alebo rozsiahlej vágovej reakcii je vhodná aplikácia atropínu. Zvažovať sa môže aj použitie kardiostimulátora.
ACE inhibítory sa z cirkulácie dajú odstrániť aj hemodialýzou, treba sa však vyhnúť použitiu vysoko priepustných polyakrylonitrilových membrán.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans, ACE inhibítor, antihypertenzívum
ATC klasifikácia – C09AA15

Predpokladá sa, že pozitívny účinok zofenoprilu pri hypertenzii a infarkte myokardu podmieňuje supresia renín-angiotenzín aldosterónového systému v plazme. Dôsledkom inhibície ACE (Ki 0,4 nM v pľúcach králikov pre arginínovú soľ zofenoprilu) sa znižuje hladina plazmatického angiotenzínu II, čo vedie k zníženiu vazopresorickej aktivity a zníženiu sekrécie aldosterónu. Hoci sa sekrécia aldosterónu znižuje len v malej miere, môže sa zvýšiť koncentrácia draslíka v sére spolu so znížením koncentrácie sodíka a objemu tekutín. Zastavenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme. ACE aktivita v plazme sa zníži o 53,4 %, resp. 74,4 % do 24 hodín po perorálnej aplikácii jednej dávky 30 mg resp. 60 mg vápenatej soli zofenoprilu.

Inhibíciou ACE sa zvyšuje aktivita cirkulujúceho aj lokálneho kalikreínového – kinínového systému, čo s aktiváciou prostaglandínového systému prispieva k periférnej vazodilatácii. Je možné, že toto je mechanizmus hypotenzívneho účinku vápenatej soli zofenoprilu, ale aj niektorých nežiaducich účinkov.

U pacientov s hypertenziou po podaní zofenoprilu dochádza ku zníženiu krvného tlaku v ležiacej aj stojacej polohe približne v rovnakom rozsahu, bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie, prejavuje sa aj tendencia znižovania strednej systémovej vaskulárnej rezistencie.
Optimálne zníženie krvného tlaku sa u niektorých pacientov dosiahne až po niekoľko týždňovej liečbe. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou terapiou.

Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym vzostupom krvného tlaku. V súčasnosti nie sú dostupné údaje o vplyvoch lieku Zofaril na morbiditu a mortalitu pacientov s hypertenznou chorobou.

Napriek tomu, že sa vo všetkých štúdiách dokázal antihypertenzívny účinok, pacienti s „utajenou“ hypertenziou (zvyčajne hypertenzná populácia s nízkou hladinou renínu) v priemere slabšie odpovedajú na monoterapiu ACE inhibítormi ako populácia s normálnou hladinou renínu. Táto rozdielna odpoveď sa stráca pridaním diuretík.

Klinické účinky, ktoré má Zofaril po včasnej aplikácii po infarkte myokardu sa môžu spájať s mnohými faktormi ako je zníženie hladiny angiotenzínu II v plazme (limituje sa proces remodelácie komory, čo môže negatívne ovplyvniť prognózu na prežitie u pacientov s infarktom myokardu) a zvýšenie plazmatickej a tkanivovej koncentrácie vazodilatačných látok (prostaglandínový - kinínový systém).

V randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 1556 pacientov s diagnózou infarkt prednej steny myokardu bez trombolytickej terapie, sa liečba začala do 24 hodín a trvala 6 týždňov. Incidencia primárneho kombinovaného endpointu (závažné zlyhanie srdca a /alebo smrť do 6 týždňov) sa znížila u pacientov, ktorým sa aplikoval zofenopril (zofenopril 7,1 %, placebo 10,6 %). Po jednom roku bol index prežívania vyšší u pacientov zo skupiny, ktorá užívala Zofaril.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vápenatá soľ zofenoprilu je prekurzorom, účinná zložka zofenoprilát neobsahuje sulfhydrylové skupiny. Zofenoprilát vzniká v organizme hydrolýzou z tioesterov.

Absorpcia

Vápenatá soľ zofenoprilu sa po perorálnej aplikácii rýchlo a úplne absorbuje a prakticky úplne konverguje na účinný zofenoprilát, vrcholová hladina v krvi sa dosiahne po 1,5 hodine. Kinetika po jednej dávke je lineárna v rozsahu dávok 10 – 80 mg vápenatej soli zofenoprilu a nedochádza k jeho akumulácii ani po dávkach 15 – 60 mg počas 3 týždňov. Prítomnosť potravy v gastrointestinálnom trakte znižuje rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie, AUC zofenoprilátu je prakticky identická po najedení alebo na lačno.

Distribúcia

Približne 88 % cirkulujúcej rádioaktivity meranej ex-vivo po aplikácii rádioaktivitou značenej dávky vápenatej soli zofenoprilu sa viaže na plazmatické proteíny, rovnovážny distribučný objem je 96 litrov.

Metabolizmus

Po aplikácii rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu sa u ľudí identifikovalo v moči osem metabolitov, ktoré tvorili 76 % rádioaktivity v moči. Hlavný metabolit zofenoprilát (22 %) sa potom metabolizoval rôznymi metabolickými cestami vrátane glukuronidovej konjugácie (17 %), cyklizácie a glukuronidovej konjugácie (13 %), cysteínovej konjugácie (9 %), a S-metylácie tiolovej skupiny (8 %). Polčas zofenoprilátu je po perorálnej aplikácii 5,5 hodiny a celkový telesný klírens je 1300 ml /min.

Vylučovanie

Rádioaktívne značený zofenoprilát aplikovaný intravenózne sa vylučoval močom (76 %) a stolicou (16 %), kým po perorálnom podaní rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu sa 69 % rádioaktivity vylúčilo močom a 26 % stolicou. Z uvedeného vyplýva, že existujú dve eliminačné cesty (obličkami a pečeňou).

Farmakokinetika u starších pacientov

Pokiaľ majú títo pacienti normálne renálne funkcie, nie je potrebné upravovať dávku.

Farmakokinetika u pacientov s renálnou dysfunkciou

Z kľúčových farmakokinetických parametrov zofenoprilátumeraných po perorálnom podaní rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu vyplýva, že pacienti s miernym renálnym poškodením (klírens kreatinínu > 45 a < 90 ml /min) eliminujú zofenopril z organizmu rovnakou rýchlosťou ako pacienti s nepoškodenými obličkami (klírens kreatinínu >90 ml /min).

U pacientov so stredným až závažným renálnym poškodením (7 – 44 ml /min) sa rýchlosť eliminácie znižuje až na 50 %, čo indikuje, že týmto pacientom by sa mala aplikovať polovičná iniciálna dávka prípravku Zofaril.

Pacienti v koncovom štádiu renálneho ochorenia, na hemodialýze a peritoneálnej dialýze majú eliminačnú rýchlosť zníženú až na 25 % normálnej eliminačnej rýchlosti. U týchto pacientov sa má aplikovať štvrtinová iniciálna dávka lieku Zofaril v porovnaní so zvyčajnou úvodnou dávkou.

Farmakokinetika u hepatálnej dysfunkcie

Hodnota C_max a T_max je u pacientov s miernou až strednou hepatálnou dysfunkciou po aplikácii jednej dávky rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu podobná ako u pacientov s normálnymi funkciami. Avšak hodnota AUC u pacientov s cirhózou mala dvojnásobnú hodnotu v porovnaní s normálnymi pacientmi, čo indikuje, že pacientom s miernou až strednou hepatálnou dysfunkciou sa má aplikovať polovičná iniciálna dávka v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne hepatálne funkcie.
Vzhľadom na to, že nie sú žiadne farmakokinetické údaje pre vápenatú soľ zofenoprilu a zofenoprilátu pacientov so závažnou hepatálnou dysfunkciou, terapia zofenoprilom je u týchto pacientov kontraindikovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity s opakovanou perorálnou aplikáciou trom druhom cicavcov väčšina účinkov bola charakteristická pre ACE inhibítory. Tieto zmeny vrátane zníženia parametrov erytrocytov, zvýšenia močovinového dusíka v sére, zníženia hmotnosti srdca a hyperplázie buniek juxtaglomerulárneho aparátu, sa však vyskytujú pri dávkach oveľa vyšších ako je odporučená maximálna dávka pre človeka. V opakovaných štúdiách toxicity na psoch sa po perorálnej aplikácii vysokých koncentrácií liečiva vyskytli dyskrázie krvi, ktoré boli druhovo špecifické a mediované imunologicky.

Ani po 1 roku sa v opakovaných štúdiách perorálnej toxicity nezistili signifikantné zmeny v enzýmových aktivitách cytochrómu P450 u opíc.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa zistilo spomalenie rastovej rýchlosti novorodencov v závislosti od dávky, tiež nefrotoxicita a znížená postnatálna životaschopnosť pri dávkach 90 a 270 mg /kg telesnej hmotnosti v F1 generácii. Počas aplikácie zofenoprilu v období gravidity sa u potkanov zistila toxicta u mláďat, u králikov vývojová toxicita, embryo- a fetotoxicita, ale len v dávkach, ktoré boli toxické pre matku.
V štúdiách sa nezistila genotoxicita, ani klastogénne účinky.

U myší a potkanov sa nedokázala karcinogenita. Zvýšený výskyt testikulárnej atrofie sa zaznamenal iba v štúdiách na myšiach, klinický význam nie je známy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý.
Obal: hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol 400, makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neuvádzajú sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: blister PVDC /PVC /hliníková fólia Vonkajší obal: papierová škatuľka Písomná informácia pre používateľa Veľkosť balenia Zofaril 7,5 mg: 7, 14, 28 filmom obalených tabliet v balení Veľkosť balenia Zofaril 30 mg: 7, 14, 28, 90 filmom obalených tabliet v balení

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlín
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zofaril 7,5 mg: 58/0367/03-S
Zofaril 30 mg: 58/0368/03-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.12.2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13.02.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013