u Votubiou možno znova začať v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predchádzajúca podávaná, v závislosti od individuálnych klinických okolností.
U pacientov s neinfekčnou pneumonitídou, ktorých je potrebné liečiť kortikosteroidmi, je vhodné
zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekcie
Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne,
hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli
k sepse [vrátane septického šoku], zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne
u dospelých a pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).
Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Votubie. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Votubiou. Počas užívania Votubie je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Votubiou.
Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Votubiou sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.
U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali prípady pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP/PCP môže súvisieť so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami. Ak je potrebná súbežná liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, má sa brať ohľad aj na profylaxiu PJP/PCP.
Reakcie z precitlivenosti
Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale
neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém
(napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)
Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko
angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri
časť 4.5).
Stomatitída
Stomatitída, vrátane ulcerácií ústnej dutiny a orálnej mukozitídy, je najčastejšie hlásenou nežiaducou
reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časť 4.8). Stomatitída sa väčšinou vyskytuje počas prvých 8 týždňov liečby. Štúdia s jedným ramenom u postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených Afinitorom (everolimus) a exemestánom ukázala, že orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol, ktorý sa používa na vyplachovanie ústnej dutiny počas prvých 8 týždňov liečby, môže znížiť incidenciu a závažnosť stomatitídy (pozri časť 5.1). Zvládnutie stomatitídy preto môže zahŕňať profylaktické (u dospelých) a/alebo terapeutické použitie topických liekov, ako je orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny.Je však potrebné vyhnúť sa produktom obsahujúcim alkohol, peroxid vodíka, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť.
Odporúča sa monitorovanie a liečba hubovej infekcie, hlavne u pacientov liečených liekmi obsahujúcimi steroidy. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).
Krvácanie
U onkologických pacientov liečených everolimom boli hlásené závažné prípady krvácania, niektoré s
fatálnymi následkami. U pacientov s TSC neboli hlásené žiadne závažné prípady renálneho krvácania.
U pacientov užívajúcich Votubiu sa odporúča opatrnosť, najmä pri súbežnom používaní liečiv so známym účinkom na funkciu krvných doštičiek alebo u liečiv, ktoré zvyšujú riziko krvácania ako aj u pacientov s poruchami zrážanlivosti v anamnéze. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia starostlivo sledovať prejavy a príznaky krvácania počas celého trvania liečby, najmä v prípade kombinovaných rizík krvácania.
Prípady zlyhania obličiek
U pacientov liečených Votubiou sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania
obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať
najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.
Laboratórne testy a monitorovanie
Funkci a obl i či ek
U pacientov liečených Votubiou bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny
v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Votubiou
a pravidelne neskôr.
Glukóza v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr. Častejší monitoring sa odporúča v prípade, ak sa Votubia podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu indukovať hyperglykémiu. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Votubiou.
Lipidy v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperlipidémia a hypertriacylglycerolémia. Pred
začatím liečby Votubiou a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča tiež monitorovanie hladín cholesterolu a triglyceridov v krvi ako aj vhodná liečba.
H
ematologické parametre
U pacientov liečených Votubiou bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov
a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr.
Interakcie
Súbežnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv
glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, môže byť potrebná úprava dávky Votubie (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súbežná liečba Votubiou a silnými inhibítormi neodporúča.
Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Votubie v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Votubia užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom, derivátmi námeľových alkaloidov alebo karbamazepínom), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie pečene
Použitie Votubie sa neodporúča u pacientov:
· vo veku ≥ 18 rokov a so súčasnou ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha)
pokiaľ potenciálny benefit neprevyšuje riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).
· vo veku < 18 rokov so SEGA a so súčasnou poruchou funkcie pečene (A, B, C podľa
Childa-Pugha) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Vakcinácie
Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).
U pediatrických pacientov so SEGA, ktorí nevyžadujú okamžitú liečbu, sa odporúča dokončenie série detského očkovania živými vírusovými vakcínami pred začiatkom liečby podľa miestnych liečebných predpisov.
Komplikácie hojenia rán
Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane Votubie. Preto je potrebná
opatrnosť pri použití Votubie v čase chirurgického zákroku.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.
Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie
v Tabuľke 2.
Inhibítory CYP3A4 aPgPzvyšujúcekoncentrácieeverolimu
Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením
metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.
Induktory CYP3A4 a PgP znižujúce koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi
zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.
Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus
L
i
ečivo podľa interakcie Interakcia – zmena AUC/C
m
ax
everolimu
P
riemerný geometrický pomer
(
pozorované rozmedzie)
Silné
i
nhibítory CYP3A4/PgP
K
etokonazol AUC ↑15,3-násobné (rozmedzie 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-násobné (rozmedzie 2,6-7,0)
Odporúčania pre súbežné
podávanie
Súbežná liečba Votubiou a silnými
inhibítormi sa neodporúča.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol Telitromycín, klaritromycín
N
efazodón
R
it
onavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zvýšenie koncentrácie everolimu.
Stredne silné
i
nhibítory CYP3A4/PgP Erytromycín AUC ↑4,4-násobné
(rozmedzie 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-násobné
(rozmedzie 0,9-3,5)
Imatinib AUC ↑ 3,7- násobné
Cmax ↑ 2,2- násobné Verapamil AUC ↑3,5-násobné (rozmedzie 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3-násobné
(rozmedzie1,3-3,8)
Cyklosporín perorálne AUC ↑2,7-násobné (rozmedzie 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-násobné (rozmedzie 1,3-2,6)
Flukonazol Nesledovalo sa. Očakáva sa
Postupujte opatrne, keď sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi PgP.
Pacienti s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC: Ak sa u pacientov vyžaduje súbežné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP3A4 alebo PgP, možno zvážiť zníženie dávky na 5 mg alebo 2,5 mg denne. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Vzhľadom na variabilitu medzi jedincami nemusí byť odporúčaná úprava dávky optimálna pre všetkých jedincov, preto sa odporúča dôsledné sledovanie vedľajších účinkov. Po ukončení podávania stredne silného inhibítora je potrebné zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke aspoň 2 až 3 dní (priemerný eliminačný polčas pre väčšinu bežne používaných stredne silných inhibítorov) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súbežného podávania (pozri tiež Terapeutické sledovanie lieku v časti 4.2).
Pacienti so SEGA súvisiacim s TSC: Ak sa u pacientov vyžaduje súbežné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP3A4 alebo PgP, znížte dennú dávku o približne 50 %. Kvôli liečbe nežiaducich reakcií
môže byť potrebné ďalšie zníženie
dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
D
ilti
azem
zvýšená expozícia.
Koncentrácie everolimu sa majú
D
ronedarón Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
vyšetrovať najneskôr 1 týždeň po
pridaní stredne silného inhibítora
A
m
prenavir, fosamprenavir
Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
CYP3A4 alebo PgP. Ak sa ukončí
užívanie stredne silného inhibítora, je
potrebné zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke aspoň 2 až 3 dní (priemerný eliminačný polčas pre väčšinu bežne používaných stredne silných inhibítorov) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súčasného podávania. Minimálna koncentrácia everolimu sa má hodnotiť najneskôr o 1 týždeň (pozri časti 4.2 a 4.4).
G
rapefruitová šťava alebo iné jedlo ovplyvňujúce CYP3A4/PgP
Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia (účinok sa značne líši).
Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.
Silné a stredne silné
i
nduktory CYP3A4
R
i
f
ampicín AUC ↓63% (rozmedzie 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmedzie 10-70 %)
Dexametazón Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Vyhýbajte sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4.
Pacienti s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC: Ak sa u pacientov vyžaduje súbežné
A
ntiepileptiká (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín)
Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
podávanie so silným induktorom
CYP3A4, má sa zvážiť zvýšenie
dávky Votubie z 10 mg denne až na
E
f
avirenz, nevirapín Nesledovalo sa. Očakáva sa
znížená expozícia.
20 mg denne, so zvyšovaním po 5 mg
alebo menej uskutočneným na 4.
a 8. deň po začatí liečby induktorom. Pri tejto dávke Votubie sa predpokladá, že AUC sa upraví do rozmedzia pozorovaného bez induktorov. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Ak sa
liečba induktorom ukončí, je potrebné zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na značnú enzýmovú deindukciu) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súbežného podávania (pozri tiež Terapeutické sledovanie lieku v
časti 4.2).
Pacienti so SEGA súvisiacim s TSC:U pacientov užívajúcich súčasne silné
induktory CYP3A4 môže byť potrebné zvýšenie dávky Votubie, aby sa dosiahla rovnaká expozícia ako u pacientov neužívajúcich silné induktory. Dávka sa má titrovať, aby sa dosiahla koncentrácia 5 až
15 ng/ml. Ak sú koncentrácie pod
5 ng/ml, denná dávka sa môže zvyšovať o 2,5 mg každé 2 týždne, pred zvýšením dávky je potrebné skontrolovať hladinu a vyhodnotiť znášanlivosť.
Súbežné pridanie ďalšieho silného induktora CYP3A4 nemusí vyžadovať ďalšiu úpravu dávky. Minimálna hladina everolimu sa má vyšetriť 2 týždne po pridaní ďalšieho induktora. Úprava dávky zvýšením
o 2,5 mg podľa potreby, aby sa udržala cieľová minimálna
koncentrácia.
Ľ
ubovník bodkovaný
(H
ypericum perforatum
)
Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zníženie expozície.
Ukončenie užívania jedného z
viacerých silných induktorov CYP3A4 nemusí vyžadovať ďalšiu úpravu dávky. Hladina everolimu sa má vyšetriť 2 týždne po ukončení užívania jedného z viacerých silných induktorov CYP3A4. Ak sa ukončí užívanie všetkých silných induktorov, je potrebné zvážiť dobu na
vyplavenie v dĺžke aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na značnú enzýmovú deindukciu) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súbežného podávania. Koncentrácie everolimu sa majú vyšetriť približne 2 až 4 týždne neskôr, pretože je potrebné zohľadniť prirodzený čas rozkladu
indukovaných enzýmov (pozri
časti 4.2 a 4.4).
Lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa počas liečby. everolimom nemajú používať
Látky,
ktorých
plazmatickú
koncentráciu
môže
meniť
everolimus
Vzhľadom na výsledky
in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými
koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súbežné perorálne podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie Cmax midazolamu o 25 % a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30 %. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).
V štúdií EXIST-3 (CRAD001M2304) everolimus zvýšil koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ako sú karbamazepín, klobazam a metabolitu klobazamu N-desmetylklobazamu približne o 10 %. Zvýšenie koncentrácií pred podaním dávky týchto antiepileptík nemusí byť klinicky významné, ale môže sa zvážiť úprava dávok antiepileptík s úzkym terapeutickým indexom, napr. karbamazepínu. Everolimus nemal žiadny vplyv na koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid).
Súbežné použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko
angioedému (pozri časť 4.4).
VakcináciePočas liečby Votubiou môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže
byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť. Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ž
eny v reprodukčnom veku/antikoncepcia umužovažien
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné
alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby.
Pacientom mužského pohlavia nemá byť zakázané pokúšať sa počať deti.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri
časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. U potkanov však everolimus
a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť počas liečby a počas 2 týždňov od poslednej dávky.
Fertilita
Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť,
u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH) (pozri tiež časť 5.3 pre predklinické nálezy na mužský a ženský reprodukčný systém). Podľa predklinických nálezov môže byť mužská a ženská fertilita pri liečbe everolimom oslabená (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Votubia môže mať malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Votubiou pocítia únavu.
4.8 Nežiaduce účinky
Z
hrnutie bezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnostný profil Votubie je založený na troch randomizovaných, dvojito zaslepených pivotných
štúdiách fázy III, zahrňajúcich dvojito zaslepené a otvorené liečebné cykly a jednej nerandomizovanej otvorenej štúdii fázy II s jedným ramenom (n=612, vrátane 409 pacientov vo veku <18 rokov; priemerná doba expozície 27,4 mesiacov [rozsah 0,5 až 83,2]).
· EXIST-3 (CRAD001M2304): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III porovnávajúcu podpornú liečbu nízkej a vysokej expozície everolimu (nízky rozsah koncentrácií [LT] 3-7 ng/ml [n=117] a vysoký rozsah koncentrácií [HT] 9-15 ng/ml [n=130] oproti placebu (n=119) u pacientov s TSC a refraktrérnymi parciálnymi záchvatmi liečených 1 až 3 antiepileptikami. Medián trvania dvojito zaslepenej fázy v štúdii bol 18 týždňov. Medián
kumulatívneho trvania expozície Votubii (361 patientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 20,8 mesiacov (rozsah 0,5 až 37,9).
· EXIST-2 (CRAD001M2302): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom (n=113) alebo so sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a
s renálnym angiomyolipómom (n=5). Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 48,1 týždňa (rozmedzie 2 až 115) u pacientov liečených Votubiou a 45,0 týždňov (rozmedzie 9 až 115) u pacientov liečených placebom. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii
(112 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 46,9 mesiacov (rozsah 0,5 až
63,9).
· EXIST-1 (CRAD001M2301): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a so SEGA, bez ohľadu na vek. Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 52,2 týždňa (rozmedzie 24 až 89) u pacientov užívajúcich Votubiu a 46,6 týždňa (rozmedzie 14 až 88) u pacientov užívajúcich placebo. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (111 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 47,1 mesiacov (rozsah 1,9 až 58,3).
· CRAD001C2485: Išlo o prospektívnu, nezaslepenú, jednoramennú štúdiu fázy II s everolimom u pacientov so SEGA (n=28). Medián trvania expozície bol 67,8 mesiacov (rozsah 4,7 až 83,2).
Nežiaduce udalosti považované za súvisiace s používaním Votubie (nežiaduce reakcie), vyplývajúce z posudku a lekárskeho hodnotenia všetkých nežiaducich udalostí vo vyššie uvedených štúdiách, sú uvedené nižšie.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) zo združených dát o bezpečnosti sú (v klesajúcom poradí): stomatitída, nazofaryngitída, pyrexia, hnačka, infekcia horných dýchacích ciest, vracanie, kašeľ, bolesť hlavy, exantém, amenorea, akné, nepravidelná menštruácia, pneumónia, sinusitída, infekcia močových ciest, faryngitída, znížená chuť do jedla, únava a hypercholesterolémia.
Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (incidencia ≥ 1 %) boli pneumónia, stomatitída, amenorea, neutropénia, pyrexia, nepravidelná menštruácia, celulitída a hypofosfatémia. Stupne sú podľa konvencie CTCAE Verzia 3.0 a 4.03.
Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií
Tabuľka 3 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií na základe zlúčených dát pacientov užívajúcich
everolimus z troch štúdií s TSC (vrátane oboch dvojito zaslepených štúdií a otvorenej časti predĺženia štúdie podľa vhodnosti). Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
T
abuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s TSC
Infekcie a nákazy
Veľmi časté Nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, pneumónia a, sinusitída,
infekcia močových ciest, faryngitída
Časté Otitis media, celulitída, streptokoková faryngitída, vírusová gastroenteritída, gingivitída
Menej časté Herpes zoster, sepsa, vírusová bronchitída
Poruchy krvi a lymfatického systémuČasté Anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia, lymfopénia
Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté Znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia
Časté Hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperglykémia
Psychické poruchyČasté Nespavosť, agresivita, podráždenosť
Poruchy nervového systému Veľmi časté Bolesť hlavy Menej časté Dysgeúzia
Poruchy cievČasté Hypertenzia, lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaVeľmi časté Kašeľ
Časté Epistaxa, pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Stomatitída b, hnačka, vracanie
Časté Zápcha, nauzea, bolesť brucha, flatulencia, bolesť v ústach, gastritída
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi časté Exantém c, akné
Časté Suchosť kože, akneiformná dermatitída, pruritus, alopécia
Menej časté Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaMenej časté Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest Časté Proteinúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkovVeľmi časté Amenorea d, nepravidelná menštruácia d
Časté Menorágia, cysty na vaječníkoch, vaginálne krvácanie
Menej časté Oneskorená menštruácia d
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi časté Pyrexia, únava
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté Zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšené hladiny luteinizačného hormónu, zníženie telesnej hmotnosti
Menej časté Zvýšené hladiny hormónu stimulujúceho folikuly v krvi
a Zahŕňa pneumóniu spôsobenú pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, vriedky v ústach, aftózne ulcerácie; (časté) ulcerácie na
jazyku, ulcerácie na perách a (menej časté) bolesť ďasien, glositídu
c Zahŕňa (veľmi časté) exantém, (časté) erytematózny exantém a (menej časté) generalizovaný
exantém, erytém, makulopapulózny exantém, makulózny exantém
d Frekvencia zo združených údajov na základe počtu žien vo veku 10 až 55 rokov počas liečby
Popis vybraných nežiaducichreakciíEverolimus sa v klinických štúdiách dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie
hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná reakcia v obdobiach imunosupresie.
V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych), proteinúriou a zvýšením sérového kreatinínu. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
V klinickom skúšaní bolo použitie everolimu spojené s prípadmi krvácania. V zriedkavých prípadoch boli u onkologických pacientov zaznamenané fatálne prípady (pozri časť 4.4). U pacientov s TCS neboli zaznamenané závažné prípady renálneho krvácania.
V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimu spojené s prípadmi pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).
Ďalšie významné nežiaduce reakcie zaznamenané v onkologických klinických skúšaniach a zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh zahŕňajú srdcové zlyhanie, pľúcnu embóliu, hlbokú žilovú trombózu, zhoršené hojenie rán a hyperglykémiu.
V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný angioedém pri súbežnom používaní ACE inhibítorov aj bez neho (pozri časť 4.4).
Pediatrická populáciaV pivotnej štúdii fázy II bolo 22 z 28 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov a v pivotnej štúdii
fázy III bolo 101 zo 117 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov. V pivotnej štúdii fázy III bolo
299 z 366 pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi mladších ako 18 rokov. Celkový typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií pozorovaných u detí a dospievajúcich vo všeobecnosti v súlade
s tými, ktoré boli pozorované u dospelých, s výnimkou infekcií, ktoré boli hlásené s vyššou frekvenciou a závažnosťou a to u detí do 6 rokov. Celkovo 46 zo 137 pacientov (34 %) vo veku < 6 rokov malo infekcie stupňa 3/4, v porovnaní so 49 z 272 pacientov (18 %) vo veku 6
až < 18 rokov a 24 z 203 pacientov (12 %) vo veku ≥ 18 rokov. V dôsledku infekcie boli hlásené dva
fatálne prípady z celkového počtu 409 pacientov vo veku < 18 rokov užívajúcich everolimus.
Starší ľudiaPodľa združených onkologických bezpečnostných dát bolo 37 % pacientov liečených everolimom vo
veku ≥ 65 rokov. Počet onkologických pacientov, u ktorých bola ukončená liečba kvôli nežiaducim reakciám, bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % oproti 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), únava, dyspnoe a stomatitída.
Hlásenie podozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednorazové dávky až do 70 mg boli podané u dospelej populácie s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.
V prípade suspektného predávkovania je dôležité vyhodnotiť hladinu everolimu v krvi. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami. Everolimus sa nepovažuje za dialyzovateľný v relevantnej miere (menej ako 10 % bolo odstránených po 6 hodinách hemodialýzy).
Pediatrická populácia
Obmedzený počet detí a dospievajúcich bol vystavený dávkam vyšším ako 10 mg/m2/deň. V týchto
prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky akútnej toxicity.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10
Mechanizmus účinku
Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová
seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu
a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Everolimus môže znížiť hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF). U pacientov s TSC liečba everolimom zvyšuje hladiny VEGF-A a znižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.
Dvoma primárnymi regulátormi signalizácie mTORC1 sú supresory onkogénov komplexy tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Strata či už TSC1 alebo TSC2 vedie k zvýšeným hladinám rheb-GTP, GTPázy zo skupiny ras, ktorá interaguje s komplexom mTORC1 a spôsobí jeho aktiváciu. Aktivácia mTORC1 vedie ku spusteniu „downstream“ kaskády signalizácie kinázy, vrátane aktivácie S6 kináz. Pri syndróme komplexu tuberóznej sklerózy vedú deaktivačné mutácie TSC1 alebo TSC2 génu
k tvorbe hamartómov po celom tele.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC
EXIST-2 (skúšanie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III vykonaná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Votubie bola uskutočnená u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom. Ako vstupné kritérium bola požadovaná prítomnosť aspoň jedného angiomyolipómu v priemere ≥ 3 cm s použitím CT/MRI (na zákalde lokálneho radiologického zhodnotenia).
Primárny koncový bod pre zhodnotenie účinnosti bola miera odpovede angiomyolipómu na základe nezávislého centrálneho radiologického posúdenia. Analýza bola stratifikovaná podľa použitia antiepileptík indukujúcich enzým pri randomizácii (áno/nie).
Kľúčovými sekundárnymi koncovými bodmi boli čas do progresie angiomyolipómu a miera odpovede
kožných lézií.
Celkovo bolo randomizovaných 118 pacientov, 79 na Votubiu 10 mg denne a 39 na placebo. Medián veku bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 61 rokov; 46,6 % bolo pri nábore mladších ako < 30 rokov),
33,9 % boli muži a 89,0 % bolo kaukazskej rasy. Spomedzi všetkých zahrnutých pacientov malo
83,1 % angiomyolipómy ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % malo bilaterálne angiomyolipómy a 39,0 % predtým podstúpilo renálnu embolizáciu/nefroktómiu; 96,6 % malo pri vstupe kožné lézie a 44,1 % malo SEGA (aspoň jeden SEGA ≥ 1 cm v priemere).
Výsledky preukázali, že primárny cieľ spojený s najlepšou celkovou odpoveďou angiomyolipómu bol dosiahnutý pri miere najlepšej odpovedi 41,8 % (95% IS: 30,8; 53,4) v ramene s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) v ramene s placebom (p< 0,0001) (Tabuľka 4).
Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie angiomyolipómu umožnené prestúpiť
na everolimus po zistení, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo. V čase finálnej analýzy
(4 roky po randomizácií posledného pacienta), bol medián trvania expozície everolimusu
204,1 týždňov (rozsah 2 až 278). Miera najlepšej odpovede angiomyolipómu sa zvýšila na 58,0 % (95% IS: 48,3; 67,3), s mierou stabilizácie ochorenia 30,4 % (Tabuľka 4).
U pacientov liečených everolimom bol počas štúdie hlásený len jeden prípad renálnej embólie a ani
jeden prípad nefrektómie spojenej s angiomyolipómom.
Tabuľka 4 EXIST-2 – Odpoveď angiomyolipómuPrimárna analýza3 Finálna analýza4 Votubia Placebo p-hodnota Votubia n = 79 n = 39 n = 112
P
rimárna analýza
Miera odpovede angiomyolipómu
1,2
– %
41,8 0 < 0,0001 58,0
95% IS 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3
Najlepšia celková odpoveď angiomyolipómu – %Odpoveď 41,8 0 58,0
Stabilizácia ochorenia 40,5 79,5 30,4
Progresia 1,3 5,1 0,9
Nehodnotiteľné 16,5 15,4 10,7
1 Podľa nezávislého centrálneho radiologického hodnotenia
2 Odpoveď angiomyolipómu bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu angiomyolipómu v porovnaní s východiskovou hodnotou plus neprítomnosť nového angiomyolipómu ≥ 1,0 cm v priemere plus nezväčšenie objemu obličiek
> 20 % v porovnaní s najnižšou hodnotou, plus neprítomnosť krvácania stupňa ≥ 2 spojeného s angiomyolipómom.
3 Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia.
4 Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom;
medián trvania expozície na everolimus bol 204,1 týždňov.
Pretrvávajúci liečebný účinok mieri odpovede angiomyolipómu bol pozorovaný vo všetkých
vyhodnotených podskupinách (napr. použitie antiepileptík indukujúcich enzým vs.nepoužitie
antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie, vek a rasa) v primárnej analýze účinnosti.
Vo finálnej analýze sa redukcia objemu angiomyolipómu zvýšila pri dlhodobej liečbe Votubiou. V 12., 96. a 192. týždni, zmenšenie objemu ≥ 30 % bolo pozorované u 75,0 %, 80,6 % a 85,2 % liečených pacientov, v uvedenom poradí. Podobne, v rovnakých časových úsekoch, bolo ≥ 50 % zmenšenie objemu pozorované u 44,2 %, 63,3 % a 68,9 % liečených pacientov, v uvedenom poradí.
Medián času do progresie angiomyolipómu bol 11,4 mesiaca v ramene s placebom, v ramene
s everolimom nebol dosiahnutý (HR 0,08; 95% IS: 0,02; 0,37; p< 0,0001). Progresia sa pozorovala u 3,8 % pacientov v ramene s everolimom v porovnaní s 20,5% pacientov v ramene s placebom.
V 6. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie 98,4% v ramene s everolimom a 83,4% v ramene s placebom. Vo finálnej analýze medián času do progresie angiomyolipómu nebol dosiahnutý. Progresia angiomyolipómu sa pozorovala u 14,3 % pacientov. V 24. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie angiomyolipómu 91,6 % a v 48. mesiaci 83,1 %.
V primárnej analýze, pozorovaná miera odpovede kožných lézií bola 26,0 % (95% IS: 16,6; 37,2)
v ramene s Votubiou a 0 % (95% IS: 0,0; 9,5) v ramene s placebom (p = 0,0002). Vo finálnej analýze, miera odpovede kožných lézií sa zvýšila na 68,2 % (95% IS: 58,5; 76,9), u jedného pacienta bola hlásená potvrdená úplná klinická odpoveď kožných lézií a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala pri najlepšej odpovedi progredujúca choroba.
V predbežnej analýze pacientov s TSC s angiomyolipómom ktorí mali zároveň SEGA, bola miera odpovede SEGA (počet pacientov s ≥ 50 % poklesom oproti vstupu v objeme cieľových lézií bez prítomnosti progresie) 10,3 % v ramene s everolimom v primárnej analýze (verzus žiadna odpoveď hlásená u 13 pacientov randomizových placebom so SEGA léziami pri vstupe) a zvýšenie na 48 % vo finálnej analýze.
Post-hoc podskupinová analýza štúdie EXIST-2 (CRAD001M2302), realizovaná v čase primárnej
analýzy, preukázala, že miera odpovede angiomyolipómu bola znížená pod hraničnou hodnotou
5 ng/ml (Tabuľka 5).
Tabuľka 5 EXIST-2 - Miera odpovede angiomyolipómu podľa triedy časového priemeru Cmin,v primárnej analýze
T
rieda časového
priemeru C
m
in
P
očet pacientov Miera odpovede 95% interval spoľahlivosti
≤ 5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,501
> 5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,675
Difference1 -0,224 -0,475; 0,027
1 Rozdiel je „≤ 5 ng/ml“ mínus „> 5 ng/ml“
SEGA súvisiaci s TSCŠtúdia fázy III u pacientov so SEGAEXIST-1 (Štúdia CRAD001M2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III
Votubie v porovnaní s placebom bola vykonaná u pacientov so SEGA bez ohľadu na vek. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúci buď liek Votubia alebo placebo. Pre zápis bola potrebná prítomnosť aspoň jednej lézie s ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere použitím MRI (na základe lokálneho rádiologického vyšetrenia). Okrem toho boli pre zápis potrebné viacnásobné rádiologické dôkazy o raste SEGA, prítomnosť novej SEGA lézie ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere alebo nový, či zhoršujúci sa hydrocefalus.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede SEGA na základe nezávislého rádiologického skúmania. Analýza bola stratifikovaná použitím enzým-indukujúcich antiepileptík pri randomizácii (áno/nie).
Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v hierarchickom poradí skúšok, zahŕňali absolútnu zmenu frekvencie celkových prípadov záchvatov za 24 hodín, EEG od začiatku do 24. týždňa, čas do progresie ochorenia SEGA a mieru odpovede kožných lézií.
Celkovo bolo randomizovaných 117 pacientov, 78 s Votubiou a 39 s placebom. Dve liečebné skupiny boli všeobecne dobre vyvážené s ohľadom na demografické a základné charakteristiky ochorenia
a históriu predchádzajúcich terapií proti SEGA. Z celkovej populácie bolo 57,3% mužského pohlavia
a 93,2 % bolo kaukazskej rasy. Vekový medián pre celkovú populáciu bol 9,5 roka (rozmedzie
v ramene s Votubiou 1,0 až 23,9 a v ramene s placebom 0,8 až 26,6); 69,2 % zaradených pacientov malo od 3 do < 18 rokov a 17,1 % zaradených malo < 3 roky.
