VIDONORM 8 MG/5 MG TABLETY tbl 30x8 mg/5 mg (blis. PA/Al/PVC/Al)

m má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. jedom blanokrídlovcov) boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie.U týchto pacientov sa spomínaným reakciám predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto reakcie objavili znova.

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie.

Gravidita:

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba ACE inhibítorom považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Opatrenia pri používaní

Hypotenzia:

ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa musí počas liečby Vidonormom dôsledne monitorovať krvný tlak, renálne funkcie a hladiny draslíka v sére.

Podobné uváženie sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles tlaku krvi mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo, a ak je to nutné, má sa mu aplikovať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi po zväčšení objemu zvýši.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:

Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Renálne poškodenie:

V prípadoch renálneho poškodenia (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa odporúča individuálna titrácia dávky zložkami lieku (pozri časť 4.2).

U pacientov s renálnym poškodením je rutinné monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli v krvi zaznamenané zvýšené hladiny urey a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. K tomuto môže dôjsť pravdepodobne najmä u pacientov s renálnou insuficienciou. Pri súčasnej renovaskulárnej hypertenzii je riziko vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie zvýšené. U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, a to najmä, ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. K tomu môže dôjsť s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s preexistujúcim poškodením funkcie obličiek.

Hepatálne zlyhanie:

Užívanie ACE inhibítorov bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Rasa:

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy, než u pacientov iných rás.
Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia:

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku alebo počas anestézie látkam vyvolávajúcimi hypotenziu, môže Vidonorm blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poškodenou renálnou funkciou viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie.Ak sa súbežné použitie perindoprilu a hociktorej z vyššie uvedených látok považuje za potrebné, mali by sa užívať s opatrnosťou a s častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:

U pacientov s diabetom mellitus liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v hypertenznej kríze nebola stanovená.

Opatrenia pri používaní

Pacienti s poškodenou funkciou pečene:

Tak ako u všetkých antagonistov kalcia je u pacientov s poškodenou funkciou pečene polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC vyššie. Preto musí byť týmto pacientom liek podávaný opatrne a za dôsledného monitorovania hepatálnych enzýmov.

Pacienti so srdcovým zlyhaním:

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení opatrne.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV neischemickej etiológie bolo podanie amlodipínu spojené s častejšími hláseniami výskytu pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu vo výskyte zhoršenia srdcového zlyhania pri porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu sa musia používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Súvisiace s Vidonormom

Všetky upozornenia súvisiace s jednotlivými monokomponentmi, ako sú uvedené vyššie, sa tiež týkajú fixnej kombinácie Vidonormu.

Opatrenia pri používaní

Interakcie

Súčasné užívanie Vidonormu s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo doplnkami draslíka, alebo s dantrolénom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s perindoprilom

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka:

Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú byť používané s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére.

Lítium:

Počas súbežného podávania ACE inhibítorov boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinácia perindoprilu s lítiom sa neodporúča. Ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Estramustín:

Riziko zvýšených nežiaducich účinkov ako angioneurotický edém (angioedém).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Nesteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane aspirínu ³ 3 g/deň:

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možnosti akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu sérových hladín draslíka, predovšetkým u pacientov s preexistujúcim oslabením renálnych funkcií. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, predovšetkým u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy):

Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (pravdepodobne zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

Diuretiká:

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítorom k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Sympatomimetiká:

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

Súvisiace s amlodipínom

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a dantrolénu i. v. pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a v liečbe malígnej hypertermie odporúča vyhnúť sa súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

CYP3A4 inhibítory: Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín, alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický obraz týchto PK variácií môže byť výraznejší u starších pacientov. Klinické monitorovanie a úprava dávky môžu byť teda potrebné.

