237;znaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Laktóza: Tablety Zalasta obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií: Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale
<11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia. Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita,
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1.500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť
indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho
epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Prášková celulóza Predželatinovaný kukuričný škrob Kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (OPA/AL/AVC, AL fólia): 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 121,3 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Tablety sú okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “7.5”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
(Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež časť 4.8) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej
incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Laktóza: Tablety Zalasta obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií: Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia. Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita,
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1.500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť
indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho
epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Prášková celulóza Predželatinovaný kukuričný škrob Kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (OPA/AL/AVC, AL fólia): 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 161,8 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Tablety sú okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “10”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
(Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež časť 4.8) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej
incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Laktóza: Tablety Zalasta obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií: Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní
s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický
malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie) a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia. Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1.500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku:
hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Prášková celulóza Predželatinovaný kukuričný škrob Kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (OPA/AL/AVC, AL fólia): 7, 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 15 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 242,7 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Tablety sú okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “15”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
(Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež časť 4.8) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej
incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Laktóza: Tablety Zalasta obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií: Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní
s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický
malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie) a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia. Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1.500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku:
hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Prášková celulóza Predželatinovaný kukuričný škrob Kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (OPA/AL/AVC, AL fólia): 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 20 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 323,5 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Tablety sú okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “20”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
(Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež časť 4.8) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej
incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Laktóza: Tablety Zalasta obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií: Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní
s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický
malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie) a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia. Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1.500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku:
hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej
dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Prášková celulóza Predželatinovaný kukuričný škrob Kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (OPA/AL/AVC, AL fólia): 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v škatuľke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 5 mg orosdispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 5 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 0,50 mg aspartámu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité s možnosťou ojedinelých škvŕn.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Orodispergovateľnú tabletu Zalasta je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je ťažké. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody.
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
V prípadoch, kedy je nevyhnutné zvyšovať dávky o 2,5 mg, majú sa použiť tablety Zalasta. (Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene) musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová
dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Zalasta orodisperovateľné tablety obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môžu byť
škodlivé pre ľudí s fenylketonúriou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9%
pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia, hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický
malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie) a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1 500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších
jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň
nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9-
násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Čiastočne substituovaná hyprolóza
Aspartám
Kremičitan vápenatý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Orodisoergovateľné tablety Zalasta sú dostupné v škatuľkách po 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v blistrovom balení (Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg orosdispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 0,75 mg aspartámu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité s možnosťou ojedinelých škvŕn.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Orodispergovateľnú tabletu Zalasta je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je ťažké. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody.
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
V prípadoch, kedy je nevyhnutné zvyšovať dávky o 2,5 mg, majú sa použiť tablety Zalasta. (Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene) musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová
dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Zalasta orodisperovateľné tablety obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môžu byť
škodlivé pre ľudí s fenylketonúriou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9%
pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia,
hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení
liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1 500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť
farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia
alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Čiastočne substituovaná hyprolóza
Aspartám
Kremičitan vápenatý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Orodisoergovateľné tablety Zalasta sú dostupné v škatuľkách po 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v blistrovom balení (Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg orosdispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 1,00 mg aspartámu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité s možnosťou ojedinelých škvŕn.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Orodispergovateľnú tabletu Zalasta je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je ťažké. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody.
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
V prípadoch, kedy je nevyhnutné zvyšovať dávky o 2,5 mg, majú sa použiť tablety Zalasta. (Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene) musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová
dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Zalasta orodisperovateľné tablety obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môžu byť
škodlivé pre ľudí s fenylketonúriou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9%
pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia,
hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení
liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1 500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.'
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť
farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia
alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Čiastočne substituovaná hyprolóza
Aspartám
Kremičitan vápenatý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Orodisoergovateľné tablety Zalasta sú dostupné v škatuľkách po 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v blistrovom balení (Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg orosdispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 15 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 1,50 mg aspartámu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité s možnosťou ojedinelých škvŕn.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Orodispergovateľnú tabletu Zalasta je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je ťažké. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody.
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
V prípadoch, kedy je nevyhnutné zvyšovať dávky o 2,5 mg, majú sa použiť tablety Zalasta. (Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene) musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová
dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Zalasta orodisperovateľné tablety obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môžu byť
škodlivé pre ľudí s fenylketonúriou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia,
hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení
liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1 500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť
farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia
alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Čiastočne substituovaná hyprolóza
Aspartám
Kremičitan vápenatý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Orodisoergovateľné tablety Zalasta sú dostupné v škatuľkách po 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v blistrovom balení (Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg orosdispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 20 mg olanzapínu. Pomocná látka:
Každá tableta obsahuje 3,00 mg aspartámu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité s možnosťou ojedinelých škvŕn.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.
Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.
Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.
Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí pri manickej epizóde odpovedali na liečbu olanzapínom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.
Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).
Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.
V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.
Orodispergovateľnú tabletu Zalasta je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je ťažké. Keďže je táto orodispergovateľná tableta krehká, musí sa užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné ju bezprostredne pred užitím rozpustiť v pohári plnom vody.
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a frekvencia podávania sú rovnaké ako u tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí.
Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri tiež časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.
Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.
V prípadoch, kedy je nevyhnutné zvyšovať dávky o 2,5 mg, majú sa použiť tablety Zalasta. (Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu ostrého uhla.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce zmeny v lipidoch (pozri
časť 4.8. Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa majú klinicky vhodne riešiť.
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom sa má zvážiť postupné znižovanie dávok.
Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa
uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej incidencie mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs.
1,5%, resp.). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka
4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, ev. aj s aspiráciou) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórne ischemické ataky), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna udalosť, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musí byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, (vrátane hepatocelulérnej, cholestatickej alebo neurčitého poškodenia
pečene) musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).
Sú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbamazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia bola zrealizovaná (pozri časť 4.5).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav súvisiaci s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová
dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venózneho tromboembolizmu bola hlásená veľmi zriedkavo (<0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venózneho tromboembolizmu a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venózneho tromboembolizmu, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Zalasta orodisperovateľné tablety obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môžu byť
škodlivé pre ľudí s fenylketonúriou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín: Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré môžu špecificky indukovať alebo inhibovať tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri začatí liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom: Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri začatí prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Pre gravidné ženy nie sú žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovať svojho lekára, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
Laktácia: V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
4.8 Nežiaduce účinky
Hodnotenie frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov)
Veľmi častými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a nárast telesnej hmotnosti.
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní s placebom vyššia incidencia úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich príhod (pozri tiež časť 4.4).
Veľmi časté nežiaduce účinky pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo
valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1% až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9%
pacientov.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Eozinofília.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Nárast telesnej hmotnosti.
Časté: Zvýšená chuť do jedla. Zvýšená hladina glukózy v krvi (pozri poznámku 1 nižšie). Zvýšené hladiny triglyceridov. Zvýšené hladiny cholesterolu.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Somnolencia.
Časté: Závraty, akatízia, parkinsonismus, dyskinéza (pozri tiež poznámku 2 nižšie).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: Bradykardia bez alebo s pridruženou hypotenziou alebo synkopou, predĺženie QT (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Časté: Ortostatická hypotenzia.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a suchosti v ústach.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Fotosenzitívna reakcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Asténia, opuch.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu, ale klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina
prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté: Vysoká hladina kreatínfosfokinázy.
1 V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5 000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie ≤7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie ≥11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.
2 V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti
dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia.
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia. Neutropénia.
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, svrbenie alebo žihľavka.)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vo veľmi zriedkavých prípadoch viedli k
úmrtiam pacientov (pozri tiež vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4). Hypertriglyceridémia,
hypotermia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty alebo rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé: V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (pozri taktiež časť 4.4). Parkinsonizmus, dystónia (vrátane okulogyrácie)
a tardívna dyskinéza boli hlásené veľmi zriedkavo v súvislosti s olanzapínom. Pri náhlom ukončení
liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QTc intervalu, ventrikulárna tachykardia/fibrilácia a náhle úmrtie (pozri tiež časť 4.4).
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy).
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Rabdomyolýza.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Vyrážky.
Veľmi zriedkavé: Alopécia.
Poruchy obličiek a močových sústavy
Veľmi zriedkavé: Oneskorený začiatok močenia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Priapizmus.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšenie hladín transamináz.
Veľmi zriedkavé: Zvýšená alkalická fosfatáza. Zvýšený celkový bilirubín.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a znížený stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1 500 mg.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.
Podľa klinického stavu je potrebné začať symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie a cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05AH03. Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil
farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) - k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým m1-m5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.
V dvoch z dvoch placebom kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií
s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.
V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.
V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.
V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).
V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná tablete olanzapínu, s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu tabliet olanzapínu.
Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť
farmakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.
U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.
Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.
U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).
U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti
30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).
Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.
Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené
dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť
a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula
tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou
hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.
Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia
alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Čiastočne substituovaná hyprolóza
Aspartám
Kremičitan vápenatý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Orodisoergovateľné tablety Zalasta sú dostupné v škatuľkách po 14, 28, 35, 56 alebo 70 tabliet v blistrovom balení (Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu <a iné zaobchádzanie s liekom>
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA(OVIA) A DRŽITEĽ(LIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ(Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA(OVIA) A DRŽITEĽ(LIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ(Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu(ov) zodpovedného(ých) za uvoľnenie šarže
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko
Krka Polska Sp.z o.o.
Ul. Równoległa 5, Warszawa
Poľsko
Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zaručiť, že systém dohľadu nad liekmi je zavedený a funkčný pred obdobím a počas obdobia, kým je liek na trhu, tak ako je to uvedené v žiadosti o registráciu lieku, Modul 1.8.1., verzia 2.
PSURy
Program predkladania PSURov pre Zalastu tablety a orodispergovateľné tablety bude sledovať
program predkladania PSURov referenčného lieku.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 2,5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 2,5 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 2,5 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 2,5 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 2,5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 2,5 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 5 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 5 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 5 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 5 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 7,5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 7,5 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 7,5 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 10 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 10 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
7 tabliet
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 10 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 10 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 15 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 15 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 15 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 15 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 20 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 20 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
35 tabliet
56 tabliet
70 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 20 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 20 mg tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 5 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje aspartám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 orodispergovateľných tabliet
28 orodispergovateľných tabliet
35 orodispergovateľných tabliet
56 orodispergovateľných tabliet
70 orodispergovateľných tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
Pri zaobchádzaní s tabletou dbajte aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa tableta môže polámať.
1. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
2. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
3. Tabletu si vyklopte do dlane.
4. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tabletu prehltnite s vodou alebo bez vody.
Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
1. Odtrhni
2. Odlupni
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje aspartám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 orodispergovateľných tabliet
28 orodispergovateľných tabliet
35 orodispergovateľných tabliet
56 orodispergovateľných tabliet
70 orodispergovateľných tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
Pri zaobchádzaní s tabletou dbajte aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa tableta môže polámať.
1. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
2. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
3. Tabletu si vyklopte do dlane.
4. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tabletu prehltnite s vodou alebo bez vody.
Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
1. Odtrhni
2. Odlupni
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 10 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje aspartám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 orodispergovateľných tabliet
28 orodispergovateľných tabliet
35 orodispergovateľných tabliet
56 orodispergovateľných tabliet
70 orodispergovateľných tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
Pri zaobchádzaní s tabletou dbajte aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa tableta môže polámať.
1. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
2. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
3. Tabletu si vyklopte do dlane.
4. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tabletu prehltnite s vodou alebo bez vody.
Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
1. Odtrhni
2. Odlupni
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 15 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje aspartám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 orodispergovateľných tabliet
28 orodispergovateľných tabliet
35 orodispergovateľných tabliet
56 orodispergovateľných tabliet
70 orodispergovateľných tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
Pri zaobchádzaní s tabletou dbajte aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa tableta môže polámať.
1. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
2. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
3. Tabletu si vyklopte do dlane.
4. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tabletu prehltnite s vodou alebo bez vody.
Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
1. Odtrhni
2. Odlupni
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Škatuľka pre Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. LIEČIVO
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 20 mg olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje aspartám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 orodispergovateľných tabliet
28 orodispergovateľných tabliet
35 orodispergovateľných tabliet
56 orodispergovateľných tabliet
70 orodispergovateľných tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
Pri zaobchádzaní s tabletou dbajte aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa tableta môže polámať.
1. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
2. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
3. Tabletu si vyklopte do dlane.
4. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tabletu prehltnite s vodou alebo bez vody.
Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE <UPOZORNENIE> <UPOZORNENIA>, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Blister pre Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety
1. NÁZOV LIEKU
Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety
Olanzapín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
1. Odtrhni
2. Odlupni
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Zalasta 2,5 mg tablety Zalasta 5 mg tablety Zalasta 7,5 mg tablety Zalasta 10 mg tablety Zalasta 15 mg tablety Zalasta 20 mg tablety Olanzapín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Zalasta na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Zalastu
3. Ako užívať Zalastu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Zalastu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZALASTA A NA ČO SA POUŽÍVA
Zalasta patrí do skupiny liekov nazývaných antipsychotiká.
Zalasta sa používa na liečbu ochorenia s príznakmi ako sú pocity, že počujete, vidíte alebo cítite veci, ktoré neexistujú, chybné presvedčenia, nezvyčajná podozrievavosť a následné uzatvorenie sa. Ľudia trpiaci týmto ochorením môžu tiež cítiť skľúčenosť (depresiu), úzkosť alebo napätie.
Zalasta sa tiež používa na liečbu stavu s príznakmi ako sú pocit povznesenej, expanzívnej nálady, nezvyčajné množstvo energie, omnoho menšia potreba spánku ako zvyčajne, rýchly tok reči a myšlienok a niekedy závažná podráždenosť. Je taktiež stabilizátorom nálady, ktorý zabraňuje znovuobjaveniam sa zneschopňujúcich extrémov nálady v zmysle povznesenej alebo skľúčenej (depresívnej) nálady, ktoré tento stav sprevádzajú.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ZALASTU Neužívajte Zalastu
- keď ste alergický (precitlivený) na olanzapín alebo niektorú z ďalších zložiek Zalasty.
Alergická reakcia sa môže prejaviť ako vyrážka, svrbenie, opuchnutá tvár, opuchnuté pery alebo sťažené dýchanie. Ak toto u Vás nastane, povedzte to svojmu lekárovi.
- keď Vám bola stanovená diagnóza glaukóm ostrého uhla (zelený zákal).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zalasty
- Lieky tohto typu môžu spôsobovať mimovoľné pohyby, najmä tváre alebo jazyka. Ak k tomu dôjde počas užívania Zalasty, oznámte to svojmu lekárovi.
- Veľmi zriedka môžu lieky tohto typu spôsobiť horúčku, zrýchlené dýchanie, potenie, tuhnutie svalov a otupenie alebo ospalosť. Ak k tomuto dôjde, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.
- Užitie Zalasty u starších pacientov s demenciou sa neodporúča, pretože môže mať vážne vedľajšie účinky.
Keď trpíte niektorou z nasledujúcich chorôb, oznámte to čo najskôr ošetrujúcemu lekárovi:
- Cukrovka
- Srdcové ochorenie
- Ochorenie pečene alebo obličiek
- Parkinsonova choroba
- Epilepsia
- Problémy s prostatou
- Črevná nepriechodnosť (paralytický ileus)
- Poruchy krvi
- Mozgová porážka alebo „malá mozgová príhoda“
Ak trpíte demenciou a mali ste niekedy mozgovú porážku alebo „malú mozgovú príhodu“, oznámte to
Vy alebo Váš príbuzný, prípadne opatrovník svojmu lekárovi.
Ak ste starší ako 65 rokov, môže Vám lekár rutinne merať krvný tlak.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Počas liečby Zalastu užívajte iné lieky len so súhlasom Vášho lekára. Súbežné užívanie Zalasty s antidepresívami alebo liekmi proti úzkosti, či nespavosti (trankvilizéry), môže spôsobovať ospalosť.
Povedzte Vášmu lekárovi:
• ak užívate lieky na Parkinsonovu chorobu,
• ak užívate antidepresíva alebo lieky proti úzkosti alebo lieky, ktoré Vám pomáhajú zaspať
(trankvilizéry). Ak užívate Zalastu s týmito liekmi, môžete pociťovať ospalosť,
• ak užívate fluvoxamín (antidepresívum) alebo ciprofloxacín (antibiotikum), pretože v takomto prípade môže byť nutné upraviť Vašu dávku Zalasty.
Užívanie Zalasty s jedlom a nápojmi
Zalasta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas liečby Zalastou nepite žiaden alkohol, keďže Zalasta v kombinácii s alkoholom môže spôsobovať ospalosť.
Tehotenstvo
V prípade tehotenstva alebo podozrenia na tehotenstvo informujte čo najskôr lekára. Počas tehotenstva tento liek neužívajte, ak ste sa neporadili s lekárom.
Dojčenie
Tento liek Vám nemá byť podaný v prípade, ak dojčíte, keďže malé množstvá Zalasty môžu prejsť do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je riziko, že po podaní Zalasty sa budete cítiť ospanlivý. Ak k tomu dôjde, neveďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje. Oznámte to lekárovi.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Zalasty
Zalasta obsahuje laktózu.
Ak Vám lekár povedal, že trpíte na neznášanlivosť niektorých cukrov, pred podaním lieku sa obráťte na svojho lekára.
3. AKO UŽÍVAŤ ZALASTU
Vždy užívajte Zalastu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekár Vám povie, koľko tabliet Zalasty máte užívať a ako dlho ich máte užívať. Denná dávka Zalasty sa pohybuje v rozmedzí 5 až 20 mg.
Ak sa Vaše príznaky vrátia, poraďte sa so svojím lekárom, ale neprestaňte užívať Zalastu, pokiaľ tak lekár nerozhodne.
Zalastu máte užívať raz denne, podľa rady lekára. Pokúste sa užívať tablety vždy v rovnakú dennú dobu. Nie je dôležité, či ich užívate počas jedla alebo nalačno. Tablety Zalasta prehltnite celé s malým množstvom vody.
Neprestaňte užívať Vaše tablety len preto, že sa cítite lepšie. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní
Zalasty tak dlho, ako určí lekár.
Deti a mladiství do 18 rokov
Zalasta nie je určená pre pacientov mladších ako 18 rokov.
Ak užijete viac Zalasty ako máte
Upovedomte ihneď Vášho lekára alebo priamo nemocnicu. Ukážte lekárovi Vaše balenie tabliet.
Ak zabudnete užiť Zalastu
Užite tablety hneď, ako si to uvedomíte. Neberte dve dávky za deň.
Ak prestanete užívať Zalastu
Ak náhle prestanete užívať Zalastu, môžu sa objaviť príznaky, ako potenie, neschopnosť spať, triaška, úzkosť alebo nevoľnosť a vracanie. Lekár Vám môže pred ukončením liečby navrhnúť postupné
znižovanie dávky.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Zalasta môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Ak je v tejto písomnej informácii uvedené, že vedľajší účinok je „častý“, znamená to, že bol
zaznamenaný u viac ako 1 zo 100 pacientov ale u menej ako 1 z 10 pacientov. Ak je vedľajší účinok
uvedený ako „menej častý“, znamená to, že bol zaznamenaný u viac ako 1 z 1 000 pacientov ale u menej ako 1 zo 100 pacientov. Ak je vedľajší účinok uvedený ako „zriedkavý“, znamená to, že bol zaznamenaný u viac ako 1 z 10 000 pacientov ale u menej ako 1 z 1 000 pacientov. Ak je vedľajší účinok uvedený ako „veľmi zriedkavý“, znamená to, že bol zaznamenaný u menej ako 1 z 10 000 pacientov.
Medzi nežiaduce účinky Zalasty môžu patriť ospalosť alebo nadmerná únava, nárast telesnej hmotnosti, závraty, pocit väčšieho hladu, zadržiavanie vody, zápcha, sucho v ústach, nekľud, nezvyčajné pohyby (najmä tváre alebo jazyka), tras, svalová strnulosť alebo kŕč (vrátane pohybu očí), problémy s rečou a zmeny hladín niektorých krvných buniek a cirkulujúcich tukov. Veľmi zriedkavo došlo u niektorých pacientov ku zápalu podžalúdkovej žľazy, ktorý spôsoboval silné bolesti žalúdka, horúčku a vracanie.
Niektorí ľudia môžu na začiatku liečby pociťovať závraty alebo môžu mať pocit na omdlenie (s pomalou srdcovou činnosťou), najmä pri vstávaní z ľahu alebo zo sedu. Tieto pocity obyčajne vymiznú samé. Ak sa tak nestane, oznámte to svojmu lekárovi.
Veľmi zriedkavo bol u niekoľkých pacientov hlásený abnormálny srdcový rytmus, čo môže byť
závažné.
Počas užívania olanzapínu sa môžu u starších pacientov s demenciou vyskytnúť mozgová porážka, zápal pľúc, neschopnosť udržať moč, pády, extrémna únava, zrakové halucinácie, vzostup telesnej teploty, sčervenanie kože a ťažkosti pri chôdzi. V tejto skupine pacientov bolo v niekoľkých prípadoch hlásené úmrtie.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou môže Zalasta zhoršovať jej príznaky.
Zriedkavo môže Zalasta spôsobiť alergickú reakciu (napr. opuch v ústach a krku, svrbenie, vyrážku), spomalenie činnosti srdca alebo precitlivenosť na svetlo. Zriedkavo bolo taktiež hlásené ochorenie počene. Veľmi zriedkavo bolo tiež hlásené vypadávanie vlasov, predĺžená a/alebo bolestivá erekcia alebo problémy pri močení, zníženie normálnej telesnej teploty, krvné zrazeniny ako napr. hlboká žilová trombóza dolných končatín a postihnutie svalov prejavujúce sa nevysvetliteľnými bolesťami. U niektorých pacientov sa vyskytla vysoká hladina krvného cukru alebo došlo ku prepuknutiu alebo
zhoršeniu stavu cukrovky s ketoacidózou (ketolátky v krvi a moči) alebo veľmi zriedkavo sa vyskytla kóma.
Užívanie liekov tohto typu dlhšiu dobu zriedkavo vyvoláva u niektorých žien tvorbu mlieka, vynechanie alebo nepravidelnosť menštruačného cyklu. V prípade pretrvávania týchto účinkov oznámte túto skutočnosť lekárovi. Veľmi zriedkavo sa u detí narodených matkám, ktoré užívali Zalastu v najvyššom štádiu tehotenstva (tretí trimester), objavil tras, ospalosť alebo otupenosť.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť záchvaty. Vo väčšine prípadov boli záchvaty (epilepsia) hlásené už v minulosti.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZALASTU
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Zalastu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Zalasta obsahuje
- Liečivo je olanzapín. Každá tableta obsahuje 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg. 15 mg alebo 20 mg olanzapínu.
- Ďalšie zložky sú alfa-monohydrát laktózy, prášková celulóza, predželatinovaný škrob (rastlinný pôvod), kukuričný škrob, oloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.
Ako vyzerá Zalasta a obsah balenia
Zalasta 2,5 mg tablety sú: okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn.
Zalasta 5 mg tablety sú: okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “5”.
Zalasta 7,5 mg tablety sú: okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “7.5”.
Zalasta 10 mg tablety sú okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “10”.
Zalasta 15 mg tablety sú: okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých žltých škvŕn a s nápisom “15”.
Zalasta 20 mg tablety sú: okrúhle, mierne bikonvexné, slabožlté tablety s možnosťou ojedinelých
žltých škvŕn a s nápisom “20”.
Zalasta 2,5 mg tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení. Zalasta 5 mg tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení. Zalasta 7,5 mg tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení. Zalasta 10 mg tablety sú dostupné v škatuľkách so 7, 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení. Zalasta 15 mg tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení. Zalasta 20 mg tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobca
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA Polska Sp.z o.o., ul Róvnoległa 5, 02-235 Varšava, Poľsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52
България
Krka, d.d., Novo mesto
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115
Danmark
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0) 4721 6060
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: + 372 6 597 365
Ελλάδα
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +30 (0)210 9581143
España
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +34 615 089809
France
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +33 557 021 923
Ireland
Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282
Ísland
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043
Italia
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +39 069448827
Κύπρος
Krka, d.d., Novo mesto
Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)
Latvija
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +371 (0)733 8610
Lietuva
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +370 (0)2 362 742
Luxembourg
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Magyarország
Krka Képviselet
Tel.: + 361 (0)3558490
Malta
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
Nederland
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Norge
Krka Sverige AB
Tel: + 46 708 714043 (SE)
Österreich
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +49 (0)1754 11 7697
Polska
Krka Polska Sp.z.o.o
Tel.: +48 (0)22 573 7503
Portugal
KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115
România
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05
Slovenija
Krka, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0)7 33 12 111
Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504
Suomi/Finland
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043
Sverige
Krka Sverige AB
Tel: + 46 708 714043
United Kingdom
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Zalasta 2,5 mg orodispergovateľné tablety Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety Olanzapín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Zalasta na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Zalastu
3. Ako užívať Zalastu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Zalastu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZALASTA A NA ČO SA POUŽÍVA
Zalasta patrí do skupiny liekov nazývaných antipsychotiká.
Zalasta sa používa na liečbu ochorenia s príznakmi ako sú pocity, že počujete, vidíte alebo cítite veci, ktoré neexistujú, chybné presvedčenia, nezvyčajná podozrievavosť a následné uzatvorenie sa. Ľudia trpiaci týmto ochorením môžu tiež cítiť skľúčenosť (depresiu), úzkosť alebo napätie.
Zalasta sa tiež používa na liečbu stavu s príznakmi ako sú pocit povznesenej, expanzívnej nálady, nezvyčajné množstvo energie, omnoho menšia potreba spánku ako zvyčajne, rýchly tok reči a myšlienok a niekedy závažná podráždenosť. Je taktiež stabilizátorom nálady, ktorý zabraňuje znovuobjaveniam sa zneschopňujúcich extrémov nálady v zmysle povznesenej alebo skľúčenej (depresívnej) nálady, ktoré tento stav sprevádzajú.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ZALASTU Neužívajte Zalastu
- keď ste alergický (precitlivený) na olanzapín alebo niektorú z ďalších zložiek Zalasty.
Alergická reakcia sa môže prejaviť ako vyrážka, svrbenie, opuchnutá tvár, opuchnuté pery alebo sťažené dýchanie. Ak toto u Vás nastane, povedzte to svojmu lekárovi.
- keď Vám bola stanovená diagnóza glaukóm ostrého uhla (zelený zákal).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zalasty
- Lieky tohto typu môžu spôsobovať mimovoľné pohyby, najmä tváre alebo jazyka. Ak k tomu dôjde počas užívania Zalasty, oznámte to svojmu lekárovi.
- Veľmi zriedka môžu lieky tohto typu spôsobiť horúčku, zrýchlené dýchanie, potenie, tuhnutie svalov a otupenie alebo ospalosť. Ak k tomuto dôjde, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.
- Užitie Zalasty u starších pacientov s demenciou sa neodporúča, pretože môže mať vážne vedľajšie účinky.
Keď trpíte niektorou z nasledujúcich chorôb, oznámte to čo najskôr ošetrujúcemu lekárovi:
- Cukrovka
- Srdcové ochorenie
- Ochorenie pečene alebo obličiek
- Parkinsonova choroba
- Epilepsia
- Problémy s prostatou
- Črevná nepriechodnosť (paralytický ileus)
- Poruchy krvi
- Mozgová porážka alebo „malá mozgová príhoda“
Ak trpíte demenciou a mali ste niekedy mozgovú porážku alebo „malú mozgovú príhodu“, oznámte to
Vy alebo Váš príbuzný, prípadne opatrovník svojmu lekárovi. Ak ste starší ako 65 rokov, môže Vám lekár rutinne merať krvný tlak.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Počas liečby Zalastu užívajte iné lieky len so súhlasom Vášho lekára. Súbežné užívanie Zalasty s antidepresívami alebo liekmi proti úzkosti, či nespavosti (trankvilizéry), môže spôsobovať ospalosť.
Povedzte Vášmu lekárovi:
• ak užívate lieky na Parkinsonovu chorobu,
• ak užívate antidepresíva alebo lieky proti úzkosti alebo lieky, ktoré Vám pomáhajú zaspať
(trankvilizéry). Ak užívate Zalastu s týmito liekmi, môžete pociťovať ospalosť,
• ak užívate fluvoxamín (antidepresívum) alebo ciprofloxacín (antibiotikum), pretože v takomto prípade môže byť nutné upraviť Vašu dávku Zalasty.
Užívanie Zalasty s jedlom a nápojmi
Zalasta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas liečby Zalastou nepite žiaden alkohol, keďže Zalasta v kombinácii s alkoholom môže spôsobovať ospalosť.
Tehotenstvo
V prípade tehotenstva alebo podozrenia na tehotenstvo informujte čo najskôr lekára. Počas tehotenstva tento liek neužívajte, ak ste sa neporadili s lekárom.
Dojčenie
Tento liek Vám nemá byť podaný v prípade, ak dojčíte, keďže malé množstvá Zalasty môžu prejsť do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je riziko, že po podaní Zalasty sa budete cítiť ospanlivý. Ak k tomu dôjde, neveďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje. Oznámte to lekárovi.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Zalasty
Zalasta obsahuje zdroj fenylalanínu. Môže byť škodlivá pre ľudí s fenylketonúriou.
3. AKO UŽÍVAŤ ZALASTU
Vždy užívajte Zalastu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekár Vám povie, koľko tabliet Zalasty máte užívať a ako dlho ich máte užívať. Denná dávka Zalasty sa pohybuje v rozmedzí 5 až 20 mg.
Ak sa Vaše príznaky vrátia, poraďte sa so svojím lekárom, ale neprestaňte užívať Zalastu, pokiaľ tak lekár nerozhodne.
Zalastu máte užívať raz denne, podľa rady lekára. Pokúste sa užívať tablety vždy v rovnakú dennú dobu. Nie je dôležité, či ich užívate počas jedla alebo nalačno.
Ako užívať Zalastu
Tablety Zalasta sa ľahko lámu, preto s nimi zaobchádzajte opatrne. Dbajte, aby ste nemali vlhké ruky, pretože tak sa môže tableta ľahko polámať. Tabletu vyjmite z obalu nasledovne:
5. Uchopte blistrový strip na rohu a jemným potiahnutím pozdĺž perforácie oddeľte jednu blistrovú bunku od ostatku stripu.
6. Rohy fólie potiahnite a odlúpnite od seba.
7. Tabletu si vyklopte do dlane.
8. Čo najskôr po vyňatí z obalu si tabletu položte na jazyk.
Tableta sa začne rozpúšťať za pár sekúnd po tom ako sa položí na jazyk. Následne sa môže prehltnúť
s vodou alebo bez vody. Pred tým ako sa tableta položí na jazyk majú byť ústa prázdne. Tabletu môžete tiež dať do pohára alebo šálky plnej vody. Potom to okamžite vypite.
Neprestaňte užívať Vaše tablety len preto, že sa cítite lepšie. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní
Zalasty tak dlho, ako určí lekár.
Deti a mladiství do 18 rokov
Zalasta nie je určená pre pacientov mladších ako 18 rokov.
Ak užijete viac Zalasty ako máte
Upovedomte ihneď Vášho lekára alebo priamo nemocnicu. Ukážte lekárovi Vaše balenie tabliet.
Ak zabudnete užiť Zalastu
Užite tablety hneď, ako si to uvedomíte. Neberte dve dávky za deň.
Ak prestanete užívať Zalastu
Ak náhle prestanete užívať Zalastu, môžu sa objaviť príznaky, ako potenie, neschopnosť spať, triaška, úzkosť alebo nevoľnosť a vracanie. Lekár Vám môže pred ukončením liečby navrhnúť postupné znižovanie dávky.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Zalasta môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Ak je v tejto písomnej informácii uvedené, že vedľajší účinok je „častý“, znamená to, že bol
zaznamenaný u viac ako 1 zo 100 pacientov ale u menej ako 1 z 10 pacientov. Ak je vedľajší účinok
uvedený ako „menej častý“, znamená to, že bol zaznamenaný u viac ako 1 z 1 000 pacientov ale u menej ako 1 zo 100 pacientov. Ak je vedľajší účinok uvedený ako „zriedkavý“, znamená to, že bol zaznamenaný u viac ako 1 z 10 000 pacientov ale u menej ako 1 z 1 000 pacientov. Ak je vedľajší účinok uvedený ako „veľmi zriedkavý“, znamená to, že bol zaznamenaný u menej ako 1 z 10 000 pacientov.
Medzi nežiaduce účinky Zalasty môžu patriť ospalosť alebo nadmerná únava, nárast telesnej hmotnosti, závraty, pocit väčšieho hladu, zadržiavanie vody, zápcha, sucho v ústach, nekľud, nezvyčajné pohyby (najmä tváre alebo jazyka), tras, svalová strnulosť alebo kŕč (vrátane pohybu očí), problémy s rečou a zmeny hladín niektorých krvných buniek a cirkulujúcich tukov. Veľmi zriedkavo došlo u niektorých pacientov ku zápalu podžalúdkovej žľazy, ktorý spôsoboval silné bolesti žalúdka, horúčku a vracanie.
Niektorí ľudia môžu na začiatku liečby pociťovať závraty alebo môžu mať pocit na omdlenie (s pomalou srdcovou činnosťou), najmä pri vstávaní z ľahu alebo zo sedu. Tieto pocity obyčajne vymiznú samé. Ak sa tak nestane, oznámte to svojmu lekárovi.
Veľmi zriedkavo bol u niekoľkých pacientov hlásený abnormálny srdcový rytmus, čo môže byť
závažné.
Počas užívania olanzapínu sa môžu u starších pacientov s demenciou vyskytnúť mozgová porážka, zápal pľúc, neschopnosť udržať moč, pády, extrémna únava, zrakové halucinácie, vzostup telesnej teploty, sčervenanie kože a ťažkosti pri chôdzi. V tejto skupine pacientov bolo v niekoľkých prípadoch hlásené úmrtie.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou môže Zalasta zhoršovať jej príznaky.
Zriedkavo môže Zalasta spôsobiť alergickú reakciu (napr. opuch v ústach a krku, svrbenie, vyrážku), spomalenie činnosti srdca alebo precitlivenosť na svetlo. Zriedkavo bolo taktiež hlásené ochorenie počene. Veľmi zriedkavo bolo tiež hlásené vypadávanie vlasov, predĺžená a/alebo bolestivá erekcia alebo problémy pri močení, zníženie normálnej telesnej teploty, krvné zrazeniny ako napr. hlboká žilová trombóza dolných končatín a postihnutie svalov prejavujúce sa nevysvetliteľnými bolesťami. U niektorých pacientov sa vyskytla vysoká hladina krvného cukru alebo došlo ku prepuknutiu alebo
zhoršeniu stavu cukrovky s ketoacidózou (ketolátky v krvi a moči) alebo veľmi zriedkavo sa vyskytla kóma.
Užívanie liekov tohto typu dlhšiu dobu zriedkavo vyvoláva u niektorých žien tvorbu mlieka, vynechanie alebo nepravidelnosť menštruačného cyklu. V prípade pretrvávania týchto účinkov oznámte túto skutočnosť lekárovi. Veľmi zriedkavo sa u detí narodených matkám, ktoré užívali Zalastu v najvyššom štádiu tehotenstva (tretí trimester), objavil tras, ospalosť alebo otupenosť.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť záchvaty. Vo väčšine prípadov boli záchvaty (epilepsia) hlásené už v minulosti.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZALASTU
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Zalastu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Zalasta obsahuje
- Liečivo je olanzapín. Každá tableta obsahuje 5 mg, 7,5 mg, 10 mg. 15 mg alebo 20 mg olanzapínu.
- Ďalšie zložky sú manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, čiastočne substituovaná hyprolóza, aspartám, kremičitan vápenatý, magnéziumstearát.
Ako vyzerá Zalasta a obsah balenia
Zalasta 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg orodispergovateľné tablety sú žlté, okrúhle, mierne bikonvexné, mramorovité tablety s možnými ojedinelými škvrnami.
Zalasta 5 mg orodispergovateľné tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení.
Zalasta 7,5 mg orodispergovateľné tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení.
Zalasta 10 mg orodispergovateľné tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení.
Zalasta 15 mg orodispergovateľné tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami v blistrovom balení.
Zalasta 20 mg orodispergovateľné tablety sú dostupné v škatuľkách s 14, 28, 35, 56 a 70 tabletami
v blistrovom balení.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobca
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA Polska Sp.z o.o., ul Róvnolegla 5, 02-235 Varšava, Poľsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52
България
Krka, d.d., Novo mesto
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115
Danmark
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0) 4721 6060
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: + 372 6 597 365
Ελλάδα
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +30 (0)210 9581143
España
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +34 615 089809
France
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +33 557 021 923
Ireland
Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282
Ísland
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043
Italia
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +39 069448827
Κύπρος
Krka, d.d., Novo mesto
Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)
Latvija
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +371 (0)733 8610
Lietuva
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: +370 (0)2 362 742
Luxembourg
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Magyarország
Krka Képviselet
Tel.: + 361 (0)3558490
Malta
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
Nederland
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)
Norge
Krka Sverige AB
Tel: + 46 708 714043 (SE)
Österreich
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel.: +49 (0)1754 11 7697
Polska
Krka Polska Sp.z.o.o
Tel.: +48 (0)22 573 7503
Portugal
KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115
România
Krka, d.d., Novo mesto
Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05
Slovenija
Krka, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0)7 33 12 111
Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504
Suomi/Finland
Krka Sverige AB
Tel: + 46 (0)708 714043
Sverige
Krka Sverige AB
Tel: + 46 708 714043
United Kingdom
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v