Zo zaregistrovaných pacientov malo 79,5% SEGA bilaterálne, 42,7 % malo ≥ 2 cieľových SEGA lézií, 25,6 % malo nižší vzrast, u 9,4% bola preukázaná hlboká parenchýmová invázia, 6,8 % malo rádiografický dôkaz hydrocefalu a 6,8 % predtým podstúpilo chirurgický zákrok súvisiaci so SEGA.
94,0 % malo na začiatku kožné lézie a 37,6 % malo cieľové angiomyolipómové lézie obličiek (aspoň
jeden angiomyolipóm ≥ 1 cm v najdlhšom priemere).
Medián trvania liečby zaslepenej štúdie bol 9,6 mesiaca (rozmedzie 5,5 až 18,1) u pacientov liečených
liekom Votubia a 8,3 mesiaca (rozmedzie 3,2 až 18,3) u tých, ktorí dostávali placebo.
Výsledky preukázali, že Votubia bola účinnejšia ako placebo v primárnom koncovom ukazovateli celkovej najlepšej SEGA odpovede (p< 0,0001). Pomer odpovedí bol 34,6 % (95% IS: 24,2; 46,2) pre skupinu s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) pre skupinu s placebom (Tabuľka 6). Okrem toho, u všetkých 8 pacientov v skupine s Votubiou, ktorí mali na začiatku rádiografický dôkaz hydrocefalu, došlo ku zmenšeniu komorového objemu.
Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie SEGA za potvrdenia, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo, umožnené prestúpiť na everolimus. Všetci pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku everolimusu, boli sledovaní až do ukončenia podávania lieku alebo ukončenia štúdie. V čase finálnej analýzy bol medián trvania expozície u týchto pacientov
204,9 týždňov (rozsah: 8,1 až 253,7). Miera najlepšej celkovej odpovede SEGA vzrástla vo finálnej analýze na 57,7 % (95% IS: 47,9; 67,0).
Žiaden pacient nepotreboval počas celeho priebehu štúdie kvôli SEGA chirurgický zákrok.
Tabuľka 6 EXIST-1 – Odpoveď SEGAPrimárna analýza3 Finálna analýza4Votubia Placebo p-hodnota VotubiaN=78 N=39 N=111Miera odpovede SEGA1,2 – % 34,6 0 < 0,0001 57,7
95% IS 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0
Najlepšia celková odpoveď SEGA – %Odpoveď 34,6 0 57,7
Stabilizácia ochorenia 62,8 92,3 39,6
Progresia 0 7,7 0
Nehodnotiteľné 2,6 0 2,7
1 Podľa nezávislého centrálneho radiologického hodnotenia
2 Odpoveď SEGA bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu SEGA v porovnaní s východiskovou hodnotou a navyše nejednoznačné zhoršenie necieľových SEGA lézií, plus absencia nového SEGA ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere,
plus žiadny nový alebo zhoršujúci sa hydrocephalus
3 Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia
4 Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície na everolimus bol 204,9 týždňov
V primárnej analýze boli konzistentné liečebné účinky pozorované vo všetkých hodnotených podskupinách (t.j. použitie antiepileptík indukujúcich enzým oproti nepoužitiu antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie a vek).
Počas prvých 12 týždňov liečby Votubiou vo fáze dvojitého zaslepenia bola redukcia objemu SEGA evidentná: 29,7 % (22/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu objemu a 73,0 % (54/74) malo ≥ 30 % zníženie objemu. Trvalé zníženie bolo evidentné v 24. týždni, 41,9 % (31/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu a 78,4% (58/74) pacientov malo ≥ 30 % zníženie objemu SEGA.
V populácii liečenej everolimom v štúdii (N=111), vrátane pacientov, ktorí prestúpili z placebovej skupiny, sa odpoveď tumoru pri liečbe everolimom pozorovala už v 12. týždni a pretrvala aj v ďalších časových intervaloch. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50 % redukciu objemu SEGA bol
45,9 % (45/98) v 96. týždni a 62,1 % (41/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom. Podobne tak podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 30 % redukciu objemu SEGA bol 71,4% (70/98) v 96. týždni a 77,3% (51/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom.
Analýza prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa, zmeny frekvencie záchvatov, nič nedokázala, a tak aj napriek skutočnosti, že sa v dvoch nasledujúcich koncových ukazovateľoch (čas do progresie SEGA a miera odpovedí kožných lézií) pozorovali pozitívne výsledky, nemôžu byť oficiálne vyhlásené za štatisticky významné.
Medián času do progresie SEGA na základe centrálneho rádiologického posudku sa nedosiahol
v žiadnej liečebnej skupine. Progresie sa pozorovali len v skupine s placebom (15,4%; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progresie bol po 6 mesiacoch v skupine s Votubiou 100 % a v skupine s placebom 85,7 %. Dlhodobé sledovanie pacientov randomizovaných na everolimus a pacientov randomizovaných na placebo, ktorí následne prestúpili na everolimus, preukázalo pretrvávajúce odpovede.
V čase primárnej analýzy Votubia preukázala klinicky významné zlepšenia v odpovedi kožných lézií (p=0,0004), s mierou odpovede v skupine s Votubiou 41,7 % (95% IS: 30,2; 53,9) a v skupine s placebom 10,5% (95% IS: 2,9; 24,8). V čase finálnej analýzy sa miera odpovede kožných lézií zvýšila na 58,1 % (95% IS: 48,1; 67,7).
Štúdia fázy II u pacientov so SEGA
Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Votubie u pacientov so SEGA bola realizovaná prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II (štúdia CRAD001C2485). Pre vstup do štúdie boli potrebné rádiologické dôkazy o pokračujúcom raste SEGA.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena objemu SEGA počas základnej 6-mesačnej fázy liečby, hodnotená prostredníctvom nezávislého centrálneho rádiologického posudku. Po základnej fáze liečby sa pacienti mohli zaradiť do predlžujúcej fázy, v ktorej sa objem SEGA vyhodnocoval každých 6 mesiacov.
Celkovo sa Votubiou liečilo 28 pacientov, medián veku bol 11 rokov (rozmedzie od 3 do 34), 61 % mužského pohlavia, 86 % kaukazskej rasy. Trinásť pacientov (46 %) malo sekundárny menší SEGA, vrátane 12 v kontralaterálnej komore.
Primárny objem SEGA bol v šiestom mesiaci znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou
(p< 0,001 [pozri Tabuľku 7]). U žiadneho z pacientov sa nevyskytla nová lézia, zhoršenie hydrocefalu alebo zvýšenie intrakraniálneho tlaku a žiaden nepotreboval chirurgickú resekciu alebo inú liečbu SEGA.
Tabuľka 7 Zmena v primárnom objeme SEGA v priebehu času
O
bjem SEGA
(
cm
3
)
N
ezávislý centrálny posudok
V
stup
6. mesiac
12. mesiac
24. mesiac
36. mesiac
48. mesiac
60. mesiac
n=28 n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23
Primárny objem nádoru
Priemer
(štandardná
odchýlka)
2,45
(2,813)
1,33
(1,497)
1,26
(1,526)
1,19
(1,042)
1,26
(1,298)
1,16
(0,961)
1,24
(0,959)
Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Rozpätie 0,49 –
14,23
Pokles oproti vstupu
Priemer štandardná odchýlka)
0,31 –
7,98
1,19 (1,433)
0,29 –
8,18
1,07 (1,276)
0,20 –
4,63
1,25 (1,994)
0,22 –
6,52
1,41 (1,814)
0,18 –
4,19
1,43 (2,267)
0,21 –
4,39
1,44 (2,230)
Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Rozpätie 0,06 –
6,25
Percentuálny pokles oproti vstupu, n (%)0,02 –
6,05
-0,55 –
9,60
0,15 –
7,71
0,00 –
10,96
0,74 –
9,84
≥ 50 % 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
≥ 30 % 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 % 27 (100,0)
26 (100,0) 23 (95,8) 23 (100,0) 23 (95,8) 21 (91,3)
Žiadna
zmena
0 0 0 0 1 (4,2) 0
Nárast 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)
Robustnosť a konzistenciu primárnej analýzy podporili aj:
- zmena objemu primárneho SEGA podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001), podľa
ktorých 75,0 % pacientov zaznamenalo pokles o ≥ 30 % a 39,3% pacientov o ≥ 50 %
- zmena v objeme všetkých SEGA podľa hodnotení nezávislého centrálneho posudku (p< 0,001)
alebo podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001).
Jeden z pacientov splnil vopred stanovené kritérium úspešnosti liečby (> 75% pokles objemu SEGA) a skúšaná liečba sa mu dočasne vysadila, avšak pri ďalšom hodnotení po 4,5 mesiacoch bol evidentný opätovný rast SEGA a liečba sa opäť obnovila.
Dlhodobé sledovanie až do mediánu trvania 67,8 mesiacov (rozmedzie: 4,7 až 83,2) preukázalo trvalú
účinnosť.
I né š t údi e
Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časti 4.4 a 4.8). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N=92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu
0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých
8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkam podával na začiatku liečby Afinitorom (everolimus,
10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n=2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n=16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval
s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a TSC, s výnimkou mierne
zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n=2/92) pacientok.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votubiou vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre angiomyolipóm (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Votubiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre refraktérnu epilepsiu súvisiacu
s komplexom tuberóznej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosahujú
v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým
jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.
Vplyv jedla
U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu tabletám Votubie
10 mg (stanovené ako AUC) o 22 % a maximálnu koncentráciu Cmax v krvi o 54%. Jedlá s nízkym
obsahom tuku znižovali AUC o 32 % a Cmax o 42 %.
U zdravých osôb, ktoré užili jednorazovú dávku 9 mg (3 x 3 mg) dispergovateľných tabliet Votubie vo
forme suspenzie, jedlá s vysokým obsahom tuku znížili AUC o 11,7 % a maximálnu koncentráciu
Cmax v krvi o 59,8 %. Jedlá s nízkym obsahom tuku znížili AUC o 29,5% a Cmax o 50,2 %.
Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze 24 hodín po podaní ktorejkoľvek liekovej formy.
Rel at í vna bi ol ogi ck á dost upnosť/ bi oek vi val enc i a
V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bola hodnota AUC0-inf pri podaní tabliet everolimu 5 x 1 mg vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej tabletovej forme a hodnota Cmax pri tabletách podaných 5 x 1 mg v suspenzii bola 72 % v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.
V bioekvivalenčnej štúdii bola hodnota AUC0-inf pri podaní 5 mg dispergovateľnej tablety vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej forme a hodnota Cmax pri 5 mg dispergovateľnej tablete v suspenzii bola 64% z v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.
D
i
stribúcia
Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17 %
až 73%. Približne 20 % celkovej koncentrácie everolimu v krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva Votubia 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.
Predklinické štúdie na potkanoch naznačili:
· rýchle vychytávanie everolimu v mozgu s následným pomalým efluxom
· rádioaktívne značené metabolity [3H]everolimu vo významnej miere neprekračujú
hematoencefalickú bariéru
· na dávke závislú penetráciu everolimu do mozgu, čo je v súlade s hypotézou o saturácii
efluxnej pumpy prítomnej v endotelových bunkách mozgových kapilár
· súčasné podávanie PgP inhibítora, cyklosporínu, zvyšuje expozíciu everolimu v mozgovej kôre,
čo je v súlade s inhibíciou PgP v hematoencefalickej membráne.
K dispozícii nie sú klinické údaje o distribúcii everolimu v ľudskom mozgu. Predklinické štúdie na
potkanoch preukázali distribúciu do mozgu po intravenóznom aj perorálnom podaní.
Biotransformácia
Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou
zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch
monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom
a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.
Eliminácia
Priemerný CL/F everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol
24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.
U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80 % rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.
Farmakokinetika v rovnovážnom stave
Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC0-τ úmerná
dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu 2 týždňov. Cmax
je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. tmax sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi
AUC0-τ a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná
korelácia.
O
sobitné skupiny
P
orucha f unkc i e pe če ne
Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika Votubie sa hodnotili v dvoch štúdiách s jednodávkovým perorálnym podaním tabliet Votubie u 8 a 34 jedincov s poruchou funkcie pečene vo vzťahu
k jedincom s normálnou funkciou pečene.
V prvej štúdii bola u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) priemerná hodnota AUC everolimu dvojnásobne vyššia ako u 8 subjektov s normálnou funkciou pečene.
V druhej štúdii s 34 subjektami s rozdielnym stupňom poruchy funkcie pečene mali v porovnaní so zdravými osobami subjekty s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC0-inf).
Odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene podľa tried Childa-Pugha sú
podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní.
Na základe výsledkov z uvedených dvoch štúdii sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2 a 4.4).
Porucha f unkc i e obl i či ek
Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačné porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11-107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.
Pediatrická populácia
U pacientov so SEGA bola Cmin everolimu približne úmerná dávke v dávkovom rozmedzí od
1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.
U pacientov so SEGA boli geometrické priemerné hodnoty Cmin normalizované do dávky mg/m2,
u pacientov < 10 rokov veku nižšie o 54% a u pacientov vo veku 10 – 18 rokov nižšie o 40 % ako u
dospelých (> 18 rokov veku), čo naznačuje, že klírens everolimu bol vyšší u mladších pacientov. Obmedzené údaje u pacientov vo veku < 3 roky (n=13) naznačujú, že klírens normalizovaný na plochu povrchu tela (BSA) je približne dvojnásobný u pacientov s nízkou BSA (pri hodnote BSA
0,556 m2) v porovnaní s dospelými. Predpokladá sa preto, že rovnovážny stav sa môže dosiahnuť u
pacientov vo veku < 3 roky skôr (odporúčania k dávkovaniu, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika everolimu nebola skúmaná u pacientov mladších ako 1 rok. Bolo však pozorované, že aktivita CYP3A4 je po pôrode znížená a zvyšuje sa v priebehu prvých rokov života, čo môže mať vplyv na klírens u pacientov tejto populácie.
Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca 111 pacientov so SEGA vo veku od 1,0 do
27,4 rokov (vrátane 18 pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov s BSA 0,42 m2 až 0,74 m2) preukázala, že klírens upravený podľa BSA je u mladších pacientov vo všeobecnosti vyšší. Populačné farmakokinetické modelové simulácie preukázali, že u pacientov mladších ako 3 roky je počiatočná dávka 7 mg/m2 nevyhnutná pre udržanie Cmin v rozmedzí 5 až 15 ng/ml. Preto sa u pacientov vo veku
od 1 do menej ako 3 rokov so SEGA odporúča vyššia počiatočná dávka 7 mg/m2 (pozri časť 4.2).
St arš í pacienti
Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.
Etni ck á prí sl ušnos ť
Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou
funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je perorálny klírens (CL/F)
v priemere o 20 % vyšší u černošských pacientov po transplantácii.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok
a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.
Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.
V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac;
pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri
5 mg/kg, čo je v rozmedzí terapeutickej expozície a čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala
sa reverzibilita.
V reprodukčných štúdiách u zvierat nebola samičia fertilita ovplyvnená. Avšak pri perorálnych dávkach everolimu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4% AUC0-24h u pacientov užívajúcich dennú dávku 10 mg) boli u samíc potkanov zvýšené predimplantačné straty.
Everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.
V štúdiách toxicity u juvenilných potkanov zahŕňala systémová toxicita znížený prírastok hmotnosti tela, konzumáciu potravy a oneskorené dosiahnutie niektorých vývojových medzníkov s úplným alebo čiastočným zotavením po ukončení dávkovania. Okrem možnej výnimky nálezov na šošovke špecifickej pre potkany (kde sa mláďatá ukazovali byť náchylnejšie) sa javí, že medzi juvenilnými zvieratami a dospelými zvieratami nie je významný rozdiel v citlivosti na nežiaduce reakcie pri everolime. Štúdie toxicity u juvenilných opíc nepreukázali žiadnu podstatnú toxicitu.
Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 4,3-násobku resp. 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
butylhydroxytoluén (E321) magnéziumstearát monohydrát laktózy hypromelóza
krospovidón typu A
bezvodá laktóza
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred
svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Perforovaný hliník/polyamid/hliník/PVC blister s jednotlivými dávkami, obsahujúci 10 x 1 tabliet. Votubia 2,5 mg tablety
Balenia obsahujú 10 x 1, 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.
Votubia 5 mg tablety
Balenia obsahujú 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.
Votubia 10 mg tablety
Balenia obsahujú 10 x 1, 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Rozsah absorpcie everolimu prostredníctvom topickej expozície nie je známy. Preto musia byť opatrovatelia poučení, aby sa vyhli kontaktu so suspenziou. Je potrebné dôkladne si umyť ruky pred prípravou a po príprave suspenzie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAVotubia 2,5 mg tabletyEU/1/11/710/001-003
Votubia 5 mg tabletyEU/1/11/710/004-005
Votubia 10 mg tabletyEU/1/11/710/006-008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 02. septembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety Votubia 2 mg dispergovateľné tablety Votubia 3 mg dispergovateľné tablety Votubia 5 mg dispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 1 mg everolimu.
Pomocná látka so známym účinkom
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 0,98 mg laktózy.
Votubia 2 mg dispergovateľné tablety
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 2 mg everolimu.
Pomocná látka so z námym úči nkom
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 1,96 mg laktózy.
Votubia 3 mg dispergovateľné tablety
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 3 mg everolimu.
Pomocná látka so z námym úči nkom
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 2,94 mg laktózy
Votubia 5 mg dispergovateľné tablety
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 5 mg everolimu.
Pomocná látka so z námym úči nkom
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 4,90 mg laktózy
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Dispergovateľná tableta.
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety
Biele až žltkasté okrúhle ploché tablety s priemerom približne 7,1 mm, so skoseným okrajom a bez
deliacej ryhy, s vyrytým znakom „D1“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
Votubia 2 mg dispergovateľné tablety
Biele až žltkasté okrúhle ploché tablety s priemerom približne 9,1 mm, so skoseným okrajom a bez
deliacej ryhy, s vyrytým znakom „D2“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
V
otubia 3 mg dispergovateľné tablety
Biele až žltkasté okrúhle ploché tablety s priemerom približne 10,1 mm, so skoseným okrajom a bez
deliacej ryhy, s vyrytým znakom „D3“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
Votubia 5 mg dispergovateľné tablety
Biele až žltkasté okrúhle ploché tablety s priemerom približne 12,1 mm, so skoseným okrajom a bez
deliacej ryhy, s vyrytým znakom „D5“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Refraktérne záchvaty súvisiace s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC)
Votubia je indikovaná ako podporná liečba pacientov vo veku 2 rokov a starších s refraktérnymi
parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez sekundárnej generalizácie, súvisiacimi s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC).
Subependymálny obrovskobunkový astrocytóm (SEGA) súvisiaci s komplexom tuberóznej sklerózy
(TSC)
Votubia je indikovaná na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so subependymálnym
obrovskobunkovým astrocytómom (SEGA) súvisiacim s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC), u ktorých je potrebný terapeutický zásah, no nie je možná operácia.
Dôkaz je založený na analýze v zmene objemu SEGA. Ďalší klinický prínos, ako napr. zlepšenie
príznakov spojených s ochorením, nebol preukázaný.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Votubiou má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s TSC a s terapeutickým sledovaním lieku.
Dávkovanie
Pre dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku môže byť potrebná opatrná titrácia. Dávka, ktorá
je dobre znášaná a účinná sa medzi jednotlivými pacientmi líši. Súbežná liečba antiepileptikami môže ovplyvniť metabolizmus everolimu a môže zvýrazniť tieto rozdiely (pozri časť 4.5).
Dávkovanie je individuálne, vypočíta sa na základe plochy povrchu tela (BSA) pomocou vzorca podľa
Duboisa, kde je telesná hmotnosť (m) v kilogramoch a výška (h) v centimetroch: BSA = (m0,425 x h0,725) x 0,007184
Poči at očná dáv ka a ci eľová minimálna koncentrácia pri SEGA súvisiacom s TSC
Odporúčaná počiatočná dávka Votubie na liečbu pacientov so SEGA je 4,5 mg/m2. Vyššia počiatočná dávka 7 mg/m2 sa odporúča u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov na základe farmakokinetických simulácií (pozri časť 5.2). Rôzne sily dispergovateľných tabliet Votubie sa môžu
kombinovať za účelom dosiahnutia požadovanej dávky.
Odporúčané dávkovania pre pediatrických pacientov so SEGA sú zhodné s tými, ktoré sú platné pre dospelých, okrem pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov a pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri nižšie časť „Porucha funkcie pečene“ a časť 5.2).
Poči at očná dáv ka a ci eľová minimálna koncentrácia pri TSC s refraktérnymi záchvatmi
Odporúčaná počiatočná dávka Votubie na liečbu pacientov so záchvatmi je uvedená v Tabuľke 1. Rôzne sily dispergovateľných tabliet Votubie sa môžu kombinovať za účelom dosiahnutia požadovanej dávky.
Tabuľka 1 Počiatočná dávka Votubie pre pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi
V
ek Počiatočná dávka bez
súbežného podávania
P
očiatočná dávka so súbežným
podávaním CYP3A4/PgP
CYP3A4/PgP induktora induktora
<6 rokov 6 mg/m2 9 mg/m2
≥6 rokov 5 mg/m2 8 mg/m2
Odporúčané dávkovania pre pediatrických pacientov so záchvatmi sú zhodné s tými, ktoré sú platné
pre dospelých, okrem pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov a pacientov s poruchou funkcie
pečene (pozri nižšie časť „Porucha funkcie pečene“ a časť 5.2).
Monitorovanie dávokCelkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň od začatia liečby. Dávka sa má titrovať, aby sa dosiahla minimálna koncentrácia 5 až 15 ng/ml. Na dosiahnutie vyššej minimálnej koncentrácie v cieľovom rozmedzí sa môže dávka zvýšiť, aby sa získala optimálna účinnosť, v závislosti na tolerancii.
TitráciaIndividualizované dávkovanie sa má titrovať zvyšovaním dávky o 1 až 4 mg, aby sa dosiahla cieľová minimálna koncentrácia pre optimálnu klinickú odpoveď. Účinnosť, bezpečnosť, súbežná liečba
a súčasná minimálna koncentrácia sa majú zvážiť pri plánovaní titrácie dávky. Individualizovaná titrácia dávky môže byť založená na jednoduchom pomere:
Nová dávka everolimu = súčasná dávka x (cieľová koncentrácia / súčasná koncentrácia)
Napríklad pacientova súčasná dávka na základe BSA je 4 mg s koncentráciou v rovnovážnom stave
4 ng/ml. Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie nad nižšou hranicou Cmin 5 ng/ml, napr. 8 ng/ml, bude nová dávka everolimu 8 mg (zvýšenie o 4 mg zo súčasnej dennej dávky).
Dlhodobé monitorovanieU pacientov s TSC, ktorí majú SEGA, sa má objem SEGA vyhodnotiť približne po 3 mesiacoch od začatia liečby Votubiou, následná úprava dávky má zohľadňovať zmeny v objeme SEGA, koncentráciu a znášanlivosť dávky.
U pacientov s TSC, ktorí majú SEGA, a pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi sa hneď po dosiahnutí stabilnej dávky majú počas trvania liečby monitorovať minimálne koncentrácie každých 3 až 6 mesiacov u pacientov s meniacou sa plochou povrchu tela alebo každých 6 až 12 mesiacov
u pacientov so stabilnou plochou povrchu tela.
Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné
príznaky toxicity.
Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť zvyčajnú predpísanú najbližšiu
dávku.
Ú
prava dávky z dôvodu ne ži aduci ch reakcií
Zvládnutie závažných a/alebo netolerovateľných podozrivých nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie a/alebo dočasné prerušenie liečby Votubiou. Pri nežiaducich reakciách 1. stupňa zvyčajne nie je potrebná úprava dávky. V prípade potreby zníženia dávky je odporúčaná dávka približne o 50 % nižšia, ako bola posledná podaná denná dávka. Pri úprave dávky nižšej, ako je najnižšia dostupná sila, je možné zvážiť dávkovanie každý druhý deň.
Tabuľka 2 uvádza sumár odporúčaní pre úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách (pozri tiež časť 4.4).
Tabuľka 2 Odporúčania pre úpravu dávky Votubie
N
ežiaduca
Z
ávažnosť
1
Ú
prava dávky Votubie
reakcia
Neinfekčná
pneumonitída
Stupeň 2 Zvážte prerušenie liečby až do zlepšenia príznakov na stupeň ≤ 1.
Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o
50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka.
Ukončite liečbu, ak nedôjde do 4 týždňov k zotaveniu. Stupeň 3 Prerušte liečbu Votubiou až do zlepšenia príznakov na
stupeň ≤ 1.
Zvážte opätovný začiatok liečby Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka. Ak dôjde k výskytu toxických reakcií stupňa 3, zvážte ukončenie liečby.
Stupeň 4 Ukončite liečbu Votubiou.
Stomatitída Stupeň 2 Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň £1.
Opätovne začnite liečbu Votubiou s rovnakou dávkou.
Pri rekurencii stomatitídy stupňa 2 prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka.
Stupeň 3 Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň £1.
Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o
50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka. Stupeň 4 Ukončite liečbu Votubiou.
Iné nehematologické toxicity (vynímajúc metabolické príhody)
Stupeň 2 Ak je toxicita dobre znášaná, nie je potrebná úprava dávky.
Ak je toxicita zle tolerovaná, dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu Votubiou s rovnakou dávkou.
Pri rekurencii toxicity stupňa 2 prerušte dávkovanie Votubiou až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka.
Stupeň 3 Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň £1.
Zvážte opätovný začiatok liečby Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka. Ak dôjde k výskytu toxických reakcií stupňa 3, zvážte ukončenie liečby.
Stupeň 4 Ukončite liečbu Votubiou.
Metabolické príhody (napr. hyperglykémia, dyslipidémia)
Stupeň 2 Nie je potrebná úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasne prerušte dávkovanie.
Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o
50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka. Stupeň 4 Ukončite liečbu Votubiou.
Trombocytopénia Stupeň 2 (< 75,
≥ 50x109/l)
Stupeň 3 & 4 (< 50x109/l)
Neutropénia Stupeň 2 (≥ 1x109/l) Stupeň 3
(< 1, ≥ 0,5x109/l)
Stupeň 4
(< 0,5x109/l)
Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1 (≥ 75x109/l). Opätovne začnite liečbu Votubiou s rovnakou dávkou.
Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1 (≥ 75x109/l). Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka.
Nie je potrebná úprava dávky.
Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥ 1x109/l). Opätovne začnite liečbu Votubiou s rovnakou dávkou.
Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥ 1x109/l). Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o 50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka.
Febrilná neutropénia
Stupeň 3 Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥ 1,25x109/l) a bez horúčky.
Opätovne začnite liečbu Votubiou pri dávke približne o
50 % nižšej, ako bola posledná podaná denná dávka. Stupeň 4 Ukončite liečbu Votubiou.
1 Stupňovanie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3
Terapeutické sledovanie liekuVyžaduje sa terapeutické sledovanie koncentrácií everolimu v krvi pomocou validovaného testu. Minimálne koncentrácie sa majú hodnotiť najneskôr 1 týždeň od prvej dávky, po akejkoľvek zmene v dávkovaní alebo liekovej formy, po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 inhibítorov (pozri časti 4.4 a 4.5) alebo pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa-Pugha) (pozri nižšie
„Porucha funkcie pečene“ a časť 5.2). Minimálne koncentrácie sa majú hodnotiť 2 až 4 týždne po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 induktorov (pozri časti 4.4 a 4.5), pretože je potrebné zohľadniť prirodzený čas rozkladu indukovaných enzýmov. Ak je to možné, v priebehu celej liečby sa má používať na terapeutické sledovanie lieku rovnaký test a laboratórne vyšetrenie.
Prechod na inú liekovú formuLiek Votubia je dostupný v dvoch liekových formách: tablety a dispergovateľné tablety. Votubia tablety a Votubia dispergovateľné tablety
sa nemajú pri užívaní zamieňať. Tieto dve liekové formy sa nesmú kombinovať, aby sa dosiahla požadovaná dávka. Musí sa užívať stále rovnaká lieková forma zodpovedajúca liečenej indikácii.
Pri prechode na inú liekovú formu sa musí dávka upraviť najbližšie ku sile v miligramoch novej liekovej formy a minimálna koncentrácia everolimu sa má hodnotiť najneskôr po 1 týždni (pozri časť
„Terapeutické sledovanie lieku“ vyššie).
O
sobitné skupiny
Starší ľudia
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Pacienti vo veku < 18 rokov:
Votubia sa neodporúča pacientom vo veku < 18 rokov so SEGA alebo refraktérnymi záchvatmi a poruchou funkcie pečene.