CYP3A4 induktory: Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa vplyvu induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné použitie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, Hypericum perforatum) môže viesť k zníženiu plazmatickej koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má pri súbežnom užívaní induktorov CYP3A4 používať s opatrnosťou.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

Účinok amlodipínu na iné lieky:
Účinok amlodipínu na znižovanie krvného tlaku sa pripočítava k účinkom zníženia krvného tlaku iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami.
V klinických interakčných štúdiách amlodipín nemal vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Súvisiace s Vidonormom

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Baklofén. Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

- Antihypertenzíva (ako napr. beta-blokátory) a vazodilatanciá:
Súbežné použitie týchto látok môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu a amlodipínu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku, a preto je potrebné ho starostlivo zvážiť.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).
- Alfa-blokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.
- Amifostín: môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.
- Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká: zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Účinky jednotlivých komponentov v tejto kombinácii lieku na graviditu a laktáciu:

Vidonorm sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Ak je gravidita plánovaná alebo potvrdená, musí sa prejsť čo najskôr na alternatívnu liečbu.
Vidonorm je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Vidonorm sa neodporúča počas laktácie. Preto je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Vidonormom, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita:

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje, pokiaľ ide o riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má lepšie stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikované tehotenstvo, terapia ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu ACE inhibítoru od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované kvôli možnej hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas tehotenstva nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Použitie v tehotenstve sa odporúča len vtedy, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatívna liečba a ak samotná choroba nesie väčšie riziko pre matku i plod.

Laktácia:

Súvisiace s perindoprilom

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Pri rozhodnutí, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu amlodipínom, je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Plodnosť:

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Klinické údaje nie sú dostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na plodnosť. V štúdii na potkanoch boli zistené nežiaduce účinky na samčiu plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Vidonormu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má brať do úvahy fakt, že sa príležitostne môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú udávané oddelene a zoradené v súlade s klasifikáciou MedDRA podľa telesných sústav a podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).


4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní Vidonormom u ľudí.

Pre amlodipín sú len obmedzené skúsenosti s neúmyselným predávkovaním u ľudí. Ťažké predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne dlhotrvajúcou systémovou hypotenziou a možnou reflexnou tachykardiou. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a končiaca fatálne. Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní s amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a respiračnej funkcie, elevácie končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu. V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom do dvoch hodín od podania 10 mg amlodipínu významne znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Pretože amlodipín sa vo výraznej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že dialýza môže byť prínosom.

Pre perindopril sú dostupné obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Medzi symptómy spojené s predávkovaním ACE inhibítormi patrí hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ.
Odporúčanou liečbou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Ak je k dispozícii, môže sa tiež zvážiť terapia infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie pomocou hemodialýzy (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná terapia je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite musia byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála
ATC kód: C09BB04

Perindopril:

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Hypertenzia:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; zníženie systolického a diastolického tlaku krvi sa pozoruje ako v polohe ležmo, tak aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média:lúmen malých artérií.'

Pacienti so stabilnou koronárnou chorobou srdca:

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Dvanásťtisícdvestoosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg erbumínovej soli perindoprilu (n=6 110) alebo placebo (n=6 108).

Populácia v štúdii mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a beta-blokátory.

Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg erbumínovej soli perindoprilu raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % IS [9,4; 28,6] – p <0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 % IS [12,0; 31,6] – p <0,001).

Amlodipín:

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris, nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

- Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

- Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užitia tablety nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS):

Tabuľka 1. Výskyt závažných klinických výsledkov v štúdii CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárnych príhod, počet (%)					amlodipín v. placebo
Výsledky	amlodipín	placebo	enalapril	Hazard Ratio (95 % IS)		P hodnota
Primárny cieľový ukazovateľ
Nežiaduce kardiovaskulárne príhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)		0,003
Jednotlivé zložky
Koronárna revaskularizácia	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)		0,03
Hospitalizácia kvôli angíne pektoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)		0,002
Nefatálny IM	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)		0,37
Mŕtvica alebo TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)		0,15
Kardiovaskulárna smrť	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)		0,27
Hospitalizácia kvôli KZS	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)		0,46
Resuscitovaná zástava srdca	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA		0,04
Nový nástup ochorenia periférnych ciev	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)		0,24

Skratky: KZS – kongestívne zlyhanie srdca, IS – interval spoľahlivosti, IM – infarkt myokardu, TIA – tranzitórny ischemický atak

Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s ochorením koronárnych artérií (coronary artery disease, CAD) bola hodnotená v samostatnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1997 pacientmi; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – (CAMELOT). Z týchto pacientov počas 2 rokov okrem prijímania štandardnej starostlivosti a liečby statínmi, beta-blokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou bolo 663 pacientov liečených amlodipínom 5-10 mg, 673 liečených 10-20 mg enalaprilu a 655 pacientov bolo liečených placebom. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že liečba amlodipínom bola spojená s menším počtom hospitalizácií kvôli angíne a revaskularizačných postupov u pacientov s CAD.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním:
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie založené na záťažových testoch u pacientov so srdcovým zlyhaním v triede II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nevedie ku klinickému zhoršeniu, čo sa zistilo meraním tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie.
Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním v triede III-IV podľa NYHA, ktorí dostávali digoxín, diuretiká a inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ukázala, že amlodipín neviedol k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V pokračujúcej, dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním III a IV podľa NYHA bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov, ktoré by naznačovali základné ischemické ochorenie, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, amlodipín nemal žiadny vplyv na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spojený s nárastom hlásení pľúcneho edému.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Štúdia liečby na prevenciu vzniku infarktu myokardu (ALLHAT):
Randomizovaná dvojito zaslepená morbi-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10-40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody > 6 mesiacov pred zaradením alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95 % IS [0,90-1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou významne vyššia (10,2 % v. 7,7 %, RR 1,38, (95 % IS [1,25-1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95 % IS [0,89-1,02] p = 0,20).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vidonormom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou a/alebo stabilnou ischemickou chorobou srdca (pozri časť 4.2 s informáciami o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z Vidonormu nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Perindopril:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril erbumín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním (pozri časť 4.2). Preto je súčasťou bežnej lekárskej praxe časté monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu.

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6-12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64-80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Jeho biologická dostupnosť nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaných na plazmatické bielkoviny.

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35-50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity. Asi 60 % podanej dávky sa vylúči močom, 10 % ako nezmenený amlodipín.

Použitie u starších pacientov:Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a k predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Odporúčané dávkovanie pre starších pacientov je rovnaké, zvyšovanie dávky by však malo uskutočňovať opatrne.

Použitie u pacientov s renálnym zlyhaním: pozri časť 4.2.

Použitie u pacientov s poruchou hepatálnych funkcií: K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. U pacientov s insuficienciou pečene sa znížil klírens amlodipínu, čo viedlo k predĺženému polčasu a nárastu AUC približne o 40-60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril:

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro, ani v in vivo štúdiách.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a k vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Amlodipín:

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach ukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a zníženie prežitia mláďaťa pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí prepočítaná na mg/kg.

Nebol zaznamenaný žiadny vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-krát^* viac ako maximálna odporúčaná dávka u človeka 10 mg na základe mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí na základe mg/kg, sa zistilo, že sa znížili plazmatické koncentrácie folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počet zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Potkany a myši, ktoré dostávali amlodipín v potrave počas obdobia dvoch rokov vo vypočítaných koncentráciách, aby poskytovali hladiny denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, neprejavili žiadne známky karcinogenity. Najvyššia dávka (u myší, podobne, a u potkanov dvojnásobná* maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg na mg/m²) bola blízko pri maximálnej tolerovanej dávke u myší, ale nie u potkanov.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liečivom ani na génovej, ani na chromozómovej úrovni.
*Na základe telesnej hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Draselná soľ polakrilínu
Koloidný oxid kremičitý, hydrofóbny
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 tabliet v PA/Al/PVC // Al blistri a papierovej škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť,
Gyömrői út 19-21
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vidonorm 4 mg/5 mg tablety: 58/0167/12-S
Vidonorm 8 mg/5 mg tablety: 58/0168/12-S
Vidonorm 4 mg/10 mg tablety: 58/0169/12-S
Vidonorm 8 mg/10 mg tablety: 58/0170/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU