ZINFORO 600 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 10x600 mg (liek.inj.skl.)

V toxikologických skúšaniach s ceftarolín fosamilom pri 7 - 25 násobkoch Cmax ceftarolínu u ľudí sa vyskytli záchvaty (pozri časť 5.3). Skúsenosti z klinických skúšaní s ceftarolín fosamilom u pacientov so známymi záchvatovými poruchami sú veľmi obmedzené. Preto sa má Zinforo u tejto skupiny pacientov používať s opatrnosťou.

Priamyantiglobulínovýtestsérokonverzie(Coombsovtest)apotenciálnerizikohemolytickejanémie Počas liečby cefalosporínmi môže dôjsť k vývoju pozitívneho priameho antiglobulínového testu (DAGT - direct antiglobulin test). V sumárnej analýze pivotných šúdií bol výskyt DAGT sérokonverzie u pacientov dostávajúcich ceftarolín fosamil 10,7 %. V klinických štúdiách sa nezistil žiadny dôkaz hemolýzy u pacientov, u ktorých sa vyvinul pozitívny DAGT pri liečbe. Avšak nie je možné vylúčiť možnosť, že sa môže vyskytnúť hemolytická anémia v súvislosti s cefalosporínmi vrátane liečby Zinforom. U pacientov s anémiou v priebehu alebo po liečbe so Zinforom sa má táto možnosť vyšetriť.

Obmedzenieklinickýchúdajov
Neexistujú žiadne skúsenosti s ceftarolínom pri liečbe CAP u nasledovných skupín pacientov: imunodeficientní pacienti, pacienti s ťažkou sepsou/septickým šokom, závažným základným ochorením pľúc, pacienti s rizikom PORT triedy V a/alebo CAP vyžadujúcou ventiláciu, CAP spôsobenou kmeňom S. aureus rezistentným na meticilín alebo pacienti vyžadujúci intenzívnu starostlivosť. Pri liečbe takýchto pacientov sa odporúča opatrnosť.

Neexistujú žiadne skúsenosti s ceftarolínom pri liečbe cSSTI u nasledovných skupín pacientov: imunodeficientní pacienti, pacienti s ťažkou sepsou/septickým šokom, s nekrotizujúcou fasciitídou, perirektálnym abscesom a pacientov s treťostupňovými a rozsiahlymi popáleninami. K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s liečbou pacientov s infekciami diabetickej nohy. Pri liečbe takýchto pacientov sa odporúča opatrnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie
S ceftarolín fosamilom sa nevykonali žiadne klinické liekové interakčné štúdie. Očakáva sa že potenciál pre interakcie ceftarolínu alebo ceftarolín fosamilu s liekmi
metabolizovanými enzýmami CYP450 bude nízky, pretože in vitro nie sú inhibítormi ani induktormi
enzýmov CYP450. Ceftarolín alebo ceftarolín fosamil v podmienkach in vitro nie sú metabolizované enzýmami CYP450, preto je nepravdepodobné, že by súbežné podávanie s CYP450 induktormi alebo
inhibítormi ovplyvňovalo farmakokinetiku ceftarolínu.

Ceftarolín in vitro nie je substrátom ani inhibítorom renálnych transportérov (OCT2, OAT1 a OAT3). Preto sa interakcie ceftarolínu s liekmi, ktoré sú substrátmi alebo inhibítormi týchto transportérov (napr. probenecid), neočakávajú.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené množstvo údajov o použití ceftarolínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách vykonané na potkanoch a králikoch z hľadiska reprodukčnej toxicity
nepreukázali škodlivé účinky pri expozíciách podobných terapeutickým koncentráciám. Po podávaní
počas gravidity a laktácie u potkanov nebol zaznamenaný žiadny vplyv na pôrodnú hmotnosť a rast mláďat, aj keď drobné zmeny v hmotnosti plodu a oneskorená osifikácia interparietálnej kosti sa pozorovali pri ceftarolín fosamile podávanom počas organogenézy (pozri (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Zinfora počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu antibiotikom s antibakteriálnym profilom Zinfora.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ceftarolín fosamil alebo ceftarolín vylučuje do ľudského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Zinforom sa má urobiť po zvážení prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Účinky ceftarolín fosamilu na fertilitu u ľudí neboli sledované. Štúdie s ceftarolín fosamilom na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne skúšania týkajúce sa vplyvu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže sa vyskytnúť závrat a tento môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
V štyroch pilotných klinických skúšaniach bolo 1305 dospelých pacientov liečených Zinforom
(600 mg podávaných počas 60 minút každých 12 hodín).

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky vyskytujúce sa u ≥ 3 % pacientov liečených Zinforom boli hnačka, bolesť hlavy, nevoľnosť a svrbenie, spravidla boli ľahkej alebo stredne ťažkej závažnosti.

Okrem toho štúdia uskutočnená v Ázii s 381 dospelými pacientmi s CAP liečených Zinforom (600 mg podávaných počas 60 minút každých 12 hodín) preukázala, že bezpečnostný profil Zinfora u týchto pacientov bol podobný ako profil pozorovaný v združených štúdiách cSSTI a CAP fázy 3.

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakcií
Počas klinických skúšaní so Zinforom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a podľa tried orgánových systémov. Kategórie frekvencie
výskytu sú odvodené podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté Menej časté Infekcie a nákazy Kolitída spôsobená Clostridium difficile (pozri časť 4.4) Poruchy krvi a lymfatického systému Anémia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, predĺženie protrombínového času (PT), predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT), zvýšenie INR (international normalized ratio, medzinárodný normalizovaný pomer) Poruchy imunitného systému Vyrážka, pruritus Anafylaxia (pozri časti 4.3 a 4.4), hypersenzitivita (napr. urtikária, opuch pier

Tab. 1 Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov

			a tváre (pozri časti 4.3 a 4.4)
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závrat
Poruchy ciev		Flebitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka, nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšenie transamináz
Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pyrexia, reakcie v mieste podania infúzie (erytém, flebitída, bolesť)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pozitívny priamy Coombsov test (pozri časť 4.4)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Obmedzené údaje u pacientov dostávajúcich vyššie ako odporúčané dávky Zinfora preukázali
podobné nežiaduce reakcie, ako sa pozorovali u pacientov dostávajúcich odporúčané dávky. Relatívne predávkovanie sa môže vyskytnúť u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.
V prípadoch predávkovania sa má liečba riadiť štandardnou lekárskou praxou.

Ceftarolín možno odstrániť hemodialýzou; počas 4-hodinovej dialýzy sa v dialyzáte zistilo približne
74 % podanej dávky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne látky na systémové použitie, iné cefalosporíny, ATC
kód: J01DI02
Účinný podiel liečiva po podaní Zinfora je ceftarolín. Mechanizmusúčinku
Skúšania in vitro preukázali, že ceftarolín je baktericidný a schopný inhibovať syntézu bakteriálnej
bunkovej steny u Staphylococcus aureus rezistentného na meticilín (MRSA) a Streptococcus pneumoniae necitlivého na penicilín (PNSP) prostredníctvom svojej afinity k zmeneným proteínom
viažúcim penicilín (PBPs) zisteným u týchto mikroorganizmov. V dôsledku toho minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) ceftarolínu proti časti týchto testovaných mikroorganizmov spadajú do rozsahu
citlivosti (pozri časť Rezistencia nižšie).

Rezistencia

Ceftarolín nie je účinný proti kmeňom Enterobacteriaceae produkujúcim betalaktamázy s rozšíreným spektrom (extended-spectrum betalactamases, ESBLs) zo skupiny TEM, SHV alebo CTX-M, serínové karbapenemázy (ako je KPC), metalobetalaktamázy triedy B alebo triedy C (AmpC) cefalosporinázy. Mikroorganizmy, ktoré produkujú tieto enzýmy a sú preto rezistentné na ceftarolín, sa vyskytujú vo veľmi variabilnej miere medzi krajinami a medzi zdravotníckymi zariadeniami v rámci jednotlivých krajín. Mala by sa vziať do úvahy lokálna informácia o riziku vyskytujúcich sa mikroorganizmov produkujúcich tieto enzýmy, ak sa začne s podávaním ceftarolínu ešte predtým, než sú k dispozícii výsledky testov citlivosti. Rezistencia môže byť spôsobená aj bakteriálnou nepriepustnosťou alebo mechanizmami efluxnej pumpy lieku. V jednom bakteriálnom izoláte môže súčasne existovať jeden alebo viac takýchto mechanizmov.

Interakciasinýmiantibakteriálnymilátkami
Štúdie in vitro u ceftarolínu nepreukázali žiadny antagonizmus pri použití ceftarolínu v kombinácii s inými bežne používanými antibakteriálnymi liečivami (napr. amikacín, azitromycín, aztreonam,
daptomycín, levofloxacín, linezolid, meropenem, tigecyklín a vankomycín).

Hraničné hodnotycitlivosti

Hraničné hodnoty pre testovanie citlivosti podľa EUCAST (The European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing, Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) sú uvedené nižšie.

Mikroorganizmus	Hraničné hodnoty MIC (mg/l)
	Citlivý (≤S)	Rezistentný (R>)
Staphylococcus aureus	1	1
Streptococcus pneumoniae	0,25	0,25
Streptococcus skupiny A, B, C, G	Poznámka1	Poznámka1
Haemophilus influenzae	0,03	0,03
Enterobacteriaceae	0,5	0,5
Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhom2	0,5	0,5

Poznámky:
1. Citlivosť odvodená od citlivosti na benzylpenicilín.
2. Na základe FK/FD údajov pre Gram-negatívne mikroorganizmy.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah(FK/FD)
Tak ako pri iných betalaktámových antimikrobiálnych liečivách sa ukázalo, že je percento času nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) infikujúceho mikroorganizmu v rámci dávkovacieho
intervalu (% T > MIC) parametrom, ktorý najlepšie koreluje s účinnosťou ceftarolínu.

Klinickáúčinnosťprotišpecifickýmpatogénom
V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom vymenovaným pri každej indikácii, ktoré boli v podmienkach in vitro citlivé na ceftarolín.

Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív
Grampozitívne mikroorganizmy
· Staphylococcus aureus (vrátane kmeňov rezistentných na meticilín)
· Streptococcus pyogenes
· Streptococcus agalactiae
· skupina Streptococcus anginosus (zahŕňa S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
· Streptococcus dysgalactiae

Gramnegatívne mikroorganizmy
· Escherichia coli
· Klebsiella pneumoniae
· Klebsiella oxytoca
· Morganella morganii

Pneumónia získaná v komunite
Žiadne prípady CAP spôsobených MRSA neboli zaradené do štúdií. Dostupné klinické údaje nemôžu opodstatniť účinnosť proti kmeňom S. pneumoniae necitlivým na penicilín. Grampozitívne mikroorganizmy
· Streptococcus pneumoniae
· Staphylococcus aureus (iba kmene citlivé na meticilín)

Gramnegatívne mikroorganizmy
· Escherichia coli
· Haemophilus influenzae
· Haemophilus parainfluenzae
· Klebsiella pneumoniae

Antibakteriálnaaktivitaprotiďalšímrelevantnýmpatogénom'
Klinická účinnosť proti nasledujúcim patogénnom nebola stanovená, hoci skúšania in vitro naznačujú, že by pri absencii získaných mechanizmov rezistencie mohli byť citlivé na ceftarolín:
Anaeróbne mikroorganizmy
Grampozitívne mikroorganizmy
· Peptostreptococcus spp.

Gramnegatívne mikroorganizmy
· Fusobacterium spp.

Údaje in vitro naznačujú, že tieto druhy nie sú citlivé na ceftarolín:
· Chlamydophila spp.
· Legionella spp.
· Mycoplasma spp.
· Proteus spp.
· Pseudomonas aeruginosa

Informácie z klinických skúšaní
Pediatrickápopulácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre Zinforo u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cmax a AUC ceftarolínu sa v rozmedzí jednotlivých dávok 50 až 1000 mg zvyšujú približne úmerne s dávkou. Po opakovaných intravenóznych infúziách 600 mg dávok podávaných počas 60 minút každých 12 hodín až 14 dní, sa u zdravých dospelých s normálnou funkciou obličiek nepozorovala žiadna zjavná kumulácia ceftarolínu.

Distribúcia
Ceftarolín sa nedistribuuje do erytrocytov a jeho väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (približne
20 %). Priemerný distribučný objem ceftarolínu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých mužov po jednej 600 mg intravenóznej dávke rádioaktívne značeného ceftarolín fosamilu bol 20,3 l podobný
objemu extracelulárnej tekutiny.

Biotransformácia
Ceftarolín fosamil (prekurzor) sa na aktívny ceftarolín v plazme konvertuje fosfatázami a koncentrácie prekurzoru v plazme sú merateľné najmä počas intravenóznej infúzie. Hydrolýzou betalaktamového
kruhu dochádza k tvorbe mikrobiologicky neúčinného metabolitu s otvoreným kruhom ceftarolínu
M-1. Priemerný plazmatický pomer ceftarolínu M-1 k AUC ceftarolínu po podaní jednotlivej dávky
600 mg ceftarolín fosamilu intravenóznou infúziou u zdravých jedincov je približne 20-30 %.

V celkovej frakcii ľudských pečeňových mikrozómov bola metabolická premena ceftarolínu malá, čo naznačuje, že ceftarolín nie je metabolizovaný pečeňovými enzýmami CYP450.

Vylučovanie
Ceftarolín sa primárne vylučuje obličkami. Renálny klírens ceftarolínu je približne rovnaký alebo mierne nižší ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie v obličkách a štúdie in vitro týkajúce sa transportérov
naznačujú, že aktívna sekrécia sa na eliminácii ceftarolínu obličkami nepodieľa.

Priemerný terminálny eliminačný polčas ceftarolínu je u zdravých dospelých približne 2,5 hodiny.
Po intravenóznom podaní jednej 600 mg dávky rádioaktívne označeného ceftarolín fosamilu zdravým dospelým mužom sa približne 88 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 6 % v stolici.

Osobitnéskupinypacientov
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávkovania sa vyžaduje u pacientov so stredne závažnou až závažnou (CrCl ≥ 15 až
≤ 50 ml/min) poruchou funkcie obličiek a ESRD, vrátane pacientov podstupujúcich hemodialýzu
(pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika ceftarolínu u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Keďže sa nezdá, že ceftarolín sa významne metabolizuje v pečeni, neočakáva sa, že by poškodenie funkcie
pečene významne ovplyvnilo systémový klírens ceftarolínu. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie
pečene nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Po intravenóznom podaní jednej 600 mg dávky ceftarolín fosamilu bola farmakokinetika ceftarolínu u zdravých starších jedincov (vo veku ≥ 65 rokov) podobná ako u zdravých mladých dospelých jedincov (vo veku 18-45 rokov). 33%-né zvýšenie AUC0-∞ u starších pacientov sa pripisovalo najmä zmenám funkcie obličiek súvisiacim s vekom. U starších pacientov s klírensom kreatinínu viac ako
50 ml/min sa úprava dávky Zinfora nevyžaduje.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Zinfora u detí a dospievajúcich vo veku od 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.

Pohlavie
Farmakokinetika ceftarolínu bola u mužov a žien podobná. Nevyžaduje sa úprava dávky v závislosti od pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky boli hlavným cieľovým orgánom toxicity u opíc aj u potkanov. Histopatologické nálezy zahŕňali ukladanie pigmentu a zápal tubulárneho epitelu. Zmeny obličiek neboli reverzibilné, ale ich závažnosť sa po 4 týždňoch rekonvalescencie znížila.

V skúšaniach s jednou dávkou a s opakovanými dávkami u potkanov aj opíc boli pri relatívne vysokých expozíciách (≥ 7-násobku odhadovanej Cmax ceftarolínu pri dávke 600 mg dvakrát denne) pozorované kŕče.

Ďalšie dôležité toxikologické nálezy zaznamenané u potkanov a opíc sú histopatologické zmeny mechúra a sleziny.

Genetickátoxikológia
Ceftarolín fosamil a ceftarolín boli klastogénne v in vitro teste chromozómových aberácií, avšak
v Amesovom teste, teste myších lymfómov a teste neplánovanej syntézy DNA sa mutagénna aktivita nedokázala. Okrem toho, in vivo mikronukleové testy u potkanov a myší boli negatívne. Štúdie karcinogenity sa nevykonali.

Reprodukčná toxikológia
Celkovo sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo postnatálny vývoj u potkanov až do 5-krát vyššej klinickej expozície. Keď sa ceftarolín podával počas organogenézy, pozorovali sa
malé zmeny v hmotnosti plodu a oneskorená osifikácia interparietálnej kosti u potkanov pri
expozíciách nižších ako klinických. Avšak, keď sa ceftarolín podával počas tehotenstva a dojčenia, nezaznamenal sa žiadny vplyv na pôrodnú hmotnosť a rast mláďat. Podanie ceftarolínu brezivým králikom viedlo k zvýšenému výskytu zauhlenia rohov jazylky u plodov, častej skeletálnej odchýlke u plodov králikov, pri expozíciách podobných klinickým.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Arginín

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Suchý prášok: 3 roky

Porekonštitúcii:
Rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky sa má použiť okamžite.

Ponariedení:
Intravenózny roztok pripravený pomocou rozpúšťadiel uvedených v časti 6.6 sa má podať v priebehu
6 hodín od jeho prípravy. Chemická a fyzikálna stabilita počas používania je preukázaná až na
24 hodín pri 2 - 8 °C. Po vybratí z chladničky do podmienok izbovej teploty sa nariedený roztok musí použiť do 6 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 ºC, pokiaľ sa príprava/nariedenie uskutočnilo
v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného a nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml sklenená injekčná liekovka (typu 1) uzavretá gumovou (halobutylovou) zátkou a hliníkovou obrubou s odklápacím viečkom.

Liek sa dodáva v baleniach po 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa musí rozpustiť vo vode na injekciu a vzniknutý koncentrát sa musí pred použitím okamžite nariediť. Nariedený roztok je svetložltej farby a neobsahuje žiadne častice.

Príprava roztoku a jeho podanie si vyžaduje štandardné aseptické podmienky.

Zinforo prášok sa má rozpustiť pomocou 20 ml sterilnej vody na injekciu. Vzniknutý roztok sa má pretrepať pred jeho prenesením do infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %), alebo injekčný roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml a injekčný roztok glukózy 25 mg/ml (0,45 % chlorid sodný
a 2,5 % glukóza) alebo roztok Ringer-laktátu. Na základe požadovanej dávky pre pacienta sa na prípravu infúzie môže použiť 250 ml, 100 ml alebo 50 ml infúzny vak. Celková doba od začiatku
rozpúšťania po ukončenie prípravy intravenóznej infúzie nemá presiahnuť 30 minút.

Každá injekčná liekovka je iba na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/785/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.08.2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.