Pacienti vo veku ≥ 18 rokov:
· Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha): 75 % odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
· Stredne ťažká porucha funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha): 50 % odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
· Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha): Votubia sa odporúča iba ak požadovaný benefit prevyšuje riziko.V tomto prípade sa nesmie prekročiť 25 % dávky vypočítanej podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu).
Najnižšie celkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa-Pugha).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil Votubie u detí vo veku menej ako 1 rok so SEGA
súvisiacim s TSC neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil Votubie u detí vo veku menej ako 2 roky s TSC
a refraktérnymi záchvatmi neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).
Výsledky klinických skúšaní nepreukázali vplyv Votubie na rast a pubertálny vývoj. Spôsob podávania
Votubia sa musí podávať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň, vždy buď s jedlom, alebo
bez jedla (pozri časť 5.2).
Votubia dispergovateľné tablety sa užívajú iba ako suspenzia a nesmú sa prehĺtať celé, nemajú sa hrýzť alebo drviť. Suspenzia sa môže pripraviť buď do perorálnej striekačky alebo v malom pohári. Je potrebné dbať na to, aby sa požila celá dávka.
Suspenzia sa musí podať okamžite po príprave. Pokiaľ sa suspenzia nepodá do 30 minút od prípravy pri použití perorálnej striekačky alebo 60 minút od prípravy pri použití malého pohára, musí byť zlikvidovaná a musí byť pripravená nová suspenzia (pozri časť 6.3). Ako vehikulum sa má použiť iba voda.
Ďalšie podrobnosti o zaobchádzaní s liekom, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Neinfekčná pneumonitída
Neinfekčná pneumonitída je účinok triedy derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Neinfekčná
pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola veľmi často opísaná u pacientov užívajúcich everolimus pri pokročilom karcinóme obličkových buniek (RCC) (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa pozorovalo, že sa skončili fatálne. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia nešpecifické respiračné príznaky a prejavy, napr. hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické alebo iné nemedicínske príčiny. Pri diferenciálnej diagnostike neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie ako pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (pozri časť „Infekcie“ nižšie). Pacientov je potrebné upozorniť, aby ihneď hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy.
Pacienti, u ktorých nastanú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a majú len málo symptómov alebo nemajú žiadne symptómy, môžu naďalej dostávať liečbu Votubiou bez úpravy dávkovania. Ak sú symptómy stredne závažné, má sa zvážiť prerušenie liečby, kým sa symptómy nezlepšia. Môže byť indikované podávanie kortikosteroidov. Votubiu možno začať znovu podávať
v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predchádzajúca podávaná.
V prípadoch, keď sú symptómy neinfekčnej pneumonitídy závažné, liečba Votubiou sa má prerušiť
a môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do vymiznutia klinických symptómov. Liečbu Votubiou možno znova začať v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predchádzajúca podávaná, v závislosti od individuálnych klinických okolností.
U pacientov s neinfekčnou pneumonitídou, ktorých je potrebné liečiť kortikosteroidmi, je vhodné zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekcie
Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne,
hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli
k sepse [vrátane septického šoku], zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne
u dospelých a pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).
Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Votubie. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Votubiou. Počas užívania Votubie je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Votubiou.
Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Votubiou sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.
U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali prípady pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP/PCP môže súvisieť so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami. Ak je potrebná súbežná liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, má sa brať ohľad aj na profylaxiu PJP/PCP.
Reakcie z precitlivenosti
Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale
neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém
(napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)
Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko
angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri
časť 4.5).
Stomatitída
Stomatitída, vrátane ulcerácií ústnej dutiny a orálnej mukozitídy, je najčastejšie hlásenou nežiaducou
reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časť 4.8). Stomatitída sa väčšinou vyskytuje počas prvých 8 týždňov liečby. Štúdia s jedným ramenom u postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených Afinitorom (everolimus) a exemestánom ukázala, že orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol, ktorý sa používa na vyplachovanie ústnej dutiny počas prvých 8 týždňov liečby, môže znížiť incidenciu a závažnosť stomatitídy (pozri časť 5.1). Zvládnutie stomatitídy preto môže zahŕňať profylaktické (u dospelých) a/alebo terapeutické použitie topických liekov, ako je orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny. Je však potrebné vyhnúť sa produktom obsahujúcim alkohol, peroxid vodíka, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť.
Odporúča sa monitorovanie a liečba hubovej infekcie, hlavne u pacientov liečených liekmi obsahujúcimi steroidy. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).
Krvácanie
U onkologických pacientov liečených everolimom boli hlásené závažné prípady krvácania, niektoré s
fatálnymi následkami. U pacientov s TSC neboli hlásené žiadne závažné prípady renálneho krvácania.
U pacientov užívajúcich Votubiu sa odporúča opatrnosť, najmä pri súbežnom používaní liečiv so známym účinkom na funkciu krvných doštičiek alebo u liečiv, ktoré zvyšujú riziko krvácania ako aj u pacientov s poruchami zrážanlivosti v anamnéze. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia starostlivo sledovať prejavy a príznaky krvácania počas celého trvania liečby, najmä v prípade kombinovaných rizík krvácania.
Prípady zlyhania obličiek
U pacientov liečených Votubiou sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania
obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať
najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.
Laboratórne testy a monitorovanie
Funkci a obl i či ek
U pacientov liečených Votubiou bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny
v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Votubiou
a pravidelne neskôr.
Glukóza v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr. Častejší monitoring sa odporúča v prípade, ak sa Votubia podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu indukovať hyperglykémiu. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Votubiou.
Lipidy v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperlipidémia a hypertriacylglycerolémia. Pred
začatím liečby Votubiou a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča tiež monitorovanie hladín
cholesterolu a triglyceridov v krvi ako aj vhodná liečba.
Hematologické parametre
U pacientov liečených Votubiou bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov
a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr.
Interakcie
Súbežnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv
glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, môže byť potrebná úprava dávky Votubie (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súbežná liečba Votubiou a silnými inhibítormi neodporúča.
Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Votubie v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Votubia užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom, derivátmi námeľových alkaloidov alebo karbamazepínom), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie pečene
Použitie Votubie sa neodporúča u pacientov:
· vo veku ≥ 18 rokov so SEGA alebo refraktérnymi záchvatmi a so súčasnou ťažkou
poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) pokiaľ potenciálny benefit neprevyšuje riziko
(pozri časti 4.2 a 5.2).
· vo veku < 18 rokov so SEGA alebo refraktérnymi záchvatmi a so súčasnou poruchou
funkcie pečene (A, B, C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Vakcinácie
Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5). U pediatrických
pacientov, ktorí nevyžadujú okamžitú liečbu, sa odporúča dokončenie série detského očkovania živými vírusovými vakcínami pred začiatkom liečby podľa miestnych liečebných predpisov.
Komplikácie hojenia rán
Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane Votubie. Preto je potrebná
opatrnosť pri použití Votubie v čase chirurgického zákroku.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.
Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie
v Tabuľke 3.
Inhibítory CYP3A4 aPgPzvyšujúcekoncentrácieeverolimu
Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením
metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.
I
nduktory CYP3A4 a PgP znižujúce koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi
zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.
Tabuľka 3 Účinky iných liečiv na everolimus
L
i
ečivo podľa interakcie Interakcia – zmena AUC/C
m
ax
everolimu
P
riemerný geometrický pomer
(
pozorované rozmedzie)
Silné
i
nhibítory CYP3A4/PgP
K
etokonazol AUC ↑15,3-násobné (rozmedzie 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-násobné (rozmedzie 2,6-7,0)
Odporúčania pre súbežné
podávanie
Súbežná liečba Votubiou a silnými inhibítormi sa neodporúča.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol Telitromycín, klaritromycín
N
efazodón
R
it
onavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zvýšenie koncentrácie everolimu.
Stredne silné
i
nhibítory CYP3A4/PgP Erytromycín AUC ↑4,4-násobné
(rozmedzie 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-násobné
(rozmedzie 0,9-3,5)
Imatinib AUC ↑ 3,7-násobné
Cmax ↑ 2,2-násobné
Verapamil AUC ↑3,5-násobné (rozmedzie 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3-násobné
(rozmedzie1,3-3,8)
Postupujte opatrne, keď sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi PgP.
Ak sa u pacientov vyžaduje súbežné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP3A4 alebo PgP, znížte dennú dávku o približne 50 %. Kvôli liečbe nežiaducich reakcií
C
yklosporín perorálne AUC ↑2,7-násobné (rozmedzie 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-násobné (rozmedzie 1,3-2,6)
môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Koncentrácie everolimu sa majú vyšetrovať najneskôr 1 týždeň po pridaní stredne silného inhibítora CYP3A4 alebo PgP. Ak sa ukončí užívanie stredne silného inhibítora, je potrebné zvážiť dobu na vyplavenie
v dĺžke aspoň 2 až 3 dní (priemerný eliminačný polčas pre väčšinu bežne používaných stredne silných inhibítorov) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súbežného podávania. Minimálna koncentrácia everolimu sa má opäť hodnotiť najneskôr o
1 týždeň (pozri časti 4.2 a 4.4).
F
l
ukonazol Nesledovalo sa. Očakáva sa
D
ilti
azem
zvýšená expozícia.
D
ronedarón Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
A
m
prenavir, fosamprenavir Grapefruitová šťava alebo iné jedlo ovplyvňujúce CYP3A4/PgP
Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia. Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia (účinok sa značne líši).
Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.
Silné a stredne silné
i
nduktory CYP3A4
R
i
f
ampicín AUC ↓63 % (rozmedzie 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmedzie 10-70 %)
Dexametazón Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Vyhýbajte sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4.
U pacientov so SEGA užívajúcich súbežne silné induktory CYP3A4 môže byť potrebné zvýšenie dávky
A
ntiepileptiká (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín)
Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Votubie, aby sa dosiahla rovnaká
expozícia ako u pacientov
neužívajúcich silné induktory. Dávka
E
f
avirenz, nevirapín Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
sa má titrovať, aby sa dosiahla
koncentrácia 5 až 15 ng/ml, ako je
uvedené nižšie.
Pacienti so záchvatmi, ktorí súbežne dostávajú silné induktory CYP3A4 (napr. antiepileptiká indukujúce enzýmy ako karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) na začiatku liečby everolimom, vyžadujú zvýšenú
počiatočnú dávku, aby sa dosiahli minimálne koncentrácie 5 až
15 ng/ml (pozri Tabuľku 1).
Pacienti, ktorí súbežne nedostávajú silné induktory na začiatku liečby everolimom, môžu vyžadovať súbežné podávanie zvýšenej dávky Votubie. Ak sú koncentrácie pod
5 ng/ml, denná dávka sa môže zvyšovať o 1 až 4 mg, pred zvýšením dávky je potrebné skontrolovať minimálnu hladinu a vyhodnotiť znášanlivosť.
Súbežné pridanie ďalšieho silného induktora CYP3A4 nemusí vyžadovať ďalšiu úpravu dávky. Minimálna hladina everolimu sa má vyšetriť 2 týždne po pridaní ďalšieho induktora. Úprava dávky zvýšením
o 1 až 4 mg podľa potreby, aby sa udržala cieľová minimálna koncentrácia.
Ľ
ubovník bodkovaný
(H
ypericum perforatum
)
Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zníženie expozície.
Ukončenie užívania jedného
z viacerých silných induktorov CYP3A4 nemusí vyžadovať ďalšiu úpravu dávky. Hladina everolimu sa má vyšetriť 2 týždne po ukončení užívania jedného z viacerých silných induktorov CYP3A4. Ak sa ukončí užívanie všetkých silných induktorov, je potrebné zvážiť dobu na
vyplavenie v dĺžke aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na značnú enzýmovú deindukciu) predtým, ako sa dávka Votubie vráti na dávku užívanú pred začatím súbežného podávania. Koncentrácie everolimu sa majú vyšetriť približne 2 až 4 týždne neskôr, pretože je potrebné zohľadniť prirodzený čas rozkladu
indukovaných enzýmov (pozri
časti 4.2 a 4.4).
Lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa počas liečby. everolimom nemajú používať
Látky, ktorýchplazmatickúkoncentráciumôžemeniťeverolimus
Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými
koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súbežné perorálne podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie Cmax midazolamu o 25 % a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30 %. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť
biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).
V štúdií EXIST-3 (CRAD001M2304) everolimus zvýšil koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ako sú karbamazepín, klobazam a metabolitu klobazamu N-desmetylklobazamu
približne o 10 %. Zvýšenie koncentrácií pred podaním dávky týchto antiepileptík nemusí byť klinicky významné, ale môže sa zvážiť úprava dávok antiepileptík s úzkym terapeutickým indexom, napr. karbamazepínu. Everolimus nemal žiadny vplyv na koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid).
Súbežné použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)
Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko
angioedému (pozri časť 4.4).
Súbežná ketogénnadiéta
Účinok ketogénnej diéty môže byť sprostredkovaný ihnibíciou mTOR. Pri nedostatku klinických
údajov nemožno vylúčiť možnosť prídavného účinku na nežiaduce udalosti, keď je everolimus podávaný v kombinácií s ketogénnou diétou.
Vakcinácie
Počas liečby Votubiou môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže
byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť. Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia umužovažien
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné
alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby.
Pacientom mužského pohlavia nemá byť zakázané pokúšať sa počať deti.
G
r
avidita
Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri
časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. U potkanov však everolimus
a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť počas liečby a počas 2 týždňov od poslednej dávky.
Fertilita
Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť,
u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH) (pozri tiež časť 5.3 pre predklinické nálezy na mužský a ženský reprodukčný systém). Podľa predklinických nálezov môže byť mužská a ženská fertilita pri liečbe everolimom oslabená (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Votubia môže mať malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Votubiou pocítia únavu.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnostný profil Votubie je založený na troch randomizovaných, dvojito zaslepených pivotných
štúdiách fázy III, zahrňajúcich dvojito zaslepené a otvorené liečebné cykly a jednej nerandomizovanej otvorenej štúdii fázy II s jedným ramenom (n=612, vrátane 409 pacientov vo veku <18 rokov; priemerná doba expozície 27,4 mesiacov [rozsah 0,5 až 83,2]).
