émia
Pri súbežnom užívaní doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparín, atď.), je potrebná opatrnosť a časté monitorovanie hladín draslíka.
Stenóza renálnej artérieAmlodipín/valsartan sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože u takýchto pacientov sa môžu zvýšiť koncentrácie močoviny v krvi a kreatinínu v sére.
Transplantácia obličkyZatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím kombinácie amlodipín/valsartan u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili transplantácii obličky.
Poruchafunkcie pečeneValsartan sa prevažne eliminuje nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. Osobitná opatrnosť je potrebná pri podávaní kombinácie amlodipín/valsartan pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest.
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.
Porucha funkcie obličiekU pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR >30 ml/min/1,73 m
2) nie je potrebná úprava dávkovania amlodipínu/valsartanu. Pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.
Primárny hyperaldosteronizmusPacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom receptora angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín je ovplyvnený primárnym ochorením.
AngioedémU pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liekov, vrátane inhibítorov ACE (angiotenzín konvertujúceho enzýmu). Amlodipín/valsartan sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.
Srdcové zlyhanie/stav po infarkte myokarduU citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.
V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania.
Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopneTak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Wamlox sa neskúmal v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou.
4.5 Liekové a iné interakcieInterakcie spoločné pre kombináciuNeuskutočnili sa žiadne liekové interakčné štúdie s amlodipínom/valsartanom a inými liekmi.
Pri súbežnom užívaní je potrebné vziať do úvahyIné antihypertenzívaBežne používané antihypertenzíva (napr. alfablokátory, diuretiká) a iné lieky, ktoré môžu vyvolať hypotenzívne nežiaduce účinky (napr. tricyklické antidepresíva, alfablokátory na liečbu benígnej hyperplázie prostaty), môžu zvyšovať antihypertenzívny účinok kombinácie.
Interakcie súvisiace s amlodipínomSúbežné užívanie sa neodporúčaGrapefruit alebo grapefruitová šťavaPodanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na zníženie krvného tlaku.
Opatrnosť potrebná pri súbežnom užívaníInhibítory CYP3A4Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamilom alebo diltiazemom) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších ľudí. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum)Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom,
Hypericum perforatum - ľubovníkom bodkovaným) monitorovať krvný tlak a zvážiť regulácia dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej..
SimvastatínSúbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.
Dantrolén (infúzia)U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov ako je amlodipín.
TakrolimusHrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak je podávaný s amlodipínom. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi, a ak je to potrebné, upraviť dávky takrolimu.
KlaritromycínKlaritromycín je inhibítorom CYP3A4. Hrozí zvýšené riziko hypotenzie u pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom. Ak je amlodipín podávaný súbežne s klaritromycínom, odporúča sa pozorné sledovanie pacientov.
Pri súbežnom užívaní je potrebné vziať do úvahyInéV klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.
Interakcie súvisiace s valsartanomSúbežné užívanie sa neodporúčaLítiumPočas súbežného podávania lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, vrátane valsartanu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Preto sa počas súbežného používania odporúča starostlivo monitorovať koncentrácie lítia v sére. Ak sa používa aj diuretikum, ďalšie použitie amlodipínu/valsartanu môže pravdepodobne zvýšiť riziko toxicity lítia.
Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíkaAk sa má v kombinácii s valsartanom predpísať liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.
Opatrnosť potrebná pri súbežnom užívaníNesteroidné antiflogistiká (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, acetylsalicylovej kyseliny (>3 g/deň) a neselektívnych NSAIDAk sa antagonisty receptorov angiotenzínu II podávajú súbežne s NSAID, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Okrem toho súbežné užívanie antagonistov receptorov angiotenzínu II a NSAID môže mať za následok vyššie riziko zhoršovania funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.
Inhibítory transportéra vychytávania (rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra(ritonavir)Výsledky štúdie
in vitro s tkanivom ľudskej pečene naznačujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) pôsobením ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirénuÚdaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
InéPri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledovnými liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaAmlodipínBezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná pri vysokých dávkach reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva, a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.
ValsartanPoužitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s podávaním antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa pokračovanie liečby AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil na použitie počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).
DojčenieAmlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhaduje s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na dojčatá nie je známy. Preto sa amlodipín/valsartan neodporúča a vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.
FertilitaNie sú žiadne klinické štúdie o vplyve na fertilitu s kombináciou amlodipín/valsartan.
ValsartanValsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia ako maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m
2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).
AmlodipínU niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojePacienti užívajúci kombináciu amlodipín/valsartan majú pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov vziať do úvahy, že sa občas môžu vyskytnúť závraty alebo únava.
Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profiluBezpečnosť kombinácie amlodipín/valsartan sa vyhodnotila v piatich kontrolovaných klinických skúšaniach s 5 175 pacientmi, z ktorých 2 613 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom. Zistilo sa, že nasledovné nežiaduce reakcie sa najčastejšie vyskytujú alebo sú najvýznamnejšie alebo najzávažnejšie: nazofaryngitída, chrípka, precitlivenosť, bolesť hlavy, synkopa, ortostatická hypotenzia, edém, jamkovitý edém, edém tváre, periférny edém, únava, začervenanie, asténia a návaly horúčavy.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkovNežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Trieda
orgánových systémov MedDRA
|
Nežiaduce účinky
| Frekvencia
|
Amlodipín/
Valsartan
| Amlodipín
| Valsartan
|
Infekcie a nákazy
| nazofaryngitída
| časté
| -
| -
|
chrípka
| časté
| -
| -
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| znížený hemoglobín a hematokrit
| -
| -
| neznáme
|
leukopénia
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
neutropénia
| -
| -
| neznáme
|
trombocytopénia, niekedy s purpurou
| -
| veľmi zriedkavé
| neznáme
|
Poruchy imunitného systému
| precitlivenosť
| zriedkavé
| veľmi zriedkavé
| neznáme
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| anorexia
| menej časté
| -
| -
|
hyperkalciémia
| menej časté
| -
| -
|
hyperglykémia
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
hyperlipidémia
| menej časté
| -
| -
|
hyperurikémia
| menej časté
| -
| -
|
hypokaliémia
| časté
| -
| -
|
hyponatriémia
| menej časté
| -
| -
|
Psychické poruchy
| depresia
| -
| menej časté
| -
|
úzkosť
| zriedkavé
| -
| -
|
nespavosť/poruchy spánku
| -
| menej časté
| -
|
kolísanie nálady
| -
| menej časté
| -
|
zmätenosť
| -
| zriedkavé
| -
|
Poruchy nervového systému
| abnormálna koordinácia
| menej časté
| -
| -
|
závraty
| menej časté
| časté
| -
|
posturálne závraty
| menej časté
| -
| -
|
dysgeúzia
| -
| menej časté
| -
|
extrapyramídový syndróm
| -
| neznáme
| -
|
bolesť hlavy
| časté
| časté
| -
|
hypertónia
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
parestézia
| menej časté
| menej časté
| -
|
periférna neuropatia, neuropatia
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
somnolencia
| menej časté
| časté
| -
|
synkopa
| -
| menej časté
| -
|
tremor
| -
| menej časté
| -
|
hypestézia
| -
| menej časté
| -
|
Poruchy oka
| porucha videnia
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
zhoršenie videnia
| menej časté
| menej časté
| -
|
Poruchy ucha a labyrintu
| tinitus
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
vertigo
| menej časté
| -
| menej časté
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| palpitácie
| menej časté
| časté
| -
|
synkopa
| zriedkavé
| -
| -
|
tachykardia
| menej časté
| -
| -
|
arytmie
(vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
infarkt myokardu
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
Poruchy ciev
| začervenanie
| -
| časté
| -
|
hypotenzia
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
ortostatická hypotenzia
| menej časté
| -
| -
|
vaskulitída
| -
| veľmi zriedkavé
| neznáme
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| kašeľ
| menej časté
| veľmi zriedkavé
| menej časté
|
dyspnoe
| -
| menej časté
| -
|
faryngolaryngeálna bolesť
| menej časté
| -
| -
|
rinitída
| -
| menej časté
| -
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| nepríjemné pocity v bruchu, bolesť v hornej časti brucha
| menej časté
| časté
| menej časté
|
zmena vo vyprázdňovaní čriev
| -
| menej časté
| -
|
zápcha
| menej časté
| -
| -
|
hnačka
| menej časté
| menej časté
| -
|
sucho v ústach
| menej časté
| menej časté
| -
|
dyspepsia
| -
| menej časté
| -
|
gastritída
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
hyperplázia ďasien
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
nauzea
| menej časté
| časté
| -
|
pankreatitída
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
vracanie
| -
| menej časté
| -
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, vrátane zvýšenia bilirubínu v sére
| -
| veľmi zriedkavé*
| neznáme
|
hepatitída
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
intrahepatálna cholestáza, ikterus
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| alopécia
| -
| menej časté
| -
|
angioedém
| -
| veľmi zriedkavé
| neznáme
|
bulózna dermatitída
| -
| -
| neznáme
|
erytém
| menej časté
| -
| -
|
multiformný erytém
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
exantém
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
hyperhidróza
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
fotosenzitívna reakcia
| -
| menej časté
| -
|
pruritus
| zriedkavé
| menej časté
| neznáme
|
purpura
| -
| menej časté
| -
|
exantém
| menej časté
| menej časté
| neznáme
|
zmena farby kože
| -
| menej časté
| -
|
urtikária a iné formy exantému
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
exfoliatívna dermatitída
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
Stevensov-Johnsonov syndróm
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
Quinckeho edém
| -
| veľmi zriedkavé
| -
|
toxická epidermálna nekrolýza
| -
| neznáme
| -
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| artralgia
| menej časté
| menej časté
| -
|
bolesť chrbta
| menej časté
| menej časté
| -
|
opuch kĺbov
| menej časté
| -
| -
|
svalové kŕče
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
myalgia
| -
| menej časté
| neznáme
|
opuch členkov
| -
| časté
| -
|
pocit ťažoby
| zriedkavé
| -
| -
|
Poruchy obličiek a močových ciest
| zvýšený kreatinín v sére
| -
| -
| neznáme
|
porucha močenia
| -
| menej časté
| -
|
nyktúria
| -
| menej časté
| -
|
polakizúria
| zriedkavé
| menej časté
| -
|
polyúria
| zriedkavé
| -
| -
|
zlyhanie a porucha funkcie obličiek
| -
| -
| neznáme
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| impotencia
| -
| menej časté
| -
|
erektilná dysfunkcia
| zriedkavé
| -
| -
|
gynekomastia
| -
| menej časté
| -
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| asténia
| časté
| menej časté
| -
|
pocit nepohodlia, celková nevoľnosť
| -
| menej časté
| -
|
únava
| časté
| časté
| menej časté
|
edém tváre
| časté
| -
| -
|
začervenanie, návaly horúčavy
| časté
| -
| -
|
nekardiálna bolesť v hrudníku
| -
| menej časté
| -
|
edém
| časté
| časté
| -
|
periférny edém
| časté
| -
| -
|
bolesť
| -
| menej časté
| -
|
jamkovitý edém
| časté
| -
| -
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| zvýšená hladina draslíka v sére
| -
| -
| neznáme
|
zvýšenie telesnej hmotnosti
| -
| menej časté
| -
|
zníženie telesnej hmotnosti
| -
| menej časté
| -
|
* Najčastejšie v spojení s cholestázou.
Ďalšie informácie o kombináciiPeriférny edém, známy nežiaduci účinok amlodipínu, sa spravidla pozoroval s nižšou incidenciou u pacientov, ktorí dostávali kombináciu amlodipín/valsartan, ako u pacientov, ktorí dostávali samotný amlodipín. V dvojito zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaniach bola nasledovná incidencia periférneho edému podľa dávky:
% pacientov, u ktorých sa vyskytol periférny edém
| Valsartan (mg)
|
0
| 40
| 80
| 160
| 320
|
Amlodipín (mg)
| 0
| 3,0
| 5,5
| 2,4
| 1,6
| 0,9
|
2,5
| 8,0
| 2,3
| 5,4
| 2,4
| 3,9
|
5
| 3,1
| 4,8
| 2,3
| 2,1
| 2,4
|
10
| 10,3
| NA
| NA
| 9,0
| 9,5
|
Priemerná incidencia periférneho edému rovnomerne rozložená na všetky dávky bola pri kombinácii amlodipín/valsartan 5,1%.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkáchNežiaduce účinky hlásené v minulosti pri jednej zo zložiek (amlodipíne alebo valsartane) môžu predstavovať potenciálne nežiaduce účinky aj pri kombinácii amlodipín/valsartan, aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach alebo po uvedení na trh.
AmlodipínČasté
| Somnolencia, závraty, palpitácie, abdominálna bolesť, nauzea, opuch členkov.
|
Menej časté
| Insomnia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia, tremor, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, poruchy videnia (vrátane diplopie), tinitus, hypotenzia, dyspnoe, rinitída, vracanie, dyspepsia, alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhidróza, pruritus, exantém, myalgia, svalové kŕče, bolesť, ťažkosti pri močení, zvýšená frekvencia močenia, impotencia, gynekomastia, bolesť na hrudi, celková nevoľnosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti.
|
Zriedkavé
| Zmätenosť.
|
Veľmi zriedkavé
| Leukopénia, trombocytopénia, alergické reakcie, hyperglykémia, zvýšený svalový tonus, periférna neuropatia, infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení), vaskulitída, pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy, hepatitída, ikterus, zvýšenie hladiny hepatálnych enzýmov*, angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita.
|
Neznáme
| extrapyramídové poruchy
|
* Najčastejšie v spojení s cholestázou.
ValsartanNeznáme
| Pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, neutropénia, trombocytopénia, zvýšenie hladiny draslíka v sére, zvýšenie hodnôt funkčných testov pečene vrátane zvýšenia sérového bilirubínu, zlyhanie a porucha funkcie obličiek, zvýšenie hladiny kreatinínu v sére, angioedém, myalgia, vaskulitída, precitlivenosť vrátane sérovej choroby.
|
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieSymptómyS predávkovaním kombináciou amlodipín/valsartan nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanom je možná výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínom môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku vrátane šoku končiaceho sa smrťou.
LiečbaAk k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo gastrickú laváž. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínom/valsartanom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie glukonátu vápenatého môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.
Nie je pravdepodobné, že valsartan alebo amlodipín možno odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém; antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09DB01.
Amlodipín/valsartan kombinuje dve antihypertenzívne pôsobiace liečivá s komplementárnymi mechanizmami regulácie krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy blokátorov kalciového kanála a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto liečiv má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každé liečivo samostatne.
Amlodipín/ValsartanKombinácia amlodipínu a valsartanu zabezpečuje aditívne zníženie krvného tlaku závislé na dávke v celom rozsahu terapeutických dávok. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky tejto kombinácie pretrvával 24 hodín.
Klinické skúšania kontrolované placebomViac ako 1 400 pacientov s hypertenziou dostávalo amlodipín/valsartan raz denne v dvoch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Boli do nich zaradení dospelí s miernou až stredne ťažkou nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou (priemerný diastolický tlak krvi v sede ≥ 95 a <110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – so srdcovým zlyhaním, diabetom typu I a nedostatočne kontrolovaným diabetom typu II a s anamnézou infarktu myokardu alebo po cievnej mozgovej príhode v priebehu jedného roka – boli vylúčení.
Aktívne kontrolované klinické skúšanie u pacientov, ktorí nereagovali na monoterapiuV multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami < 90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 160 mg valsartanu u 75 % pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg a u 62 % pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 5 mg/160 mg v porovnaní s 53% pacientov, ktorí ostali na 160 mg valsartanu. Pridanie 10 mg a 5 mg amlodipínu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 160 mg valsartanu.
V multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak v sede na konci obdobia medzi dávkami < 90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 10 mg amlodipínu u 78 % pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg v porovnaní so 67 % pacientov, ktorí ostali na amlodipíne 10 mg. Pridanie 160 mg valsartanu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 2,9/2,1 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na amlodipíne 10 mg.'
Kombinácia amlodipín/valsartan sa skúmala aj v aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní so 130 pacientmi s hypertenziou s priemerným diastolickým krvným tlakom v sede ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V tomto klinickom skúšaní (východisková hodnota tlaku krvi 171/113 mmHg) znížil liečebný režim amlodipín/valsartan v dávke 5 mg/160 mg titrovanej na 10 mg/160 mg krvný tlak v sede o 36/29 mmHg v porovnaní s 32/28 mmHg pri liečebnom režime lisinoprilu/hydrochlorotiazidu v dávke 10 mg/12,5 mg titrovanej na 20 mg/12,5 mg.
Vo dvoch klinických skúšaniach s dlhodobým následným sledovaním pretrvával účinok amlodipínu/valsartanu počas jedného roka. Náhle vysadenie amlodipínu/valsartanu sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku.
Vek, pohlavie, rasa alebo index telesnej hmotnosti (≥ 30 kg/m
2, < 30 kg/m
2) neovplyvnili odpoveď na amlodipín/valsartan.
Amlodipín/valsartan sa neskúmal v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou. Valsartan sa skúmal u pacientov so stavom po infarkte myokardu a srdcovým zlyhaním. Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angínou pektoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.
AmlodipínLiečivo amlodipín v kombinácii amlodipín/valsartan inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do srdcovej svaloviny a hladkého svalstva ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na non-dihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych kalciových iónov do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.
Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji. Tento pokles krvného tlaku nie je sprevádzaný pri chronickom podávaní významnou zmenou srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.
Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.
U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bez zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.
Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozsahu terapeutických dávok intaktným zvieratám a ľuďom nespájalo s negatívne inotropným účinkom, a to ani vtedy, ak boli ľuďom súbežne podávané betablokátory.
Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani atrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom s hypertenziou, alebo s angínou pektoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.
Použitie u pacientov s hypertenziouRandomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10-40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.
Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl alebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny cieľový ukazovateľ sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateli nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98; 95 % IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2 % oproti 7,7 %, RR 1,38; 95 % IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne (RR 0,96, 95 % IS [0,89-1,02], p=0,20).
ValsartanValsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na podtyp receptora AT
1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT
1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný podtyp receptora AT
2, čo môže pravdepodobne vyvážiť účinok receptora AT
1. Valsartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT
1 a má oveľa vyššiu (asi 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT
1 ako k receptoru AT
2.
Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II pravdepodobne nevyvolávajú kašeľ. V klinických skúšaniach, v ktorých sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, bola incidencia suchého kašľa významne nižšia (p<0,05) u pacientov liečených valsartanom ako u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9 % v uvedenom poradí). V klinickom skúšaní s pacientmi, ktorí mali v anamnéze suchý kašeľ počas liečby inhibítorom ACE, malo kašeľ 19,5 % osôb užívajúcich valsartan a 19,0 % užívajúcich tiazidové diuretikum v porovnaní so 68,5 % osôb liečených inhibítorom ACE (p<0,05).
Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité v kardiovaskulárnej regulácii.
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.
U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosahuje v priebehu 4- 6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke vo všeobecnosti dosahuje v priebehu 2- 4 týždňov a pretrváva počas dlhodobej liečby. Náhle vysadenie valsartanu sa nespájalo s náhlym zvýšením krvného tlaku ani inými nežiaducimi klinickými udalosťami.
Iné: duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľčo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri časť 4.4).
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiLinearitaAmlodipín a valsartan majú lineárnu farmakokinetiku.
Amlodipín/ValsartanPo perorálnom podaní amlodipínu/valsartanu sa maximálne plazmatické koncentrácie valsartanu dosiahnu za 3 hodiny a amlodipínu za 6 - 8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie kombinácie amlodipínu/valsartanu zodpovedajú biologickej dostupnosti valsartanu a amlodipínu, keď sú podávané ako jednotlivé tablety.
AmlodipínAbsorpcia: po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6 - 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť bola vypočítaná v rozmedzí 64 % a 80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.
Distribúcia: distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom
in vitro sa ukázalo, že približne 97,5 % cirkulujúceho liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia: amlodipín sa extenzívne (približne 90 %) metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity.
Eliminácia: eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne 30 až 50 hodín. Rovnovážne koncentrácie v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7- 8 dní. Močom sa vylúči 10 % pôvodného amlodipínu a 60 % jeho metabolitov.
ValsartanAbsorpcia: po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2 - 4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (C
max) asi o 50 %, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať aj s jedlom, alebo bez jedla.
Distribúcia: rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na sérové bielkoviny (94-97 %), prevažne na sérový albumín.
Biotransformácia: valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, lebo iba asi 20 % dávky sa nájde v podobe metabolitov. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky inaktívny.
Eliminácia: valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t
½α < 1 hod a t
½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83 % dávky) a močom (asi 13 % dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu sú asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populácia (mladší ako 18 rokov)Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.
Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)Čas na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov má klírens amlodipínu tendenciu klesať, čo spôsobuje zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70 % vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.
Porucha funkcie obličiek Farmakokinetiku amlodipínu neovplyvňuje významne porucha funkcie obličiek. Podľa očakávania sa pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.
Porucha funkcie pečene K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40 - 60 %. V priemere je u pacientov s miernym až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia valsartanu (stanovená hodnotami AUC) dvojnásobná v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). U pacientov s ochorením pečene je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiAmlodipín/ValsartanV štúdiách na zvieratách sa pozorovali nasledovné nežiaduce reakcie s možným klinickým významom:
Histopatologické prejavy zápalu sliznice žalúdka sa pozorovali u samcov potkanov pri expozícii asi 1,9-krát (valsartan) a 2,6-krát (amlodipín) vyššej, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Pri vyšších expozíciách dochádzalo k ulcerácii a erózii žalúdočnej sliznice u samcov aj samíc. Podobné zmeny sa tiež pozorovali v skupine, v ktorej sa podával samotný valsartan (expozícia 8,5-11-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).
Vyššia incidencia a závažnosť bazofílie/hyalinizácie renálnych tubulov, dilatácie a obličkových valcov, ako aj intersticiálny lymfocytový zápal a hypertrofia médie arteriol sa zistili pri expozícii 8-13-krát (valsartan) a 7-8-krát (amlodipín) vyššej, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Podobné zmeny sa našli aj v skupine, v ktorej sa podával samotný valsartan (expozícia 8,5-11-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).
V štúdii embryo-fetálneho vývinu potkanov sa zaznamenali vyššie incidencie dilatovaných močovodov, malformácií
sternebrae (segment hrudnej kosti počas vývoja) a neosifikovaných článkov predných končatín pri expozíciách asi 12-krát (valsartan) a 10-krát (amlodipín) vyšších, ako sú klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipínu. Dilatované močovody sa tiež našli v skupine, v ktorej sa podával iba samotný valsartan (expozícia 12-krát vyššia, ako je klinická dávka 160 mg valsartanu).
V tejto štúdii boli prítomné iba slabé prejavy maternálnej toxicity u gravidných samíc (stredne závažný pokles telesnej hmotnosti). Hladina bez pozorovaného účinku z hľadiska účinkov na vývoj predstavovala 3-násobok (valsartan) a 4-násobok (amlodipín) klinickej expozície (na základe AUC).
Pri jednotlivých zložkách sa nenašli dôkazy mutagenity, klastogenity alebo karcinogenity.
AmlodipínReprodukčná toxikológiaReprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.
Poškodenie fertilityNebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg po prepočítaní na mg/m
2 povrchu). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, bol v plazme zistený pokles hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho buniek.
Karcinogenéza, mutagenézaPotkany a myši liečené amlodipínom v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, nevykazovali žiadne náznaky karcinogenity. Najvyššia dávka v miligramoch (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m
2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom, na génovej ani chromozomálnej úrovni.
* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.
ValsartanPredklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývinu (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m
2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).
V predklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov krvných buniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie dusíka močoviny v krvi a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6- až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m
2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).
Pri porovnateľných dávkach u opíc kosmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie, vrátane zvýšených hladín dusíka, močoviny a kreatinínu v krvi.
U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý najmä u kosmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by bola hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek významná.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tablety: mikrokryštalická celulóza
manitol
stearan horečnatý
kroskarmelóza, sodná soľ
povidón K25
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
laurylsíran sodný
Filmový obal: polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3000
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlister (OPA/Alu/PVC-Alu fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomVšetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAWamlox 5 mg/80 mg: 58/0013/16-S
Wamlox 5 mg/160 mg: 58/0014/16-S
Wamlox 10 mg/160 mg: 58/0015/16-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. január 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU12/2019