VPRIV 400 JEDNOTIEK PRÁŠOK NA INFÚZNY ROZTOK plv ifo 1x400 U (liek.inj.skl.)

U tohto pacienta neboli hlásené reakcie v súvislosti s infúziou. U žiadneho pacienta sa nezistili protilátky IgE proti velagluceráze alfa.

Sodík
Tento liek obsahuje 6,07 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke. Na to je potrebné prihliadať
u pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertílnom veku
Pacientky, ktoré majú Gaucherovu chorobu a otehotnejú, môžu počas gravidity a šestonedelia zaznamenať obdobie zvýšenej aktivity choroby. Každé tehotenstvo si vyžaduje analýzu prínosov
a rizík terapie. Nevyhnutné je dôsledné monitorovanie gravidity a klinických prejavov Gaucherovej choroby, aby mohla byť terapia individuálne spresnená.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití velaglucerázy alfa u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nedokázali priame ani nepriame škodlivé účinky počas tehotenstva, vývoja embrya, plodu, počas pôrodu ani počas vývoja po pôrode. Pri podávaní gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebná zvýšená opatrnosť.

Laktácia
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje zo štúdií o vplyve na dojčiace ženy. Nie je známe, či sa velagluceráza alfa vylučuje do ľudského mlieka. Keďže sa veľa liekov vylučuje do ľudského mlieka, pri predpisovaní lieku dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VPRIV nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Dolu popisované údaje predstavujú údaje od 94 pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu, ktorým sa v 5 klinických štúdiách podávala velagluceráza alfa v dávke od 15 do 60 jednotiek/kg raz za dva týždne. Päťdesiatštyri pacientov dovtedy nebolo liečených ERT a 40 pacientov prešlo z imiglucerázy na VPRIV. V čase prvej terapie VPRIVom boli pacienti vo veku od 4 do 71 rokov, z ktorých bolo 46 mužov a 48 žien.

Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami u pacientov v klinických štúdiách boli reakcie z precitlivenosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli reakcie v súvislosti s infúziou. Medzi najčastejšie pozorované symptómy reakcií v súvislosti s infúziou patrili: bolesť hlavy, závraty, hypotenzia, hypertenzia, nevoľnosť, únava/asténia a pyrexia/zvýšenie telesnej teploty (pozri časť 4.4, kde sú uvedené bližšie údaje). Jediným nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby, bola reakcia v súvislosti
s infúziou.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu sú uvedené v tabuľke 1. Informácie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie podľa konvencie MedDRA.

Frekvencia je definovaná ako veľmi častá (≥ 1/10) a častá (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky VPRIVu hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok
	Veľmi častý	Častý
Poruchy imunitného systému		reakcie z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závraty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia
Poruchy ciev		hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu		bolesti brucha/bolesti hornej časti brucha, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážky, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesti kostí, artralgia, bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	reakcia v súvislosti s infúziou, asténia/únava, pyrexia/zvýšenie telesnej teploty
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, pozitívne neutralizujúce protilátky

Pediatrickí pacienti
Profil bezpečnosti VPRIVu v klinických štúdiách s účasťou detí a adolescentov vo veku od 4 až ≤ 17
rokov bol podobný ako profil pozorovaný u dospelých pacientov.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním velaglucerázou alfa nie sú žiadne skúsenosti. Maximálna dávka velaglucerázy alfa v klinických štúdiách bola 60 jednotiek/kg. Pozri časť 4.4.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus – enzýmy, kód ATC: A16AB10.

Gaucherova choroba je autozomálna, recesívne dedičná metabolická porucha spôsobovaná mutáciami v géne GBA, ktoré majú za následok nedostatok lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy. Tento nedostatok enzýmu spôsobuje akumuláciu glukocerebrozidu primárne v makrofágoch, čo spôsobuje zvyšovanie počtu „penových buniek“ alebo „Gaucherových buniek“. Pri tomto ochorení lyzozomálneho skladovania reflektujú klinické príznaky choroby distribúciu Gaucherových buniek
v pečeni, slezine, kostnej dreni, kostiach a pľúcach. Akumulácia glukocerebrozidu v pečeni a slezine vedie k organomegálii. Zasiahnutie kostí vedie k abnormalitám a deformitám kostí ako aj zhoršeniu bolesti v kostiach. Depozity v kostnej dreni a sekvestrácia sleziny má za následok klinicky signifikantnú anémiu a trombocytopéniu.

Liečivom v lieku VPRIV je velagluceráza alfa, ktorá sa vyrába technológiou aktivácie génov v ľudskej bunkovej línii. Velagluceráza alfa je glykoproteín. Monomér má približne 63 kDa, má 497

aminokyselín a rovnakú sekvenciu aminokyselín ako prirodzene sa vyskytujúci ľudský enzým, glukocerebrozidáza. Existuje 5 potenciálnych N-glykozylačných miest, pričom štyri sú obsadené. Velagluceráza alfa sa vyrába tak, aby obsahovala predovšetkým glykány s vysokým obsahom manózy, čim sa uľahčí internalizácia enzýmu fagocytmi cieľových buniek prostredníctvom receptora pre manózu.
Velagluceráza alfa dopĺňa alebo nahrádza beta-glukocerebrozidázu, enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu glukocerebrozidu na glukózu a ceramid v lyzozómoch a redukuje tak množstvo akumulovaného glukocerebrozidu a napráva patofyziologické deje Gaucherovej choroby. Velagluceráza alfa zvyšuje koncentráciu hemoglobínu a počet krvných doštičiek a znižuje objemy pečene a sleziny u pacientov
s Gaucherovou chorobou 1. typu.

V štúdiách 025EXT a 034 bola pacientom ponúknutá domáca liečba. V štúdii 025EXT dostalo 7 z 10 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 60 mesiacov terapie. V štúdii 034 dostalo 25 zo 40 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 12-mesačnej štúdie.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Štúdie, ktorých sa zúčastnili pacienti bez predchádzajúcej liečby
Štúdia 025 bola 9-mesačná, otvorená štúdia, ktorej sa zúčastnilo 12 dospelých (≥ 18 rokov) pacientov bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). VPRIV sa najskôr podával v postupne sa zvyšujúcich dávkach prvým 3 pacientom (15, 30, 60 jednotiek/kg) a zvyšných 9 pacientov začalo liečbu 60 jednotkami/kg.

Klinicky významné zlepšenie z pôvodných hodnôt sa po 3 mesiacoch od začatia liečby VPRIVom prejavilo v koncentrácii hemoglobínu a počte trombocytov a po 6 a 9 mesiacoch v objeme pečene a sleziny.

Desať pacientov, ktorí ukončili štúdiu 025, bolo zahrnutých aj do otvorenej predĺženej štúdie (025EXT). Po minimálne 12 mesiacoch nepretržitej liečby VPRIVom sa všetci pacienti kvalifikovali na postupné znižovanie dávky VPRIVu zo 60 na 30 jednotiek/kg po dosiahnutí najmenej 2 zo 4 liečebných cieľov “roka č. 1” pri liečbe Gaucherovej choroby 1. typu pomocou ERT. Pacientom sa podával VPRIV v dávkach od 30 do 60 jednotiek/kg (stredná dávka 35 jednotiek/kg) raz za dva týždne počas 60 mesiacov (5 rokov). Demonštrovala sa ustálená klinická aktivita počas 5 rokov liečby, čo sa pozorovalo na zlepšení koncentrácie hemoglobínu a počtu trombocytov a na znížení objemu pečene
a sleziny.

Štúdia 032 bola 12-mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na účinnosť
v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov vo veku 2 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 30 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacienti sa randomizovali tak, aby sa im podával VPRIV v dávke buď 45 jednotiek/kg (n =
13) alebo 60 jednotiek/kg (n = 12) raz za dva týždne.

Velagluceráza alfa v dávke 60 jednotiek/kg podávaná intravenózne každý druhý týždeň preukázala klinicky významné zvýšenie z pôvodných hodnôt strednej koncentrácie hemoglobínu (+2,4 g/dl)
a počtu trombocytov (+50,9 x 109/l), objem pečene sa znížil z 1,46- na 1,22-násobok normálu (priemerné zníženie o 17 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,0- na 5,75-násobok normálu (priemerné zníženie o 50 %). Významné zvýšenie z pôvodných hodnôt bolo zaznamenané v skupine s dávkou
45 jednotiek/kg, a to v koncentrácii hemoglobínu (+2,4 g/dl) a v počte trombocytov (+40,9 x 109/l), objem pečene sa znížil z 1,40- na 1,24-násobok normálu (priemerné zníženie o 6 %) a objem sleziny sa
znížil zo 14,50- na 9,50-násobok normálu (priemerné zníženie 40 %).

Štúdia 039 bola 9-mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na zistenie nie horšej akosti z hľadiska účinnosti, s aktívnym komparátorom (imiglucerázou), so zameraním na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 34 pacientov vo veku 2 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu

spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacientom sa podávalo 60 jednotiek VPRIVu (n = 17) alebo
60 jednotiek imiglucerázy (n = 17) raz za dva týždne.

Priemerné absolútne zvýšenie koncentrácie hemoglobínu oproti pôvodným hodnotám bolo 1,624 g/dl
(±0,223 SE) po 9 mesiacoch liečby VPRIVom. Toto zvýšenie koncentrácie hemoglobínu sa
v porovnaní s imiglucerázou nepreukázalo ako klinicky a štatisticky horšie (priemerný rozdiel terapie, čo sa týka zmeny z pôvodných hodnôt na hodnoty po 9 mesiacoch [VPRIV – imigluceráza]: 0,135 g/dl). Nie sú žiadne štatisticky významné rozdiely medzi VPRIVom a imiglucerázou v zmene počtu trombocytov a objemu pečene a sleziny po 9 mesiacoch liečby VPRIVom, a v čase do prvej odpovede hemoglobínu (definovanej ako zvýšenie o 1 g/dl oproti pôvodným hodnotám).

Štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti, ktorí prešli z liečby imiglucerázou na VPRIV
Štúdia 034 bola 12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 40 pacientov vo veku 2
roky a viac, ktorým sa podávala imigluceráza v dávkach pohybujúcich sa v rozsahu od 15 do
60 jednotiek/kg minimálne počas 30 po sebe nasledujúcich mesiacov. Pacienti museli mať stabilnú dávku imiglucerázy najmenej 6 mesiacov pred zahrnutím do štúdie. Liečba VPRIVom bola podávaná s tým istým počtom jednotiek a v tom istom režime, ako dávka imiglucerázy. Koncentrácia hemoglobínu a počet trombocytov sa vyhodnocoval ako zmena oproti pôvodnému stavu, ktorý bol definovaný ako skončenie liečby pacienta imiglucerázou.

U pacientov, ktorí prešli z imiglucerázy na VPRIV, sa koncentrácie hemoglobínu a počty trombocytov udržiavali na terapeutických úrovniach počas 12 mesiacov liečby.

Pediatrickí pacienti
Používanie vo vekovej skupine od 4 do 17 rokov podporujú dôkazy z kontrolovaných štúdií, ktorých a zúčastnili dospelí a pediatrickí pacienti [20 z 94 pacientov (21 %)]. Profily bezpečnosti a účinnosti boli u pediatrických a dospelých pacientov podobné. V štúdiách bolo dovolené zaradenie pacientov vo
veku 2 roky a starších. Očakáva sa, že profily bezpečnosti a účinnosti budú podobné aj vo veku do 2
rokov. Pre deti vo veku do 4 rokov nie sú však k dispozícii žiadne údaje.

Európska lieková agentúra takisto netrvala na povinnosti predložiť výsledky štúdii s VPRIVom
u všetkých vekových skupín pediatrických pacientov s Gaucherovou chorobou 2. typu a odložila termín splnenia povinnosti predložiť výsledky štúdii s VPRIVom v jednej alebo viacerých vekových skupinách pediatrických pacientov s Gaucherovou chorobou 1. a 3. typu, v zmysle rozhodnutia PIP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Koncentrácia velaglucerázy alfa v sére sa rýchlo zvyšovala počas prvých 20 minút 60-minútovej infúzie pred ustálením a Cmax sa v typickom prípade dosiahla v čase 40 až 60 minút po začiatku infúzie. Po skončení infúzie koncentrácia velaglucerázy alfa v sére rapídne poklesla, monofázicky alebo bifázicky, so stredným polčasom t1/2 v rozmedzí 5 až 12 minút pri dávkach 15, 30, 45
a 60 jednotiek/kg.

Velagluceráza alfa vykázala približne lineárny (t.j. prvého rádu) farmakokinetický profil a Cmax a AUC
sa zvýšili približne úmerne k dávke v rozsahu dávkovania od 15 do 60 jednotiek/kg. Distribučný
objem v ustálenom stave dosiahol približne 10 % telesnej hmotnosti. Vysoký klírens velaglucerázy alfa zo séra (stredná hodnota 6,7 až 7,6 ml/min/kg) je v zhode s rýchlym vychytávaním velaglucerázy alfa do makrofágov prostredníctvom receptorov pre manózu.

Rozmedzie klírensu velaglucerázy alfa u pediatrických pacientov (n = 7, vekové rozmedzie 4 až 17 rokov) spadalo do rozsahu hodnôt klírensu u dospelých pacientov (n = 15, vekové rozmedzie 19 až 62 rokov). Okrem toho sa počas tejto štúdie nespozorovali žiadne zjavné farmakokinetické rozdiely medzi mužmi a ženami s Gaucherovou chorobou 1. typu.

Žiaden z pacientov nebol v dňoch farmakokinetického vyhodnocovania pozitívny na protilátky proti velagluceráze alfa. Preto nebolo možné vyhodnotiť efekt protilátkovej odpovede na farmakokinetický profil velaglucerázy alfa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza
Nátriumcitrát, dihydrát (E 331)
Kyselina citrónová, monohydrát (E 330) Polysorbát 20

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

Pripravený a zriedený infúzny roztok:
Bolo preukázané, že roztok si zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu pred použitím počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak je chránený pred svetlom.

Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za
čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Nesmú prekročiť 24 hodín pri
2 °C až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania pripraveného alebo zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 jednotiek velaglucerázy alfa v 5 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk s povlakom z fluorovanej živice), tesnením a vyklápacím viečkom. Veľkosť balenia je 1, 5 a
25 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

VPRIV si vyžaduje prípravu a zriedenie a je určený iba na intravenóznu infúziu. VPRIV je určený len na jedno použitie a podáva sa cez 0,22 µm filter.

Používajte aseptický postup.

Pri príprave VPRIVu postupujte takto:

1. Počet injekčných liekoviek potrebných na prípravu sa určuje podľa hmotnosti pacienta a predpísaného dávkovania.
2. Vyberte z chladničky požadovaný počet injekčných liekoviek. Každú injekčnú liekovku s
200 jednotkami pripravte pomocou 2,2 ml sterilnej vody na injekciu.
3. Počas prípravy roztok v liekovkách jemne miešajte. Netraste. Každá injekčná liekovka bude obsahovať extrahovateľný objem 2,0 ml (100 jednotiek/ml).
4. Pred ďalším riedením roztok v liekovkách vizuálne skontrolujte. Roztok má byť číry až mierne opalescentný a bezfarebný. Nepoužívajte roztok so zmenenou farbou alebo ak sú prítomné cudzie častice.
5. Vypočítaný objem lieku sa vytiahne z príslušného počtu injekčných liekoviek a celkový požadovaný objem sa zriedi v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Jemne premiešajte. Netraste. Infúzia sa má podať do 24 hodín po príprave.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
5 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko



8. ČÍSLO(A) ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EU/1/10/646/001
EU/1/10/646/003
EU/1/10/646/004



9. DÁTUM PRVÉHO ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII /OBNOVENIA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dátum prvej registrácie: 26/08/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/

1 . NÁZOV LIEKU

VPRIV 400 jednotiek prášok na infúzny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 400 jednotiek* velaglucerázy alfa.
Po príprave jeden ml roztoku obsahuje 100 jednotiek velaglucerázy alfa.
*Enzýmová jednotka je definovaná ako množstvo enzýmu, ktoré je potrebné na konverziu jedného mikromólu p-nitrofenyl-β-D-glukopyranozidu na p-nitrofenol za minútu pri 37ºC.

Velagluceráza alfa sa vyrába rekombinantnou technikou v línii HT-1080 ľudských fibroblastových buniek.

Pomocné látky:
Jedna injekčná liekovka obsahuje 12,15 mg sodíka. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok. Biely až sivobiely prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VPRIV je indikovaný na dlhodobú enzýmovú substitučnú terapiu (enzyme replacement therapy, ERT)
pacientov s diagnózou Gaucherovej choroby 1. typu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba VPRIVom má prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečením pacientov s Gaucherovou chorobou. Domáce podávanie pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka možno zvažovať iba u tých pacientov, ktorým sa podali najmenej tri infúzie a tieto infúzie dobre znášali.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 60 jednotiek/kg podávaná raz za dva týždne.

Dávka pre každého pacienta sa môže určiť individuálne, na základe dosiahnutia a udržiavania terapeutických cieľov Počas klinických štúdií sa vyhodnocovali dávky v rozsahu od 15 do
60 jednotiek/kg raz za dva týždne. Dávky vyššie ako 60 jednotiek/kg neboli študované.

Osobitné skupiny pacientov
Súčasná enzýmová substitučná terapia
Pacienti trpiaci Gaucherovou chorobou 1. typu, ktorí sú v súčasnosti liečení substitučnou terapiou enzýmom imigluceráza môžu prejsť na liečbu VPRIVom použitím tej istej dávky a frekvencie.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa na základe súčasných poznatkov o farmakokinetike a farmakodynamike velaglucerázy alfa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.
Pozri časť 5.2.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Štyria z 94 pacientov (5 %), ktorým sa podávala velagluceráza alfa počas klinických štúdii, mali
65 rokov alebo viac. Obmedzené údaje nenaznačujú potrebu úpravy dávkovania v tejto vekovej skupine.

Pediatrickí pacienti
Dvadsať z 94 pacientov (21 %), ktorým sa podávala velagluceráza alfa počas klinických štúdií, boli z hľadiska veku deti a adolescenti (od 4 do 17 rokov, vrátane). Profily bezpečnosti a účinnosti boli u pediatrických a dospelých pacientov podobné. Ďalšie informácie – pozri časť 5.1.

Spôsob podávania
Používa sa iba vo forme intravenóznej infúzie.
Podáva sa formou 60-minútovej intravenóznej infúzie. Musí sa podávať cez 0,22 µm filter.
Pokyny na prípravu a zriedenie VPRIVu, pozri časť 6.6 a záverečnú časť písomnej informácie pre používateľov.

4.3 Kontraindikácie

Závažná alergická reakcia na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
U pacientov boli počas klinických štúdií zaznamenané hypersenzitívne reakcie. Tak ako pri ktoromkoľvek intravenóznom proteínovom lieku, aj v tomto prípade sa môžu u pacientov vyskytnúť reakcie z precitlivenosti. Preto je nutné mať pri podávaní velaglucerázy alfa pripravenú príslušnú lekársku podporu. Ak sa vyskytne závažná reakcia, je nutné dodržiavať aktuálne medicínske postupy neodkladnej liečby.

K liečbe treba pristupovať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov, u ktorých sa prejavili príznaky precitlivenosti na inú enzýmovú substitučnú terapiu.

Reakcie v súvislosti s infúziou
Reakcie v súvislosti s infúziou patrili počas klinických štúdií medzi najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie pacientov. Väčšina reakcií v súvislosti s infúziou mala mierny priebeh. Medzi najčastejšie pozorované symptómy reakcií v súvislosti s infúziou patrili: bolesť hlavy, závraty, hypotenzia, hypertenzia, nevoľnosť, únava/asténia a pyrexia/zvýšenie telesnej teploty. U pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, sa väčšina reakcií v súvislosti s infúziou vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby.

Liečba reakcií v súvislosti s infúziou sa má riadiť podľa závažnosti reakcie a zahŕňa spomalenie toku infúzie, liečbu liekmi ako sú antihistaminiká, antipyretiká a/alebo kortikosteroidy, prípadne ukončenie a následné pokračovanie liečby s predĺžením času trvania infúzie.

Podanie antihistaminík alebo kortikosteroidov pred liečbou môže zabrániť následným reakciám v prípadoch, kde je nutná symptomatická liečba. Počas klinických štúdií pacienti pred infúziou velaglucerázy alfa nedostávali žiadnu rutinnú premedikáciu.

Imunogenita
Pri reakciách, v súvislosti s liečbou zaznamenaných pri používaní velaglucerázy alfa, môžu určitú úlohu zohrávať protilátky. Na ďalšie vyhodnotenie tejto súvislosti je potrebné v prípade závažných reakcií v súvislosti s infúziou a v prípadoch, ak účinky absentujú, testovať prítomnosť protilátok a nahlásiť výsledky spoločnosti.

Pri klinických skúškach sa u jedného z 94 (1 %) pacientov sa vytvorili protilátky triedy IgG proti velagluceráze alfa. V tomto prípade bolo zistené, že protilátky sa neutralizujú pri analýze in vitro. U

tohto pacienta neboli hlásené reakcie v súvislosti s infúziou. U žiadneho pacienta sa nezistili protilátky
IgE proti velagluceráze alfa.

Sodík
Tento liek obsahuje 12,15 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke. Na to je potrebné prihliadať u pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertílnom veku
Pacientky, ktoré majú Gaucherovu chorobu a otehotnejú, môžu počas gravidity a šestonedelia zaznamenať obdobie zvýšenej aktivity choroby. Každé tehotenstvo si vyžaduje analýzu prínosov a rizík terapie. Nevyhnutné je dôsledné monitorovanie gravidity a klinických prejavov Gaucherovej choroby, aby mohla byť terapia individuálne spresnená.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití velaglucerázy alfa u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nedokázali priame ani nepriame škodlivé účinky počas tehotenstva, vývoja embrya, plodu, počas pôrodu ani počas vývoja po pôrode. Pri podávaní gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebná zvýšená opatrnosť.

Laktácia
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje zo štúdií o vplyve na dojčiace ženy. Nie je známe, či sa velagluceráza alfa vylučuje do ľudského mlieka. Keďže sa veľa liekov vylučuje do ľudského mlieka, pri predpisovaní lieku dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VPRIV nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Dolu popisované údaje predstavujú údaje od 94 pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu, ktorýmí sa v 5 klinických štúdiách podávala velagluceráza alfa v dávke od 15 do 60 jednotiek/kg raz za dva týždne. Päťdesiat štyri pacientov dovtedy nebolo liečených ERT a 40 pacientov prešlo z imiglucerázy na VPRIV. V čase prvej terapie VPRIVom boli pacienti vo veku od 4 do 71 rokov, z ktorých bolo 46 mužov a 48 žien.

Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami u pacientov v klinických štúdiách boli reakcie z precitlivenosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli reakcie v súvislosti s infúziou. Medzi najčastejšie pozorované symptómy reakcií v súvislosti s infúziou patrili: bolesť hlavy, závraty, hypotenzia, hypertenzia, nevoľnosť, únava/asténia a pyrexia/zvýšenie telesnej teploty (pozri časť 4.4, kde sú uvedené bližšie údaje). Jediným nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby, bola reakcia v súvislosti s infúziou.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu sú uvedené v tabuľke 1. Informácie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie podľa konvencie MedDRA.

Frekvencia je definovaná ako veľmi častá (≥ 1/10) a častá (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky VPRIVu hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok
	Veľmi častý	Častý
Poruchy imunitného systému		reakcie z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závraty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia
Poruchy ciev		hypotenzia, hypertenzia, návaly' horúčavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu		bolesti brucha/bolesti hornej časti brucha, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážky, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesti kostí, artralgia, bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	reakcia v súvislosti s infúziou, asténia/únava, pyrexia/zvýšenie telesnej teploty
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, pozitívne neutralizujúce protilátky

Pediatrickí pacienti
Profil bezpečnosti VPRIVu v klinických štúdiách s účasťou detí a adolescentov vo veku od 4 až ≤ 17
rokov bol podobný ako profil pozorovaný u dospelých pacientov.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním velaglucerázou alfa nie sú žiadne skúsenosti. Maximálna dávka velaglucerázy alfa v klinických štúdiách bola 60 jednotiek/kg. Pozri časť 4.4.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus – enzýmy, kód ATC: A16AB10.

Gaucherova choroba je autozomálna recesívne dedičná metabolická porucha spôsobovaná mutáciami v géne GBA, ktoré majú za následok nedostatok lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy.
Tento nedostatok enzýmu spôsobuje akumuláciu glukocerebrozidu primárne v makrofágoch, čo spôsobuje zvyšovanie počtu „penových buniek“ alebo „Gaucherových buniek“. Pri tomto ochorení lyzozomálneho skladovania reflektujú klinické príznaky choroby distribúciu Gaucherových buniek v pečeni, slezine, kostnej dreni, kostiach a pľúcach. Akumulácia glukocerebrozidu v pečeni a slezine
vedie k organomegálii. Zasiahnutie kostí vedie k abnormalitám a deformitám kostí ako aj zhoršeniu
bolesti v kostiach. Depozity v kostnej dreni a sekvestrácia sleziny má za následok klinicky signifikantnú anémiu a trombocytopéniu.

Liečivom v lieku VPRIV je velagluceráza alfa, ktorá sa vyrába technológiou aktivácie génov v ľudskej bunkovej línii. Velagluceráza alfa je glykoproteín. Monomér má približne 63 kDa, má 497

aminokyselín a rovnakú sekvenciu aminokyselín ako prirodzene sa vyskytujúci ľudský enzým, glukocerebrozidáza. Existuje 5 potenciálnych N-glykozylačných miest, pričom štyri sú obsadené. Velagluceráza alfa sa vyrába tak, aby obsahovala predovšetkým glykány s vysokým obsahom manózy, čim sa uľahčí internalizácia enzýmu fagocytmi cieľových buniek prostredníctvom receptora pre manózu.

Velagluceráza alfa dopĺňa alebo nahrádza beta-glukocerebrozidázu, enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu glukocerebrozidu na glukózu a ceramid v lyzozómoch a redukuje tak množstvo akumulovaného glukocerebrozidu a napráva patofyziologické deje Gaucherovej choroby. Velagluceráza alfa zvyšuje koncentráciu hemoglobínu a počet krvných doštičiek a znižuje objemy pečene a sleziny u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.

V štúdiách 025EXT a 034 bola pacientom ponúknutá domáca liečba. V štúdii 025EXT dostalo 7 z 10 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 60 mesiacov terapie. V štúdii 034 dostalo 25 zo 40 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 12-mesačnej štúdie.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Štúdie, ktorých sa zúčastnili pacienti bez predchádzajúcej liečby
Štúdia 025 bola 9 mesačná,, otvorená štúdia, ktorej sa zúčastnilo 12 dospelých (≥ 18 rokov) pacientov bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). VPRIV sa najskôr podával v postupne sa zvyšujúcich dávkach prvým 3 pacientom
(15, 30, 60 jednotiek/kg) a zvyšných 9 pacientov začalo liečbu 60 jednotkami/kg.

Klinicky významné zlepšenie z pôvodných hodnôt sa po 3 mesiacoch od začatia liečby VPRIVom prejavilo v koncentrácii hemoglobínu a počte trombocytov a po 6 a 9 mesiacoch v objeme pečene a sleziny.

Desať pacientov, ktorí ukončili štúdiu 025, bolo zahrnutých aj do otvorenej predĺženej štúdie (025EXT). Po minimálne 12 mesiacoch nepretržitej liečby VPRIVom sa všetci pacienti kvalifikovali na postupné znižovanie dávky VPRIVu zo 60 na 30 jednotiek/kg po dosiahnutí najmenej 2 z 4 liečebných cieľov “roka č. 1” pri liečbe Gaucherovej choroby 1. typu pomocou ERT. Pacientom sa podával VPRIV v dávkach od 30 do 60 jednotiek/kg (stredná dávka 35 jednotiek/kg) raz za dva týždne počas 60 mesiacov (5 rokov). Demonštrovala sa ustálená klinická aktivita počas 5 rokov liečby, čo sa pozorovalo na zlepšení koncentrácie hemoglobínu a počtu trombocytov a na znížení objemu pečene a sleziny.

Štúdia 032 bola 12 mesačná , randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov vo veku 2 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili liečbu ERT najmenej 30 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacienti sa randomizovali tak, aby sa im podával VPRIV v dávke buď
45 jednotiek/kg (n = 13) alebo 60 jednotiek/kg (n = 12) raz za dva týždne.

Velagluceráza alfa v dávke 60 jednotiek/kg podávaná intravenózne každý druhý týždeň preukázala klinicky významné zvýšenie z pôvodných hodnôt strednej koncentrácie hemoglobínu (+2,4 g/dl) a počtu trombocytov (+50,9 x 109/l), objem pečene sa znížil z 1,46 na 1,22-násobok normálu (priemerné zníženie o 17 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,0 na 5,75-násobok normálu (priemerné zníženie o
50 %). Významné zvýšenie z pôvodných hodnôt bolo zaznamenané v skupine s dávkou
45 jednotiek/kg, a to v koncentrácii hemoglobínu (+2,4 g/dl) a v počte trombocytov (+40,9 x 109/l), objem pečene sa znížil  z 1,40- na 1,24-násobok normálu (priemerné zníženie o 6 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,50- na 9,50-násobok normálu (priemerné zníženie 40 %).

Štúdia 039 bola 9 mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na zistenie nie horšej akosti z hľadiska účinnosti, s aktívnym komparátorom (imiglucerázou), so zameraním na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 34 pacientov vo veku 2 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT počas najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu

spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacientom sa podávalo 60 jednotiek VPRIVu (n=17) alebo
60 jednotiek imiglucerázy (n=17) raz za dva týždne.

Priemerné absolútne zvýšenie koncentrácie hemoglobínu oproti pôvodným hodnotám bolo 1,624 g/dl (±0,223 SE) po 9 mesiacoch liečby VPRIVom. Toto zvýšenie koncentrácie hemoglobínu v porovnaní s imiglucerázou nepreukázalo ako klinicky a štatisticky horšie (priemerný rozdiel terapie, čo sa týka zmeny z pôvodných hodnôt na hodnoty po 9 mesiacoch [VPRIV – imigluceráza]: 0,135 g/dl). Nie sú žiadne štatisticky významné rozdiely medzi VPRIVom a imiglucerázou v zmene počtu trombocytov a objemu pečene a sleziny po 9 mesiacoch liečby VPRIVom, a v čase do prvej odpovede hemoglobínu (definovanej ako zvýšenie o 1 g/dl oproti pôvodným hodnotám).

Štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti, ktorí prešli z liečby imiglucerázou na VPRIV
Štúdia 034 bola 12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 40 pacientov vo veku 2
roky a viac, ktorým sa podávala imigluceráza v dávkach pohybujúcich sa v rozsahu od 15 do
60 jednotiek/kg minimálne počas 30 po sebe nasledujúcich mesiacov. Pacienti museli mať stabilnú dávku imiglucerázy najmenej 6 mesiacov pred zahrnutím do štúdie. Liečba VPRIVom bola podávaná s tým istým počtom jednotiek a v tom istom režime, ako dávka imiglucerázy. Koncentrácia
hemoglobínu a počet trombocytov sa vyhodnocoval ako zmena oproti pôvodnému stavu, ktorý bol definovaný ako skončenie liečby pacienta imiglucerázou.

U pacientov, ktorí prešli z imiglucerázy na VPRIV, sa koncentrácie hemoglobínu a počty trombocytov udržiavali na terapeutických úrovniach počas 12 mesiacov liečby.

Pediatrickí pacienti
Používanie vo vekovej skupine od 4 do 17 rokov podporujú dôkazy z kontrolovaných štúdií, ktorých
sa zúčastnili s dospelí a pediatrickí pacienti [20 z 94 pacientov (21 %)]. Profily bezpečnosti a účinnosti boli u pediatrických a dospelých pacientov podobné. V štúdiách bolo dovolené zaradenie pacientov vo veku 2 roky a starších. Očakáva sa, že profily bezpečnosti a účinnosti budú podobné aj vo veku do 2 rokov. Pre deti vo veku do 4 rokov nie sú však k dispozícii žiadne údaje.

Európska lieková agentúra takisto netrvala na povinnosti predložiť výsledky štúdii s VPRIVom u všetkých vekových skupín pediatrických pacientov s Gaucherovou chorobou 2. typu a odložila termín splnenia povinnosti predložiť výsledky štúdii s VPRIVom v jednej alebo viacerých vekových skupinách pediatrických pacientov s Gaucherovou chorobou 1. a 3. typu, v zmysle rozhodnutia PIP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Koncentrácia velaglucerázy alfa v sére sa rýchlo zvyšovala počas prvých 20 minút 60-minútovej infúzie pred ustálením a Cmax sa v typickom prípade dosiahla v čase 40 až 60 minút po začiatku infúzie. Po skončení infúzie koncentrácia velaglucerázy alfa v sére rapídne poklesla, monofázicky alebo bifázicky, so stredným polčasom t1/2 v rozmedzí 5 až 12 minút pri dávkach 15, 30, 45 a
60 jednotiek/kg.

Velagluceráza alfa vykázala približne lineárny (t.j. prvého rádu) farmakokinetický profil a Cmax a AUC
sa zvýšili približne úmerne k dávke v rozsahu dávkovania od 15 do 60 jednotiek/kg. Distribučný
objem v ustálenom stave dosiahol približne 10 % telesnej hmotnosti. Vysoký klírens velaglucerázy alfa zo séra (stredná hodnota 6,7 až 7,6 ml/min/kg) je v zhode s rýchlym vychytávaním velaglucerázy alfa do makrofágov prostredníctvom receptorov pre manózu.

Rozmedzie klírensu velaglucerázy alfa u pediatrických pacientov (n = 7, vekové rozmedzie 4 až 17 rokov) spadalo do rozsahu hodnôt klírensu u dospelých pacientov (n = 15, vekové rozmedzie 19 až 62 rokov). Okrem toho sa počas tejto štúdie nespozorovali žiadne zjavné farmakokinetické rozdiely medzi mužmi a ženami s Gaucherovou chorobou 1. typu.

Žiaden z pacientov nebol v dňoch farmakokinetického vyhodnocovania pozitívny na protilátky proti velagluceráze alfa. Preto nebolo možné vyhodnotiť efekt protilátkovej odpovede na farmakokinetický profil velaglucerázy alfa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza
Nátriumcitrát, dihydrát (E331)
Kyselina citrónová, monohydrát (E330) Polysorbát 20

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Pripravený a zriedený infúzny roztok:
Bolo preukázané, že roztok si zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu pred použitím počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak je chránený pred svetlom.

Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za
čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Nesmú prekročiť 24 hodín pri 2°C
až 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania pripravovaného alebo zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

400 jednotiek velaglucerázy alfa v 20 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk s povlakom z fluorovanej živice), tesnením a vyklápacím viečkom. Veľkosť balenia je 1, 5 a
25 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh

6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom

VPRIV si vyžaduje prípravu a zriedenie a je určený iba na intravenóznu infúziu. VPRIV je určený len na jedno použitie a podáva sa cez 0,22 µm filter.

Používajte aseptický postup.

Pri príprave VPRIVu postupujte takto:
1. Počet injekčných liekoviek potrebných na prípravu sa určuje podľa hmotnosti pacienta a predpísaného dávkovania.

2. Vyberte z chladničky požadovaný počet injekčných liekoviek. Každú injekčnú liekovku so
400 jednotkami pripravte pomocou 4,3 ml sterilnej vody na injekciu.
3. Počas prípravy roztok v liekovkách jemne miešajte. Netraste. Každá injekčná liekovka bude obsahovať extrahovateľný objem 4,0 ml (100 jednotiek/ml).
4. Pred ďalším riedením roztok v liekovkách vizuálne skontrolujte. Roztok má byť číry až mierne opalescentný a bezfarebný. Nepoužívajte roztok so zmenenou farbou alebo ak sú prítomné cudzie častice.
5. Vypočítaný objem lieku sa vytiahne z príslušného počtu injekčných liekoviek a celkový požadovaný objem sa zriedi v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Jemne premiešajte. Netraste. Infúzia sa má podať do 24 hodín po príprave.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
5 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko



8. ČÍSLO(A) ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EU/1/10/646/002
EU/1/10/646/005
EU/1/10/646/006



9. DÁTUM PRVÉHO ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII /OBNOVENIA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dátum prvej registrácie: 26/08/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/