· EXIST-3 (CRAD001M2304): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III porovnávajúcu podpornú liečbu nízkej a vysokej expozície everolimu (nízky rozsah koncentrácií [LT] 3-7 ng/ml [n=117] a vysoký rozsah koncentrácií [HT] 9-15 ng/ml [n=130] oproti placebu (n=119) u pacientov s TSC a refraktrérnymi parciálnymi záchvatmi liečených 1 až 3 antiepileptikami. Medián trvania dvojito zaslepenej fázy v štúdii bol 18 týždňov. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (361 patientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 20,8 mesiacov (rozsah 0,5 až 37,9).'
· EXIST-2 (CRAD001M2302): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom (n=113) alebo so sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a
s renálnym angiomyolipómom (n=5). Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 48,1 týždňa (rozmedzie 2 až 115) u pacientov liečených Votubiou a 45,0 týždňov (rozmedzie 9 až 115) u pacientov liečených placebom. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii
(112 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 46,9 mesiacov (rozsah 0,5 až
63,9).
· EXIST-1 (CRAD001M2301): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a so SEGA, bez ohľadu na vek. Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 52,2 týždňa (rozmedzie 24 až 89) u pacientov užívajúcich Votubiu a 46,6 týždňa (rozmedzie 14 až 88) u pacientov užívajúcich placebo. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (111 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 47,1 mesiacov (rozsah 1,9 až 58,3).
· CRAD001C2485: Išlo o prospektívnu, nezaslepenú, jednoramennú štúdiu fázy II s everolimom u pacientov so SEGA (n=28). Medián trvania expozície bol 67,8 mesiacov (rozsah 4,7 až 83,2).
Nežiaduce udalosti považované za súvisiace s používaním Votubie (nežiaduce reakcie), vyplývajúce z posudku a lekárskeho hodnotenia všetkých nežiaducich udalostí vo vyššie uvedených štúdiách, sú uvedené nižšie.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) zo združených dát o bezpečnosti sú (v klesajúcom poradí): stomatitída, nazofaryngitída, pyrexia, hnačka, infekcia horných dýchacích ciest, vracanie, kašeľ, bolesť hlavy, exantém, amenorea, akné, nepravidelná menštruácia, pneumónia, sinusitída, infekcia močových ciest, faryngitída, znížená chuť do jedla, únava a hypercholesterolémia.
Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (incidencia ≥ 1 %) boli pneumónia, stomatitída, amenorea, neutropénia, pyrexia, nepravidelná menštruácia, celulitída a hypofosfatémia. Stupne sú podľa konvencie CTCAE Verzia 3.0 a 4.03.
Tabuľkový zoznam nežiaducichreakciíTabuľka 4 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií na základe zlúčených dát pacientov užívajúcich
everolimus z troch štúdií s TSC (vrátane oboch dvojito zaslepených štúdií a otvorenej časti predĺženia štúdie podľa vhodnosti). Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s TSCInfekcie a nákazyVeľmi časté Nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, pneumónia a, sinusitída,
infekcia močových ciest, faryngitída
Časté Otitis media, celulitída, streptokoková faryngitída, vírusová gastroenteritída, gingivitída
Menej časté Herpes zoster, sepsa, vírusová bronchitída
Poruchy krvi a lymfatického systémuČasté Anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia, lymfopénia
Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté Znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia
Časté Hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia, hyperglykémia
Psychické poruchyČasté Nespavosť, agresivita, podráždenosť
Poruchy nervového systému Veľmi časté Bolesť hlavy Menej časté Dysgeúzia
Poruchy cievČasté Hypertenzia, lymfedém
P
oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté Kašeľ
Časté Epistaxa, pneumonitída
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Stomatitída b, hnačka, vracanie
Časté Zápcha, nauzea, bolesť brucha, flatulencia, bolesť v ústach, gastritída
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi časté Exantém c, akné
Časté Suchosť kože, akneiformná dermatitída, pruritus, alopécia
Menej časté Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaMenej časté Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest Časté Proteinúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkovVeľmi časté Amenorea d, nepravidelná menštruácia d
Časté Menorágia, cysty na vaječníkoch, vaginálne krvácanie
Menej časté Oneskorená menštruácia d
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi časté Pyrexia, únava
Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté Zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšené hladiny luteinizačného hormónu, zníženie telesnej hmotnosti
Menej časté Zvýšené hladiny hormónu stimulujúceho folikuly v krvi
a Zahŕňa pneumóniu spôsobenú pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, vriedky v ústach, aftózne ulcerácie; (časté) ulcerácie na jazyku, ulcerácie na perách a (menej časté) bolesť ďasien, glositídu
c Zahŕňa (veľmi časté) exantém, (časté) erytematózny exantém a (menej časté) generalizovaný exantém, erytém, makulopapulózny exantém, makulózny exantém
d Frekvencia zo združených údajov na základe počtu žien vo veku 10 až 55 rokov počas liečby
PopisvybranýchnežiaducichreakciíEverolimus sa v klinických štúdiách dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie
hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná reakcia v obdobiach imunosupresie.
V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych), proteinúriou a zvýšením sérového kreatinínu. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
V klinickom skúšaní bolo použitie everolimu spojené s prípadmi krvácania. V zriedkavých prípadoch boli u onkologických pacientov zaznamenané fatálne prípady (pozri časť 4.4). U pacientov s TCS neboli zaznamenané závažné prípady renálneho krvácania.
V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimu spojené s prípadmi pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).
Ďalšie významné nežiaduce reakcie zaznamenané v onkologických klinických skúšaniach a zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh zahŕňajú srdcové zlyhanie, pľúcnu embóliu, hlbokú žilovú trombózu, zhoršené hojenie rán a hyperglykémiu.
V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný
angioedém pri súbežnom používaní ACE inhibítorov aj bez neho (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
V pivotnej štúdii fázy II bolo 22 z 28 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov a v pivotnej štúdii
fázy III bolo 101 zo 117 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov. V pivotnej štúdii fázy III bolo
299 z 366 pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi mladších ako 18 rokov. Celkový typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií pozorovaných u detí a dospievajúcich vo všeobecnosti v súlade
s tými, ktoré boli pozorované u dospelých, s výnimkou infekcií, ktoré boli hlásené s vyššou frekvenciou a závažnosťou a to u detí do 6 rokov. Celkovo 46 zo 137 pacientov (34 %) vo veku < 6 rokov malo infekcie stupňa 3/4, v porovnaní so 49 z 272 pacientov (18 %) vo veku 6
až < 18 rokov a 24 z 203 pacientov (12 %) vo veku ≥ 18 rokov. V dôsledku infekcie boli hlásené dva fatálne prípady z celkového počtu 409 pacientov vo veku < 18 rokov užívajúcich everolimus.
Starší ľudiaPodľa združených onkologických bezpečnostných dát bolo 37 % pacientov liečených everolimom vo
veku ≥ 65 rokov. Počet onkologických pacientov, u ktorých bola ukončená liečba kvôli nežiaducim reakciám, bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % oproti 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), únava, dyspnoe a stomatitída.
Hlásenie podozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieHlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednorazové dávky až do 70 mg boli podané u dospelej populácie s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.
V prípade suspektného predávkovania je dôležité vyhodnotiť hladinu everolimu v krvi. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami. Everolimus sa nepovažuje za dialyzovateľný v relevantnej miere (menej ako 10 % bolo odstránených po 6 hodinách hemodialýzy).
Pediatrická populáciaObmedzený počet detí a dospievajúcich bol vystavený dávkam vyšším ako 10 mg/m2/deň. V týchto
prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky akútnej toxicity.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10
Mechanizmus účinku
Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová
seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu
a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Everolimus môže znížiť hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF). U pacientov s TSC liečba everolimom zvyšuje hladiny VEGF-A a znižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.
Dvoma primárnymi regulátormi signalizácie mTORC1 sú supresory onkogénov komplexy tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Strata či už TSC1 alebo TSC2 vedie k zvýšeným hladinám rheb-GTP, GTPázy zo skupiny ras, ktorá interaguje s komplexom mTORC1 a spôsobí jeho aktiváciu. Aktivácia mTORC1 vedie ku spusteniu „downstream“ kaskády signalizácie kinázy, vrátane aktivácie S6 kináz. Pri syndróme komplexu tuberóznej sklerózy vedú deaktivačné mutácie TSC1 alebo TSC2 génu
k tvorbe hamartómov po celom tele. Okrem patologických zmien v mozgovom tkanive (ako napríklad kortikálne uzly), ktoré môžu spôsobovať záchvaty, sa dráha mTOR tiež podieľa na patogenéze epilepsie pri TSC. mTOR reguluje syntézu proteínov a niekoľko následných bunkových funkcií, ktoré môžu ovplyvniť dráždivosť neurónov a epileptogenézu. Nadmerná aktivácia mTOR vedie k dysplázii neurónov, odchylnej axonogenéze a tvorbe dendritov, zvýšeniu excitačných synaptických tokov, zníženiu myelinizácie a narušeniu kortikálnej laminárnej štruktúry, čo spôsobuje abnormality vo vývoji a funkcii neurónov. Predklinické štúdie na modeloch dysregulácie mTOR v mozgu preukázali, že liečba inhibítorom mTOR, ako je everolimus, môže predĺžiť prežitie, potlačiť záchvaty, brániť vzniku nových záchvatov a zabrániť predčasnému úmrtiu. Stručne, everolimus je vysoko aktívny
v tomto neurónovom modeli TSC, pričom prínosy možno zjavne pripísať účinku na inhibíciu mTORC1. Avšak presný mechanizmus účinku v redukcií záchvatov spojených s TSC nie je úplne objasnený.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Št údi a f ázy I I I u pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi
EXIST-3 (Štúdia CRAD001M2304), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, trojramenná štúdia fázy III Votubie s paralelnou skupinou v porovnaní s placebom ako podporná liečba bola vykonaná u pacientov s TSC a refraktérnymi parciálnymi záchvatmi. V štúdií boli parciálne záchvaty definované ako elektroencefalogramom (EEG) potvrdené senzorické alebo motorické záchvaty ktorých generalizovaný nástup nebol preukázaný na predchádzajúcom EEG. Pacienti boli pred zaradením do štúdie liečení súbežnou a stabilnou dávkou 1 až 3 antiepileptík. Štúdia pozostávala
z troch fáz: 8-týždňová základná pozorovacia fáza; 18-týždňová dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná základná liečebná fáza (zložená z obdobia titrácie a udržiavacieho obdobia) a fáza extenzie ≥ 48 týždňov, v ktorej všetci pacienti dostávali Votubiu.
Štúdia nezávisle sledovala dva rôzne primárne cieľové ukazovatele: 1) miera odpovede definovaná ako aspoň 50 % zníženie frekvencie parciálnych záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou počas udržiavacieho obdobia základnej fázy; a 2) percento zníženia frekvencie parciálnych záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou počas udržiavacieho obdobia základnej fázy.
Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali stav bez záchvatov, podiel pacientov s >25 % znížením frekvencie záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou, distribúciu zníženia frekvencie záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou (≤-25 %, >-25 % až <25 %; ≥25 % až <50 %;
≥50 % až <75 %; ≥75 % až <100 %; 100 %), dlhodobé hodnotenie frekvencie záchvatov a celkovú
kvalitu života.
Celkovo bolo randomizovaných 366 pacientov v pomere 1:1,09:1 na Votubiu (n=117) s nízkym (LT)
rozsahom koncentrácií (3 až 7 ng/ml), Votubiu (n=130) s vysokým (HT) rozsahom koncentrácií (9 až
15 ng/ml) alebo placebo (n=119). Vekový medián pre celkovú populáciu bol 10,1 roka (rozmedzie:
2,2-56,3; 28,4 % <6 rokov, 30,9 % 6 až <12 rokov, 22,4 % 12 až <18 rokov a 18,3 % >18 rokov).
Medián trvania liečby bol 18 týždňov pre všetky tri ramená v základnej fáze a 90 týždňov
(21 mesiacov), keď sa zvažovali obidve - základná a tiež predlžovacia fáza.
Na začiatku štúdie malo 19,4 % pacientov fokálne záchvaty so zachovaným vedomím (zmyslové predtým potvrdené na EEG alebo motorické); 45,1 % malo fokálne záchvaty s poruchou vedomia (prevažne nemotorické); 69,1 % malo fokálne motorické záchvaty (t.j. fokálne motorické záchvaty s poruchou vedomia a/alebo sekundárne generalizované záchvaty) a 1,6 % malo generalizované záchvaty (predtým potvrdené EEG). Medián východiskovej hodnoty frekvencie záchvatov
v liečebných ramenách bol 35, 38 a 42 záchvatov za 28 dní v skupine s Votubiou s LT, Votubiou s HT a s placebom, v uvedenom poradí. U väčšiny pacientov (67 %) zlyhalo pred zaradením do štúdie 5 alebo viac antiepileptík a 41,0 % a 47,8 % pacientov užívalo počas štúdie 2 a ≥3 antiepileptík. Východiskové údaje indikujú miernu až stredne ťažkú mentálnu retardáciu u pacientov vo veku
6-18 rokov (skóre 60-70 zo Skóre pre kompozíciu a komunikáciu adaptívneho správania, zručnosti každodenného života a oblasť socializácie).
Výsledky účinnosti pre primárne cieľové ukazovatele sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5 EXIST-3 – Miera odpovede frekvencie záchvatov (primárny cieľový ukazovateľ)Votubia Placebo
C
i
eľový LT
3-7 ng/ml
C
i
eľový HT
9-15 ng/ml
Štatistika N=117 N=130 N=119
S odpoveďou – n (%) 33 (28,2) 52 (40,0) 18 (15,1)
Miera odpovede 95 % IS a 20,3; 37,3 31,5; 49,0 9,2; 22,8
Pomer pravdepodobnosti (oproti placebu) b 2,21 3,9395 % IS 1,16; 4,20 2,10; 7,32
p-hodnota (oproti placebu) c 0,008 <0,001
Štatisticky významné podľa Bonferroni- Holmovej metódy d
Áno Áno
Žiadna odpoveď – n (%) 84 (71,8) 78 (60,0) 101 (84,9)
a Presný 95 % IS získaný použitím Clopper-Pearsonovej metódy
b Pomer pravdepodobnosti a jeho 95 % IS získaný použitím logistickej regresie stratifikovanej podľa
vekových podskupín. Pomer pravdepodobnosti >1 zvýhodňuje rameno s everolimom.
c p-hodnoty vypočítané Cochran-Mantel-Haenszelovým testom stratifikovaným podľa vekových
podskupín
d Miera celkovej hladiny významnosti s jednostranným 2,5 % intervalom
Vo všetkých podporných analýzach boli zistené konzistentné výsledky týkajúce ss mediánu percenta zníženia frekvencie záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou (iný primárny cieľový ukazovateľ): 29,3 % (95 % IS: 18,8; 41,9) v ramene s Votubiou s LT; 39,6 % (95 % IS: 35,0; 48,7)
v ramene s Votubiou s HT a 14,9 % (95 % IS: 0,1; 21,7) v ramene s placebom. Hodnoty p pre superioritu verzus placebo boli 0,003 (LT) a <0.001 (HT).
