XENICAL 120 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 42x120 mg (blis.PVC/PE/PVDC)

Perorálne antikoagulancia
Ak sa podáva varfarín alebo iné antikoagulancia v kombinácii s orlistatom, musia sa monitorovať hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) (pozri časť 4.4).

Vitamíny rozpustné v tukoch
Liečba orlistatom môže potenciálne poškodiť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch (A, D, E a
K). Veľká väčšina pacientov, ktorá bola v klinických štúdiách liečená orlistatom až dva plné roky, mala hladiny vitamínu A, D, E, K a beta-karoténu v normálnom rozsahu. Kvôli zabezpečeniu primeranej výživy je potrebné pacientom s redukčnou diétou odporučiť stravu bohatú na ovocie a zeleninu, prípadne by sa mohlo zvážiť užívanie multivitamínových doplnkov. Ak sa odporučí multivitamínový doplnok, má sa užívať najmenej dve hodiny po podaní orlistatu alebo pred spaním.

Amiodarón
U malého počtu zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu dávku amiodarónu súčasne s orlistatom, sa pozoroval mierny pokles plazmatických hladín amiodarónu. U pacientov, ktorí boli liečení amiodarónom, je klinický význam tohto účinku neznámy, ale v niektorých prípadoch sa môže stať klinicky závažným. U pacientov, ktorí sú súčasne liečení amiodarónom, sa musí posilniť klinické sledovanie a sledovanie EKG.

U pacientov súbežne liečených orlistatom a antiepileptickými liekmi, napr. valproat, lamotrigínom, boli hlásené kŕče, pričom nie je možné vylúčiť, že boli spôsobené ich interakciou. Preto treba týchto pacientov sledovať kvôli možným zmenám vo frekvencii a alebo závažnosti kŕčov.

Môže dôjsť k zriedkavému výskytu hypotyreózy a/alebo k zníženej kompenzácii hypotyreózy. Mechanizmus, hoci nie je preukázaný, môže spočívať v zníženej absorpcii jódových solí a/alebo levotyroxínu (pozri časť 4.4).

Je niekoľko kazuistík o znížení účinnosti antiretrovírusových HIV liekov, antidepresív, antipsychotík (vrátane lítia) a benzodiazepínov súčasne so začatím liečby orlistatom u pacientov, predtým dobre kontrolovaných. Preto sa má u týchto pacientov začať liečba orlistatom len po starostlivom zvážení možného vplyvu na týchto pacientov.

Nedostatok interakcií
Neboli pozorované žiadne interakcie s amitriptylínom, atorvastínom, biquanidmi, digoxínom, fibrátmi, fluxotenínom, losartanom, fenytoínom, fentermínom, pravastatínom, s nifedipín gastrointestinálnym terapeutickým systémom (GITS); s nifedipín spomaľujúci uvoľňovanie, so sibutramínom alebo
s alkoholom. Neprítomnosť týchto interakcií bola dokázaná v špecifických liek -liek interakčných
štúdiách.

V špecifických interakčných štúdiách liek-liek sa nedokázala prítomnosť interakcie orlistatu s perorálnymi kontraceptívami. Avšak, orlistat môže nepriamo znížiť dostupnosť perorálnych kontraceptív a to môže viesť v niektorých individuálnych prípadoch k neočakávanej gravidite.
V prípade závažnej hnačky sa odporúča používať doplňujúcu kontraceptívnu metódu (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Čo sa týka orlistatu, nie sú dostupné žiadne klinické údaje o užívaní v gravidite.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Počas laktácie je užívanie orlistatu kontraindikované, pretože nie je známe, či sa orlistat vylučuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xenical nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4. 8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky orlistatu sa v prvom rade prejavujú v gastrointestinálnom trakte. Výskyt nežiaducich účinkov sa znižuje pri dlhodobom užívaní orlistatu.

Nežiaduce účinky sú uvedené v zozname podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane izolovaných výskytov.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov (v prvom roku liečby) je založená na nežiaducich účinkoch, ktoré sa pozorovali vo frekvencii > 2 % a s výskytom ≥ 1 % oproti placebu počas klinických štúdií
v trvaní 1 a 2 rokov :

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia/účinok
Poruchy nervového systému Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté: Časté:	Infekcie horných dýchacích ciest Infekcie dolných dýchacích ciest
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: Časté:	Bolesť brucha/diskomfort Olejovité špinenie z konečníka Uvoľnenie plynov s únikom stolice Naliehavá stolica Mastná/olejovitá stolica Nadúvanie Tekuté stolice Olejovité vyprázdňovanie Častejšia stolica Bolesť konečníka/diskomfort Mäkké stolice Neudržanie stolice Distenzia brucha* Ochorenia zubov Ochorenia ďasien
Poruchy obličiek a močových ciest Časté:	Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté:	Hypoglykémia*
Infekcie a nákazy Veľmi časté:	Chrípka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté:	Únava
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Časté:	Nepravidelnosť menštruačného cyklu
Psychické poruchy Časté:	Úzkosť

* len výnimočné nežiaduce účinky v dôsledku liečby, ktoré sa pozorovali vo frekvencii > 2 % a
s výskytom ≥ 1 % oproti placebu u obéznych pacientov s diabetom 2. typu.

V klinickej štúdii trvajúcej 4 roky distribúcia nežiaducich účinkov bola podobná ako v štúdiách trvajúcich 1 a 2 roky s celkovým výskytom nežiaducich účinkov na gastrointestinálny trakt pozorovaných v 1. roku a klesajúcich rok po roku počas štvorročného obdobia.

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov je vypracovaná na základe postmarketingových spontánnych hlásení a preto frekvencia výskytu nie je známa:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie pečeňových transamináz a alkalickej fosfatázy. Bolo zaznamenané zníženie protrombínu, zvýšenie INR a nestabilita antikoagulačnej liečby vedúce ku kolísaniu hemostatických parametrov u pacientov liečených antikoagulanciami v kombinácií s orlistatom (pozri časti 4.4 and 4.5).
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Krvácanie z konečníka Divertikulitída Pankreatitída
Ochorenia kože a podkožného tkaniva	Bulózny výsev
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť (napr. svrbenie, sčervenanie, urtikária, angioedém, bronchospazmus a anafylaxia)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Cholelitiáza Hepatitída, ktorá môže byť závažná. Bolo hlásených niekoľko smrteľných prípadov alebo prípadov vyžadujúcich transplantáciu pečene.
Poruchy obličiek a močových ciest	Oxalátová nefropatia, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nezistili sa žiadne nežiaduce účinky lieku, ak sa podával orlistat v jednotlivých dávkach 800 mg a viacnásobných dávkach do 400 mg trikrát denne počas 15 dní jedincom s normálnou telesnou hmotnosťou a obéznym jedincom . Okrem toho sa obéznym pacientom podávali dávky 240 mg
3 x denne počas 6 mesiacov. Vo väčšine prípadov predávkovania orlistatom, na základe postmarketingových skúseností, sa buď nepozorovali žiadne nežiaduce účinky alebo sa pozorovali nežiaduce účinky, ktoré sú podobné nežiaducim účinkom pozorovaným pri odporúčanej dávke.

V prípade významnejšieho predávkovania orlistatom sa odporúča pozorovanie pacienta počas
24 hodín. Na základe štúdií vykonaných u ľudí a na zvieratách, akékoľvek systémové účinky zodpovedajúce inhibičným vlastnostiam orlistatu na lipázu majú byť rýchlo reverzibilné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periférne pôsobiaci liek proti obezite, ATC kód: A08AB01.

Orlistat je účinný, špecifický a dlhodobo pôsobiaci inhibítor gastrointestinálnych lipáz. Jeho liečebný účinok v žalúdku a tenkom čreve je sprostredkovaný vytvorením kovalentnej väzby s aktívnym miestom serínu v molekule žalúdočných a pankreatických lipáz. Inaktivovaný enzým potom nie je schopný hydrolyzovať tuky prijaté v potrave vo forme triglyceridov na vstrebateľné voľné mastné kyseliny a monoglyceridy.

V 2 ročných štúdiách a v 4 ročnej štúdii sa použila hypokalorická diéta u skúmaných skupín spolu s liečbou orlistatom a s placebom.

Zhrnuté údaje z piatich 2-ročných štúdií s orlistatom a s hypokalorickou diétou ukázali, že
37 % pacientov liečených orlistatom a 19 % pacientov liečených placebom dosiahlo úbytok hmotnosti
aspoň 5 % po 12 týždňoch liečby. Z nich, 49 % pacientov liečených orlistatom a 40 % pacientov liečených placebom malo úbytok hmotnosti ≥10 % z ich východiskovej telesnej hmotnosti za jeden rok. Naopak, z pacientov, ktorým sa nepodarilo znížiť hmotnosť o 5 % proti východiskovej telesnej hmotnosti po 12 týždňoch liečby, iba 5 % pacientov liečených orlistatom a 2 % pacientov liečených placebom dosiahlo úbytok hmotnosti ≥10 % za jeden rok. Celkove, po jednom roku liečby percento pacientov liečených 120 mg orlistatu, ktorí dosiahli úbytok hmotnosti 10 % alebo viac oproti východiskovej telesnej hmotnosti bol 20% u tých liečených orlistatom 120 mg v porovnaní s 8 % pacientov liečených placebom. Priemerný rozdiel v úbytku hmotnosti po užívaní orlistatu v porovnaní s placebom bol 3,2 kg.

Údaje zo 4 ročnej XENDOS klinickej štúdie ukázali, že 60 % pacientov liečených orlistatom a 35 % pacientov liečených placebom vykázalo 5% úbytok ich východiskovej telesnej hmotnosti po 12 týždňoch. Z toho 62 % pacientov liečených orlistatom a 52 % pacientov liečených placebom dosiahlo úbytok telesnej hmotnosti o ≥10 % oproti východiskovej telesnej hmotnosti za jeden rok. Naopak, z pacientov, ktorým sa nepodarilo znížiť hmotnosť o 5 % oproti východiskovej telesnej hmotnosti po 12 týždňoch liečby, iba 5 % pacientov liečených orlistatom a 4 % pacientov liečených placebom dosiahlo úbytok telesnej hmotnosti ≥10 % oproti východiskovej telesnej hmotnosti za jeden rok. Po 1 roku liečby 41 % pacientov liečených orlistatom oproti 21 % pacientov liečených placebom dosiahlo pokles telesnej hmotnosti o ³10 % s priemerným rozdielom medzi obidvoma skupinami 4,4 kg. Po 4 rokoch liečby u 21% pacientov liečených orlistatom v porovnaní s 10 % pacientov liečených placebom bol úbytok telesnej hmotnosti ³10 % s priemerným rozdielom 2,7 kg.'

Viac pacientov liečených orlistatom alebo placebom dosiahli úbytok východiskovej telesnej hmotnosti aspoň 5 % počas 12 týždňov alebo 10% za jeden rok v XENDOS štúdii v porovnaní s piatimi 2 ročnými štúdiami. Príčina tohto rozdielu je v tom, že v 2-ročných štúdiách bola 4-týždňová diéta
a podávanie placeba, počas ktorého pacienti dosiahli úbytok hmotnosti v priemere 2,6 kg v porovnaní
so začiatkom liečby.

Údaje zo 4 ročnej klinickej štúdie tiež naznačili, že úbytok hmotnosti dosiahnutý s orlistatom oneskoril vývoj diabetu typu 2 počas štúdie (kumulatívna incidencia prípadov diabetu: 3,4 %
v skupine s orlistatom v porovnaní s 5,4 % v skupine dostávajúcej placebo). Veľká väčšina prípadov diabetu bola z podskupiny pacientov s poškodenou základnou glukózovou toleranciou, pri východisku štúdie, čo predstavuje 21 % z randomizovaných pacientov. Nie je známe či sa tieto zistenia prenášajú
do dlhodobého klinického príspevku.

U obéznych pacientov s diabetom 2. typu, nedostatočne kontrolovaných antidiabetikami, údaje zo štyroch ročných klinických štúdií ukázali, že percento pacientov, ktorí reagovali na liečbu orlistatom (≥ 10 % úbytok telesnej hmotnosti) bolo 11,3 % oproti 4,5 % v porovnaní s placebom. U pacientov liečených orlistatom bol priemerný rozdiel v úbytku hmotnosti oproti placebu 1,83 kg až 3,06 kg a

priemerný rozdiel v znížení HbAlc oproti placebu bol 0,18 % až 0,55 %. Nepreukázalo sa, že účinok na HbAlc nie je závislý od úbytku hmotnosti.

V multicentrickej (USA, Kanada), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo
v paralelných skupinách 539 obéznych adolescentných pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupín, kde dostávali 52 týždňov trikrát denne ako doplnok ku hypokalorickej diéte a k cvičeniu buď 120 mg orlistatu (n=357) alebo placebo (n=182). Obidve skupiny dostávali multivitamínové výživové
doplnky. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena indexu telesnej hmotnosti (BMI) medzi východiskovou hodnotou a hodnotou na konci štúdie.

Výsledky boli signifikantne lepšie v skupine , ktorá dostávala orlistat (rozdiel v BMI o 0,86 kg/m2
v prospech orlistatu). 9,5 % pacientov liečených orlistatom oproti 3,3 % pacientov liečených placebom malo úbytok telesnej hmotnosti ³ 10 % po 1 roku s priemerným rozdielom 2,6 kg medzi obidvoma skupinami. Rozdiel bol určený z výsledku v skupine pacientov s ³ 5 % stratou hmotnosti po 12 týždňoch liečby orlistatom, ktorá predstavuje 19 % východiskovej skupiny. Vedľajšie účinky boli vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov. Zistilo sa však nevysvetliteľné zvýšenie incidencie zlomenín kostí (6 % u skupiny liečenej orlistatom oproti 2,8 % u skupiny, ktorá dostávala placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Štúdie vykonané na dobrovoľníkoch s normálnou telesnou hmotnosťou a na obéznych jednotlivcoch
poukazujú na minimálny stupeň absorpcie orlistatu. Plazmatické koncentrácie nezmenenej formy orlistatu boli nemerateľné (< 5 ng/ml) osem hodín po perorálnom podaní orlistatu.

Vo všeobecnosti sa pri terapeutických dávkach sporadicky zisťoval nezmenený orlistat v plazme a jeho koncentrácie boli mimoriadne nízke (< 10 ng/ml alebo 0,02 mmol) so žiadnymi známkami akumulácie. Uvedené nálezy sú odrazom minimálneho stupňa absorpcie lieku.

Distribúcia
Distribučný objem nie je možné určiť, pretože sa liek minimálne vstrebáva a nemá definovanú systémovú farmakokinetiku. In vitro sa > 99 % orlistatu viaže na plazmatické bielkoviny (predovšetkým na lipoproteíny a albumín). Orlistat sa v minimálnych množstvách dostáva do erytrocytov.

Metabolizmus
Na základe údajov zo štúdií na zvieratách je pravdepodobné, že metabolizmus orlistatu sa odohráva predovšetkým v stene gastrointestinálneho traktu. Výsledky štúdie s obéznymi pacientmi ukázali, že z minimálnej časti systémovo vstrebanej dávky tvorili dva hlavné metabolity - M1 (hydrolyzovaný 4- členný laktónový kruh) a M3 (M1 s odštiepenou funkčnou skupinou N-formyl leucínom) približne
42 % celkovej plazmatickej koncentrácie.

M1 a M3 majú otvorený beta-laktónový kruh a mimoriadne slabú inhibičnú aktivitu na lipázu (1 000, resp. 2 500-krát slabší ako orlistat). V dôsledku malého inhibičného účinku a nízkych plazmatických hodnôt pri podaní lieku v terapeutických dávkach (priemerne 26 ng/ml, resp. 108 ng/ml) sa uvedené metabolity nepovažujú za farmakologicky významné.

Vylučovanie
Štúdie vykonané na pacientoch s normálnou telesnou hmotnosťou a u obéznych pacientov ukázali, že vylučovanie stolicou predstavovalo hlavnú cestu eliminácie nevstrebaného liečiva. Približne 97 % podanej dávky orlistatu sa vylúčilo stolicou, z čoho 83 % bolo v nezmenenej forme.
Kumulatívne vylučovanie orlistatu a jeho metabolitov obličkami bolo < 2 % podanej dávky. Úplné vylúčenie (stolicou a močom) orlistatu sa dosiahlo za 3 až 5 dní. U dobrovoľníkov s normálnou telesnou hmotnosťou a u obéznych dobrovoľníkov sa nezaznamenali výraznejšie rozdiely v spôsobe vylučovania. Orlistat, M1 a M3 sa vylučujú žlčou.

5. 3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V reprodukčných štúdiách vykonaných na zvieratách sa nepozoroval žiadny teratogénny účinok.
V dôsledku neprítomnosti teratogénneho účinku u zvierat sa u človeka neočakáva žiadny malformačný účinok. Na základe štúdií vykonaných na dvoch druhoch zvierat sa zistil teratogénny účinok liečiv zodpovedných za malformácie u človeka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň kapsuly:
mikrokryštalická celulóza (E460),
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), povidón (E1201),
nátriumlaurylsulfát mastenec.

Obalkapsuly:
želatína,
indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171)
potravinársky čierny atrament (čierny oxid železitý, koncentrovaný roztok amoniaku, hydroxid draselný, šelak, propylénglykol)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale a blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Fľaše: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ PVDC blistre obsahujú 21, 42 a 84 tvrdých kapsúl.
Sklenené fľaše s vysúšadlom obsahujú 21, 42 a 84 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/98/071/001-006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. júla 1998
Dátum posledného predĺženia: 17. júna 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.