Miera stavu bez záchvatov (podiel pacientov, ktorí boli bez záchvatov počas udržiavacieho obdobia v základnej fáze) bola 5,1 % (95 % IS: 1,9; 10,8) a 3,8 % (95 % IS: 1,3; 8,7) v ramenách s Votubiou s LT a HT, v uvedenom poradí, oproti 0,8 % (95 % IS: 0,0; 4,6) pacientov v ramene s placebom.
Vyšší podiel respondentov bol evidentný pre všetky kategórie odpovede v ramenách s Votubiou s LT
a HT v porovnaní s placebom (Obrázok 1). Okrem toho takmer u dvakrát toľko pacientov v ramene s placebom sa vyskytla exacerbácia záchvatov v porovnaní s ramenami s Votubiou s LT a HT.
Obrázok 1 EXIST-3 – Distribúcia zníženia v porovnaní s východiskovou hodnotou frekvencie záchvatov
Votubia 3-7 ng/ml
50 Votubia 9-15 ng/ml
Placebo
40
35,0
41,2
30
20
12,8
10
0
11,5
20,2
18,5
23,9
30,0
22,7
17,1
20,8
9,2
6,0
15,4
5,0 5,1
3,8
0,8 0,8
Exacerbácia
≤-25
Žiadna zmena
>-25 až <25
25 % resp.
25 až <50
50 % resp.
50 až <75
75 % resp.
75 až <100
Stav bez záchvatov
Chýbajúce
Zníženie v porovnaní s východiskovou hodnotou frekvencie záchvatov (%)
100
Homogénny a konzistentný účinok everolimu sa pozoroval vo všetkých podskupinách s hodnotenými primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti podľa: vekových kategórií (Tabuľka 6), pohlavia, rasy a etnickej príslušnosti, typov záchvatov, frekvencie záchvatov na začiatku liečby, počtu a názvu súbežne užívaných antiepileptík a znakov TSC (angiomyolipóm, SEGA, stav kortikálneho uzla). Účinok everolimu na infantilné/epileptické spazmy alebo záchvaty spojené s Lennoxov-Gastautovým syndrómom sa neskúmal a nie je overený pri nástupe generalizovaných záchvatov a u osôb bez kortikálnych uzlov.
Tabuľka 6 EXIST-3 – Miera odpovede frekvencie záchvatov podľa veku
C
i
eľový LT
3-7 ng/ml
V
otubia Placebo
C
i
eľový HT
9-15 ng/ml
Veková kategória N=117 N=130 N=119
<
6 rokov n=33 n=37 n=34
Miera odpovede (95 % IS) a 30,3 (15,6; 48,7) 59,5 (42,1; 75,2) 17,6 (6,8; 34,5)
6 až <12 rokov n=37 n=39 n=37Miera odpovede (95 % IS) a 29,7 (15,9; 47,0) 28,2 (15,0; 44,9) 10,8 (3,0; 25,4)
12 až <18 rokov n=26 n=31 n=25Miera odpovede (95 % IS) a 23,1 (9,0; 43,6) 32,3 (16,7; 51,4) 16,0 (4,5; 36,1)
≥18 rokov b n=21 n=23 n=23Miera odpovede (95 % IS) a 28,6 (11,3; 52,2) 39,1 (19,7; 61,5) 17,4 (5,0; 38,8)
a Presný 95 % IS získaný použitím Clopper-Pearsonovej metódy
b Údaje účinnosti u starších pacientov nie sú dostupné
Na konci základnej fázy sa celková kvalita života u pacientov vo veku od 2 do <11 rokov (meraná ako
priemerná zmena celkového skóre v dotazníkoch o kvalite života [Quality Of Life, total score], v dotazníku o epilepsií v detskom veku [Childhood Epilepsy Questionnaire, QOLCE]), udržala oproti východiskovej hodnote v každom ramene liečby Votubiou, ako aj v ramene placeba.
Zníženie frekvencie záchvatov sa udržalo počas obdobia hodnotenia, ktoré bolo približne 2 roky. Analýzy citlivosti hodnotiace pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu everolimom, pretože na túto neodpovedali, preukázali mieru odpovede v 54. týždni 38,8 % (95 % IS: 33,7; 44,1) a v 102. týždni
41,0 % (95 % IS: 34,6; 47,7).
Št údi a f ázy I I I u paci ent ov s o SEGA EXIST-1 (Štúdia CRAD001M2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Votubie v porovnaní s placebom bola vykonaná u pacientov so SEGA bez ohľadu na vek. Pacienti
boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúci buď liek Votubia alebo placebo. Pre zápis bola
potrebná prítomnosť aspoň jednej lézie s ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere použitím MRI (na základe lokálneho rádiologického vyšetrenia). Okrem toho boli pre zápis potrebné viacnásobné rádiologické dôkazy o raste SEGA, prítomnosť novej SEGA lézie ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere alebo nový, či zhoršujúci sa hydrocefalus.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede SEGA na základe nezávislého rádiologického skúmania. Analýza bola stratifikovaná použitím enzým-indukujúcich antiepileptík (EIAEDs) pri randomizácii (áno/nie).
Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v hierarchickom poradí skúšok, zahŕňali absolútnu zmenu frekvencie celkových prípadov záchvatov za 24 hodín, EEG od začiatku do 24. týždňa, čas do progresie ochorenia SEGA a mieru odpovede kožných lézií.
Celkovo bolo randomizovaných 117 pacientov, 78 s Votubiou a 39 s placebom. Dve liečebné skupiny boli všeobecne dobre vyvážené s ohľadom na demografické a základné charakteristiky ochorenia
a históriu predchádzajúcich terapií proti SEGA. Z celkovej populácie bolo 57,3% mužského pohlavia
a 93,2 % bolo kaukazskej rasy. Vekový medián pre celkovú populáciu bol 9,5 roka (rozmedzie
v ramene s Votubiou 1,0 až 23,9 a v ramene s placebom 0,8 až 26,6); 69,2 % zaradených pacientov malo od 3 do < 18 rokov a 17,1 % zaradených malo < 3 roky.
Zo zaregistrovaných pacientov malo 79,5% SEGA bilaterálne, 42,7 % malo ≥ 2 cieľových SEGA lézií, 25,6 % malo nižší vzrast, u 9,4% bola preukázaná hlboká parenchýmová invázia, 6,8 % malo rádiografický dôkaz hydrocefalu a 6,8 % predtým podstúpilo chirurgický zákrok súvisiaci so SEGA.
94,0 % malo na začiatku kožné lézie a 37,6 % malo cieľové angiomyolipómové lézie obličiek (aspoň
jeden angiomyolipóm ≥ 1 cm v najdlhšom priemere).
Medián trvania liečby zaslepenej štúdie bol 9,6 mesiaca (rozmedzie 5,5 až 18,1) u pacientov liečených
liekom Votubia a 8,3 mesiaca (rozmedzie 3,2 až 18,3) u tých, ktorí dostávali placebo.
Výsledky preukázali, že Votubia bola účinnejšia ako placebo v primárnom koncovom ukazovateli celkovej najlepšej SEGA odpovede (p< 0,0001). Pomer odpovedí bol 34,6 % (95% IS: 24,2; 46,2) pre skupinu s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) pre skupinu s placebom (Tabuľka 7). Okrem toho, u všetkých 8 pacientov v skupine s Votubiou, ktorí mali na začiatku rádiografický dôkaz hydrocefalu, došlo ku zmenšeniu komorového objemu.
Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie SEGA za potvrdenia, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo, umožnené prestúpiť na everolimus. Všetci pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku everolimusu, boli sledovaní až do ukončenia podávania lieku alebo ukončenia štúdie. V čase finálnej analýzy bol medián trvania expozície u týchto pacientov
204,9 týždňov (rozsah: 8,1 až 253,7). Miera najlepšej celkovej odpovede SEGA vzrástla vo finálnej analýze na 57,7 % (95% IS: 47,9; 67,0).
Žiaden pacient nepotreboval počas celeho priebehu štúdie kvôli SEGA chirurgický zákrok.
Tabuľka 7 EXIST-1 – Odpoveď SEGAPrimárna analýza3 Finálna analýza4Votubia Placebo p-hodnota VotubiaN = 78 N = 39 N = 111Miera odpovede SEGA1,2 – % 34,6 0 < 0,0001 57,7
95% IS 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0
Najlepšia celková odpoveď SEGA – %Odpoveď 34,6 0 57,7
Stabilizácia ochorenia 62,8 92,3 39,6
Progresia 0 7,7 0
Nehodnotiteľné 2,6 0 2,7
1 Podľa nezávislého centrálneho radiologického hodnotenia
2 Odpoveď SEGA bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu SEGA v porovnaní s východiskovou hodnotou a navyše nejednoznačné zhoršenie necieľových SEGA lézií, plus absencia nového SEGA ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere, plus žiadny nový alebo zhoršujúci sa hydrocephalus
3 Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia
4 Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície everolimu bol 204,9 týždňov
V primárnej analýze boli konzistentné liečebné účinky pozorované vo všetkých hodnotených podskupinách (t.j. použitie enzýmov indukujúcich antiepileptiká oproti nepoužitiu enzýmov indukujúcich antiepileptiká, pohlavie a vek).
Počas prvých 12 týždňov liečby Votubiou vo fáze dvojitého zaslepenia bola redukcia objemu SEGA evidentná: 29,7 % (22/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu objemu a 73,0 % (54/74) malo ≥ 30 % zníženie objemu. Trvalé zníženie bolo evidentné v 24. týždni, 41,9 % (31/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu a 78,4% (58/74) pacientov malo ≥ 30 % zníženie objemu SEGA.
V populácii liečenej everolimom v štúdii (N=111), vrátane pacientov, ktorí prestúpili z placebovej skupiny, sa odpoveď tumoru pri liečbe everolimom pozorovala už v 12. týždni a pretrvala aj v ďalších časových intervaloch. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50 % redukciu objemu SEGA bol
45,9 % (45/98) v 96. týždni a 62,1 % (41/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom. Podobne tak podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 30 % redukciu objemu SEGA bol 71,4% (70/98) v 96. týždni a 77,3% (51/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom.
Analýza prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa, zmeny frekvencie záchvatov, nič nedokázala, a tak aj napriek skutočnosti, že sa v dvoch nasledujúcich koncových ukazovateľoch (čas do progresie SEGA a miera odpovedí kožných lézií) pozorovali pozitívne výsledky, nemôžu byť oficiálne vyhlásené za štatisticky významné.
Medián času do progresie SEGA na základe centrálneho rádiologického posudku sa nedosiahol
v žiadnej liečebnej skupine. Progresie sa pozorovali len v skupine s placebom (15,4%; p=0,0002). Odhadovaný výskyt bez progresie bol po 6 mesiacoch v skupine s Votubiou 100 % a v skupine s placebom 85,7 %. Dlhodobé sledovanie pacientov randomizovaných na everolimus a pacientov randomizovaných na placebo, ktorí následne prestúpili na everolimus, preukázalo pretrvávajúce odpovede.
V čase primárnej analýzy Votubia preukázala klinicky významné zlepšenia v odpovedi kožných lézií (p=0,0004), s mierou odpovede v skupine s Votubiou 41,7 % (95% IS: 30,2; 53,9) a v skupine s placebom 10,5% (95% IS: 2,9; 24,8). V čase finálnej analýzy sa miera odpovede kožných lézií zvýšila na 58,1 % (95% IS: 48,1; 67,7).
Št údi a f ázy I I u paci ent ov s o SEGA
Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Votubie u pacientov so SEGA bola realizovaná prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II (štúdia CRAD001C2485). Pre vstup do štúdie boli potrebné rádiologické dôkazy o pokračujúcom raste SEGA.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena objemu SEGA počas základnej 6-mesačnej fázy liečby, hodnotená prostredníctvom nezávislého centrálneho rádiologického posudku. Po základnej fáze liečby sa pacienti mohli zaradiť do predlžujúcej fázy, v ktorej sa objem SEGA vyhodnocoval každých 6 mesiacov.
Celkovo sa Votubiou liečilo 28 pacientov, medián veku bol 11 rokov (rozmedzie od 3 do 34), 61 % mužského pohlavia, 86 % kaukazskej rasy. Trinásť pacientov (46 %) malo sekundárny menší SEGA, vrátane 12 v kontralaterálnej komore.
Primárny objem SEGA bol v šiestom mesiaci znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou
(p< 0,001 [pozri Tabuľku 8]). U žiadneho z pacientov sa nevyskytla nová lézia, zhoršenie hydrocefalu alebo zvýšenie intrakraniálneho tlaku a žiaden nepotreboval chirurgickú resekciu alebo inú liečbu SEGA.
Tabuľka 8 Zmena v primárnom objeme SEGA v priebehu času
O
bjem SEGA
(
cm
3
)
N
ezávislý centrálny posudok
V
stup
6. mesiac
12. mesiac
24. mesiac
36. mesiac
48. mesiac
60. mesiac
n=28 n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23
Primárny objem nádoru
Priemer
(štandardná
odchýlka)
2,45
(2,813)
1,33
(1,497)
1,26
(1,526)
1,19
(1,042)
1,26
(1,298)
1,16
(0,961)
1,24
(0,959)
Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Rozpätie 0,49 –
14,23
Pokles oproti vstupu
Priemer štandardná odchýlka)
0,31 –
7,98
1,19 (1,433)
0,29 –
8,18
1,07 (1,276)
0,20 –
4,63
1,25 (1,994)
0,22 –
6,52
1,41 (1,814)
0,18 –
4,19
1,43 (2,267)
0,21 –
4,39
1,44 (2,230)
Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Rozpätie 0,06 –
6,25
Percentuálny pokles oproti vstupu, n (%)0,02 –
6,05
-0,55 –
9,60
0,15 –
7,71
0,00 –
10,96
0,74 –
9,84
≥ 50 % 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
≥ 30 % 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 % 27 (100,0)
26 (100,0) 23 (95,8) 23 (100,0) 23 (95,8) 21 (91,3)
Žiadna
zmena
0 0 0 0 1 (4,2) 0
Nárast 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)
Robustnosť a konzistenciu primárnej analýzy podporili aj:
- zmena objemu primárneho SEGA podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001), podľa
ktorých 75,0 % pacientov zaznamenalo pokles o ≥ 30 % a 39,3% pacientov o ≥ 50 %
- zmena v objeme všetkých SEGA podľa hodnotení nezávislého centrálneho posudku (p< 0,001)
alebo podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001).
Jeden z pacientov splnil vopred stanovené kritérium úspešnosti liečby (> 75% pokles objemu SEGA) a skúšaná liečba sa mu dočasne vysadila, avšak pri ďalšom hodnotení po 4,5 mesiacoch bol evidentný opätovný rast SEGA a liečba sa opäť obnovila.
Dlhodobé sledovanie až do mediánu trvania 67,8 mesiacov (rozmedzie: 4,7 až 83,2) preukázalo trvalú
účinnosť.
I né š t údi e
Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časti 4.4 a 4.8). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N=92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu
0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých
8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkam podával na začiatku liečby Afinitorom (everolimus,
10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n=2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n=16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval
s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a TSC, s výnimkou mierne
zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n=2/92) pacientok.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votubiou vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre angiomyolipóm (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Votubiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre refraktérnu epilepsiu súvisiacu
s komplexom tuberóznej sklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosahujú
v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým
jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.
Vplyv jedla
U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu tabletám Votubie
10 mg (stanovené ako AUC) o 22 % a maximálnu koncentráciu Cmax v krvi o 54%. Jedlá s nízkym
obsahom tuku znižovali AUC o 32 % a Cmax o 42 %.
U zdravých osôb, ktoré užili jednorazovú dávku 9 mg (3 x 3 mg) dispergovateľných tabliet Votubie vo
forme suspenzie, jedlá s vysokým obsahom tuku znížili AUC o 11,7 % a maximálnu koncentráciu
Cmax v krvi o 59,8 %. Jedlá s nízkym obsahom tuku znížili AUC o 29,5% a Cmax o 50,2 %.
Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze 24 hodín po
podaní ktorejkoľvek liekovej formy.
Rel at í vna bi ol ogi ck á dost upnosť/ bi oek vi val enc i a
V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bola hodnota AUC0-inf pri podaní tabliet everolimu 5 x 1 mg vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej tabletovej forme a hodnota Cmax pri tabletách podaných 5 x 1 mg v suspenzii bola 72 % v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.
V bioekvivalenčnej štúdii bola hodnota AUC0-inf pri podaní 5 mg dispergovateľnej tablety vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej forme a hodnota Cmax pri 5 mg dispergovateľnej tablete v suspenzii bola 64% z v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.
D
i
stribúcia
Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17 %
až 73%. Približne 20 % celkovej koncentrácie everolimu v krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva Votubia 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.
Predklinické štúdie na potkanoch naznačili:
· rýchle vychytávanie everolimu v mozgu s následným pomalým efluxom
· rádioaktívne značené metabolity [3H]everolimu vo významnej miere neprekračujú
hematoencefalickú bariéru
· na dávke závislú penetráciu everolimu do mozgu, čo je v súlade s hypotézou o saturácii
efluxnej pumpy prítomnej v endotelových bunkách mozgových kapilár
· súčasné podávanie PgP inhibítora, cyklosporínu, zvyšuje expozíciu everolimu v mozgovej kôre,
čo je v súlade s inhibíciou PgP v hematoencefalickej membráne.
K dispozícii nie sú klinické údaje o distribúcii everolimu v ľudskom mozgu. Predklinické štúdie na
potkanoch preukázali distribúciu do mozgu po intravenóznom aj perorálnom podaní.
Biotransformácia
Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou
zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom
a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.
Eliminácia
Priemerný CL/F everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol
24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.
U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80 % rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.
Farmakokinetika v rovnovážnom stave
Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC0-τ úmerná
dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu 2 týždňov. Cmax
je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. tmax sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi
AUC0-τ a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná
korelácia.
O
sobitné skupiny
P
orucha f unkc i e pe če ne
Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika Votubie sa hodnotili v dvoch štúdiách s jednodávkovým perorálnym podaním tabliet Votubie u 8 a 34 jedincov s poruchou funkcie pečene vo vzťahu
k jedincom s normálnou funkciou pečene.
V prvej štúdii bola u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) priemerná hodnota AUC everolimu dvojnásobne vyššia ako u 8 subjektov s normálnou funkciou pečene.
V druhej štúdii s 34 subjektami s rozdielnym stupňom poruchy funkcie pečene mali v porovnaní so zdravými osobami subjekty s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC0-inf).
Odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkciou pečene podľa tried Childa-Pugha sú
podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní.
Na základe výsledkov z uvedených dvoch štúdii sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča
úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha f unkc i e obl i či ek
Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11-107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.
Pediatrická populácia
U pacientov so SEGA bola Cmin everolimu približne úmerná dávke v dávkovom rozmedzí od
1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.
U pacientov so SEGA boli geometrické priemerné hodnoty Cmin normalizované do dávky mg/m2,
u pacientov < 10 rokov veku nižšie o 54% a u pacientov vo veku 10 – 18 rokov nižšie o 40 % ako u
dospelých (> 18 rokov veku), čo naznačuje, že klírens everolimu bol vyšší u mladších pacientov. Obmedzené údaje u pacientov vo veku < 3 roky (n=13) naznačujú, že klírens normalizovaný na plochu povrchu tela (BSA) je približne dvojnásobný u pacientov s nízkou BSA (pri hodnote BSA
0,556 m2) v porovnaní s dospelými. Predpokladá sa preto, že rovnovážny stav sa môže dosiahnuť u
pacientov vo veku < 3 roky skôr (odporúčania k dávkovaniu, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika everolimu nebola skúmaná u pacientov mladších ako 1 rok. Bolo však pozorované, že aktivita CYP3A4 je po pôrode znížená a zvyšuje sa v priebehu prvých rokov života, čo môže mať vplyv na klírens u pacientov tejto populácie.
Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca 111 pacientov so SEGA vo veku od 1,0 do
27,4 rokov (vrátane 18 pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov s BSA 0,42 m2 až 0,74 m2) preukázala, že klírens upravený podľa BSA je u mladších pacientov vo všeobecnosti vyšší. Populačné farmakokinetické modelové simulácie preukázali, že u pacientov mladších ako 3 roky je počiatočná dávka 7 mg/m2 nevyhnutná pre udržanie Cmin v rozmedzí 5 až 15 ng/ml. Preto sa u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov so SEGA odporúča vyššia počiatočná dávka 7 mg/m2 (pozri časť 4.2).
U pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi, ktorí dostávali dispergovateľné tablety Votubie, sa
u mladších pacientov pozoroval trend smerom k nižšej Cmin normalizovanej do dávky (ako mg/m2). Medián Cmin normalizovanej do dávky mg/m2 bol nižší u mladších vekových skupín, čo naznačuje, že klírens everolimu (normalizovaný na plochu povrchu tela) bol vyšší u mladších pacientov.
St arš í pacienti
Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.
Etni ck á prí sl ušnos ť
Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou
funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je perorálny klírens (CL/F)
v priemere o 20 % vyšší u černošských pacientov po transplantácii.
Farmakokinetický(-é)/farmakodynamický(-é) vzťah(y)
Podmienená logistická regresná analýza založená na základnej fáze štúdie CRAD001M2304,
ktorej cieľom bolo odhadnúť pravdepodobnosť odpovede záchvatov oproti normalizovanému času (TN)-Cmin u pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi stratifikovaných podľa vekových podskupín naznačovala, že 2-násobné zvýšenie TN-Cmin bolo spojené s 2,172-násobným zvýšením (95 % IS:
1,339; 3,524) pravdepodobnosti odpovede záchvatov v porovnaní s pozorovanými rozmedziami TN-
Cmin od 0,97 ng/ml do 16,40 ng/ml. Východisková hodnota frekvencie záchvatov bola významným faktorom v odpovedi záchvatov (s pomerom pravdepodobnosti 0,978 [95 % IS: 0,959; 0,998]). Tento výsledok bol konzistentný s výsledkami lineárneho regresného modelu predikujúceho logaritmus absolútnej hodnoty frekvencie záchvatov počas udržiavacieho obdobia základnej fázy, ktoré indikovali, že pri 2-násobnom zvýšení TN-Cmin bolo štatisticky významné 28 % zníženie (95 % IS:
12 %; 42 %) absolútnej hodnoty frekvencie záchvatov. Rovnako východisková hodnota frekvencie
záchvatov, ako aj TN-Cmin boli významnými faktormi (α=0,05) pri predikovaní absolútnej hodnoty frekvencie záchvatov v lineárnom regresnom modeli.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok
a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.
Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.
V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac;
pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri
5 mg/kg, čo je v rozmedzí terapeutickej expozície a čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala
sa reverzibilita.
V reprodukčných štúdiách u zvierat nebola samičia fertilita ovplyvnená. Avšak pri perorálnych dávkach everolimu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4% AUC0-24h u pacientov užívajúcich dennú dávku 10 mg) boli u samíc potkanov zvýšené predimplantačné straty.
Everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.
V štúdiách toxicity u juvenilných potkanov zahŕňala systémová toxicita znížený prírastok hmotnosti tela, konzumáciu potravy a oneskorené dosiahnutie niektorých vývojových medzníkov s úplným alebo čiastočným zotavením po ukončení dávkovania. Okrem možnej výnimky nálezov na šošovke špecifickej pre potkany (kde sa mláďatá ukazovali byť náchylnejšie) sa javí, že medzi juvenilnými zvieratami a dospelými zvieratami nie je významný rozdiel v citlivosti na nežiaduce reakcie pri everolime. Štúdie toxicity u juvenilných opíc nepreukázali žiadnu podstatnú toxicitu.
Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 4,3-násobku resp. 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
butylhydroxytoluén (E321) magnéziumstearát monohydrát laktózy hypromelóza
krospovidón typu A
manitol
mikrokryštalická celulóza
koloidný bezvodý oxid kremičitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety
2 roky.
Votubia 2 mg dispergovateľné tablety
3 roky.
Votubia 3 mg dispergovateľné tablety
3 roky.
V
otubia 5 mg dispergovateľné tablety
3 roky.
Stabilita suspenzie pripravenej na použitie bola preukázaná počas 30 minút pri použití perorálnej striekačky alebo do 60 minút pri použití malého pohára. Suspenzia sa musí podať okamžite po príprave. Pokiaľ sa suspenzia nepodá do 30 minút od prípravy pri použití perorálnej striekačky alebo do 60 minút pri použití malého pohára, musí byť zlikvidovaná a musí byť pripravená nová suspenzia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom
obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Perforovaný hliník/polyamid/hliník/PVC blister s jednotlivými dávkami obsahujúci
10 x 1 dispergovateľných tabliet.
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety
Balenia obsahujú 30 x 1 dispergovateľných tabliet.
Votubia 2 mg dispergovateľné tablety
Balenia obsahujú 10 x 1, 30 x 1 alebo 100 x 1 dispergovateľných tabliet.
Votubia 3 mg dispergovateľné tablety
Balenia obsahujú 30 x 1 alebo 100 x 1 dispergovateľných tabliet.
Votubia 5 mg dispergovateľné tablety
Balenia obsahujú 30 x 1 alebo 100 x 1 dispergovateľných tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod napoužitiea zaobchádzanie
Použi t i e pe ror ál nej st ri ek ačk y
Predpísaná dávka Votubie dispergovateľných tabliet sa má vložiť do 10 ml perorálnej dávkovacej
striekačky so stupnicou dávok po 1 ml. Celkových 10 mg na jednu striekačku s použitím maximálne
5 dispergovateľných tabliet nesmie byť prekročených. Ak je potrebná vyššia dávka alebo vyšší počet tabliet, je potrebné pripraviť ďalšiu striekačku. Dispergovateľné tablety sa nesmú lámať, ani drviť. Do striekačky sa natiahne približne 5 ml vody a 4 ml vzduchu. Naplnená striekačka sa vloží na 3 minúty do nádoby (hrotom nahor), až pokým sú dispergovateľné tablety Votubie v suspenzii. Tesne pred podaním sa má striekačka 5-krát jemne prevrátiť. Po podaní pripravenej suspenzie sa má natiahnuť asi
5 ml vody a 4 ml vzduchu do tej istej striekačky a krúživým pohybom sa majú zachytiť do obsahu
zvyšné častice. Podať sa má celý obsah striekačky.
Použi t i e malé ho sk l ene ného pohár a
Do malého pohára (maximálna veľkosť 100 ml) s obsahom 25 ml vody sa má vložiť predpísaná dávka Votubie dispergovateľných tabliet. Celkových 10 mg Votubie dispergovateľných tabliet na jeden pohár s použitím maximálne 5 dispergovateľných tabliet sa nemá prekročiť. Ak je potrebná vyššia dávka alebo vyšší počet tabliet, má sa pripraviť ďalší pohár. Dispergovateľné tablety sa nesmú lámať, ani drviť. Nechá sa postáť tri minúty do vzniku suspenzie. Tesne pred vypitím sa má zľahka lyžičkou premiešať obsah. Po podaní pripravenej suspenzie sa má pridať 25 ml vody a premiešať tou istou lyžičkou, aby sa do obsahu zachytili akékoľvek zvyšné častice. Podať sa má celý obsah pohára.
Úplný a ilustrovaný návod na použitie sa nachádza na konci písomnej informácie pre používateľa
„Návod na použitie“.
Dôležitá informáciapreopatrovateľov
Rozsah absorpcie everolimu prostredníctvom topickej expozície nie je známy. Preto musia byť
opatrovatelia poučení, aby sa vyhli kontaktu so suspenziou. Je potrebné dôkladne si umyť ruky pred
prípravou a po príprave suspenzie.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Votubia 1 mg dispergovateľné tablety
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg dispergovateľné tablety
EU/1/11/710/009-011
Votubia 3 mg dispergovateľné tablety
EU/1/11/710/012-013
Votubia 5 mg dispergovateľné tablety
EU/1/11/710/014-015
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. septembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu