VICTOZA 6 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNOM PERE sol inj 1x3 ml (náplň skl. v napl.pere)

O chorenie štítnej žľazy

Nežiaduce účinky súvisiace so štítnou žľazou, vrátane zvýšenia kalcitonínu v krvi, strumy a novotvaru
štítnej žľazy, boli hlásené v klinických štúdiách najmä u pacientov s predchádzajúcim ochorením
štítnej žľazy a preto treba byť opatrný pri užívaní liraglutidu.

Hypoglykémia

Pacienti užívajúci liraglutid v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom môžu mať
zvýšené riziko hypoglykémie (pozri časť 4.8). Riziko hypoglykémie môže byť menšie, keď sa zníži
dávka sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu.

Dehydratácia

Prejavy a symptómy dehydratácie, vrátane poškodenia funkcie a akútneho zlyhania obličiek, boli
zaznamenané u pacientov liečených liraglutidom. Pacienti liečení liraglutidom, majú byť poučení
o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti s gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami a majú
spraviť preventívne opatrenia, aby zabránili strate tekutín.

4.5 Liekové a iné interakcie

V testoch in vitro sa preukázal veľmi nízky potenciál liraglutidu vstupovať do farmakokinetických
interakcií s inými liečivami súvisiacimi s cytochrómom P450 a väzbou na plazmatické proteíny.

Malé spomalenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené liraglutidom, môže mať vplyv na absorpciu súčasne podávaných perorálnych liekov. Interakčné štúdie nepreukázali žiadne klinicky relevantné spomalenie absorpcie, a preto nie je potrebná úprava dávky. Niekoľko pacientov liečených liraglutidom hlásilo aspoň jednu epizódu závažnej hnačky. Hnačka môže ovplyvniť absorpciu súčasne podávaných perorálnych liekov.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nedajú sa vylúčiť klinicky relevantné interakcie s liečivami
so slabou rozpustnosťou alebo s úzkym terapeutickým indexom, ako je warfarín. Po začatí liečby liekom Victoza sa u pacientov liečených warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi, odporúča častejšie sledovanie INR (International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície paracetamolu po jednorazovej dávke 1000 mg.
Hodnota Cmax paracetamolu sa znížila o 31 % a stredná hodnota tmax sa spomalila maximálne o 15 min. Pri súbežnom podávaní paracetamolu nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Atorvastatín

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície atorvastatínu na klinicky relevantnú úroveň po podaní
jednorazovej dávky 40 mg atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky atorvastatínu pri jeho podávaní s liraglutidom. Pri podávaní s liraglutidom sa hodnota Cmax atorvastatínu znížila o 38 % a stredná hodnota tmax sa oneskorila o 1 až 3 hodiny.

Grizeofulvín

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície grizeofulvínu po podaní jednorazovej dávky 500 mg
grizeofulvínu. Hodnota Cmax grizeofulvínu sa zvýšila o 37 %, zatiaľ čo stredná hodnota tmax sa nezmenila. Úpravy dávok grizeofulvínu a iných zložiek s nízkou rozpustnosťou a vysokou

D i g oxín

Podanie jednorazovej dávky 1 mg digoxínu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC
digoxínu o 16 %; hodnota Cmax klesla o 31 %. Stredná hodnota digoxínu tmax sa spomalila z 1 hodiny na 1,5 hodiny. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky digoxínu.

Lizinopril

Podanie jednorazovej dávky 20 mg lizinoprilu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC
lizinoprilu o 15 %; hodnota Cmax klesla o 27 %. Stredná hodnota lizinoprilu tmax s liraglutidom sa spomalila zo 6 hodín na 8 hodín. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky lizinoprilu.

Perorálne kontraceptíva

Po podaní jednorazovej dávky perorálneho kontraceptíva znížil liraglutid hodnotu Cmax
etinylestradiolu o 12 % a levonorgestrelu o 13 %. Liraglutid spôsobil spomalenie tmax o 1,5 hodiny pre
obe zložky. Neprejavil sa žiaden klinicky relevantný účinok na celkovú expozíciu, buď
etinylestradiolu alebo levonorgestrelu. Preto sa predpokladá, že antikoncepčný účinok nie je ovplyvnený spoločným podávaním s liraglutidom.

Inzulín

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a
inzulínom detemirom pri podaní jednorazovej dávky inzulínu detemir 0,5 U/kg s 1,8 mg liraglutidu v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití liraglutidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Liraglutid sa nemá používať počas gravidity a namiesto neho sa odporúča používať inzulín. Ak si
pacientka želá otehotnieť, alebo otehotnie, liečba liekom Victoza sa má prerušiť.

Laktácia

Nie je známe, či sa liraglutid vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách
preukázali nízky prechod liraglutidu a štrukturálne blízkych metabolitov do materského mlieka. Predklinické štúdie preukázali spomalenie neonatálneho rastu u dojčených mláďat potkanov, súvisiace s liečbou (pozri časť 5.3). Pre nedostatok skúseností sa Victoza nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Okrem mierneho poklesu počtu živých implantátov, štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky
na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Victoza nemá žiadny, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby prijali opatrenia na zabránenie vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov, najmä v prípadoch, ak sa Victoza používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V piatich rozsiahlych dlhodobých klinických štúdiách dostávalo viac ako 2500 pacientov liek Victoza
samostatne, alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez neho), alebo s metformínom a roziglitazónom.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas klinických štúdií boli poruchy gastrointestinálneho traktu: nauzea a hnačka boli veľmi časté, vracanie, zápcha, bolesť brucha a dyspepsia boli časté. Na začiatku tejto liečby sa tieto gastrointestinálne nežiaduce reakcie môžu vyskytovať častejšie. Počas pokračovania v liečbe obvykle tieto reakcie po niekoľkých dňoch, alebo týždňoch ubudnú. Časté boli aj bolesť hlavy a nazofaryngitída. Ďalej bola častá hypoglykémia a veľmi častá bola hypoglykémia, ak sa liraglutid používal v kombinácii so sulfonylureou. Závažná hypoglykémia bola pozorovaná hlavne pri kombinácii so sulfonylureou.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas dlhodobých kontrolovaných klinických
štúdií fázy 3 a spontánne (postmarketingové) hlásenia Frekvencie súvisiacich spontánnych hlásení (postmarketingových) boli vypočítané na základe ich incidencie v 3. fáze klinických štúdií. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie z dlhodobých kontrolovaných štúdií fázy 3 a spontánne
(postmarketingové) hlásenia

MedDRA trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy		Nazofaryngitída Bronchitída
Poruchy imunitného systému				Anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypoglykémia Anorexia Znížená chuť do jedla	Dehydratácia
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy Závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Zvýšená srdcová frekvencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka	Vracanie Dyspepsia Bolesť v nadbrušku Zápcha Gastritída Nadúvanie Abdominálna distenzia Gastroezofagálny reflux Zažívacie ťažkosti Bolesť zubov		Nepriechodnosť čriev	Pankreatitída (vrátane nekrotizu- júcej pankreatití- dy)
Poruchy kože a podkožného tkanova		Vyrážka	Urtikária Svrbenie

Poruchy obličiek a močových ciest			Porucha funkcie obličiek Akútne zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania injekcie		Únava Reakcie v mieste podávania injekcie	Malátnosť

O pis vybraných nežiaducich reakcií

V klinickej štúdii s liraglutidom ako monoterapiou, počet hypoglykémií hlásených s liraglutidom bol
nižší, ako počet hlásený u pacientov liečených aktívnym komparátorom (glimepirid). Najčastejšie
hlásené nežiaduce reakcie boli poruchy gastrointestinálneho traktu, infekcie a nákazy.

Hypoglykémia
Väčšina prípadov potvrdenej hypoglykémie v klinických štúdiách bola mierna. V štúdii s liraglutidom ako monoterapiou, neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Závažná hypoglykémia sa môže vyskytovať menej často a hlavne bola pozorovaná pri kombinácii liraglutidu so sulfonylureou (0,02 prípad/pacientsky rok). Veľmi málo prípadov (0,001 prípad/pacientsky rok) bolo pozorovaných pri podávaní liraglutidu v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami inými ako sulfonylurea. Riziko hypoglykémie je nízke pri použití kombinácie bazálneho inzulínu a liraglutidu (1,0 udalosť na
pacienta na rok, pozri časť 5.1).

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Pri kombinácii liraglutidu s metformínom, 20,7 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad nauzey a
12,6 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad hnačky. Pri kombinácii liraglutidu so sulfonylureou,
9,1 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad nauzey a 7,9 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad hnačky. Väčšina prípadov bola miernych, až stredne závažných a vyskytovali sa v závislosti od dávky. U väčšiny pacientov, u ktorých sa na začiatku liečby prejavila nauzea, počas ďalšej liečby frekvencia výskytu a závažnosť klesla.

U pacientov ˃ 70 rokov sa môže prejaviť pri liečbe liraglutidom viac gastrointestinálnych nežiaducich
účinkov.
U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatínu 60-90 ml/min) sa môže prejaviť pri liečbe liraglutidom viac gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

Ukončenie liečby
V dlhodobých kontrolovaných štúdiách (26 týždňov alebo dlhšie) bol výskyt ukončenia liečby
z dôvodu nežiaducich reakcií 7,8 % u pacientov liečených liraglutidom a 3,4 % u pacientov liečených komparátorom. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby u pacientov liečených liraglutidom bola nauzea (2,8 % pacientov) a vracanie (1,5 %).

Reakcie v mieste podávania injekcie
V dlhodobých (26 týždňov a viac) kontrolovaných štúdiách bola reakcia v mieste podávania injekcie hlásená približne u 2 % pacientov dostávajúcich liek Victoza. Tieto reakcie boli obvykle mierne.

Pankreatitída
V dlhodobých klinických štúdiách s liekom Victoza bolo hlásených niekoľko prípadov (<0,2 %)
akútnej pankreatitídy. Pankreatitída bola hlásená aj po uvedení lieku na trh.

Alergické reakcie
Alergické reakcie vrátane urtikárie, vyrážky a svrbenia boli hlásené pri užívaní lieku Victoza po uvedení lieku na trh.
Niekoľko prípadov anafylaktických reakcií s ďalšími príznakmi ako hypotenzia, palpitácie,

dýchavičnosť a edém, boli hlásené pri užívaní lieku Victoza po uvedení lieku na trh. Niekoľko
prípadov (0,05 %) angioedému bolo hlásených počas dlhodobých klinických štúdií s liekom Victoza.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie bolo hlásené počas klinických štúdií a po uvedení lieku na trh, až pri 40-násobku
(72 mg) odporúčanej udržiavacej dávky. Udalosti zahŕňali závažnú nauzeu a závažné vracanie. Žiadne z hlásení nezahŕňalo závažnú hypoglykémiu. Všetci pacienti sa zotavili bez komplikácií.

V prípade predávkovania sa má začať vhodná podporná liečba podľa klinických prejavov a symptómov pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov. ATC kód: A10BX07

Mechanizmus účinku

Liraglutid je analóg GLP-1 s 97 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1, ktorý sa viaže na
receptor pre GLP-1 a aktivuje ho. Receptor pre GLP-1 je cieľom pre prirodzený GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý zosilňuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy z beta buniek pankreasu. Na rozdiel od prirodzeného GLP-1 má liraglutid farmakokinetický a farmakodynamický profil vhodný
u ľudí, na podávanie jedenkrát denne. Po subkutánnom podaní pozostáva profil predĺženého účinku z troch mechanizmov: samoviazanie vedúce k pomalej absorpcii; naviazanie na albumín a vyššia enzymatická stabilita voči enzýmom dipeptidyl-peptidáza 4 (DPP-4) a neutrálna endopeptidáza (NEP), ktorá má za následok dlhý polčas premeny v plazme.

Liraglutid účinkuje prostredníctvom špecifickej interakcie s receptormi GLP-1, čo vedie k zvýšeniu hladiny cyklického adenozín monofosfátu (cAMP). Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu mechanizmom závislým od glukózy. Liraglutid zároveň znižuje nadmerne zvýšenú sekréciu glukagónu, takisto mechanizmom závislým od glukózy. V prípade vysokej hladiny glukózy v krvi je teda stimulovaná sekrécia inzulínu a inhibovaná sekrécia glukagónu. Naopak, počas hypoglykémie liraglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarušuje sekréciu glukagónu. Mechanizmus znižovania hladiny glukózy v krvi zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka. Liraglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom mechanizmov potláčania hladu a zníženia príjmu energie.

Farmakodynamické účinky

Doba účinku liraglutidu je 24 hodín a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liraglutid zlepšuje
glykemickú kontrolu znížením hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Uskutočnilo sa päť dvojito zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií

zameraných na vyhodnotenie účinkov liraglutidu na glykemickú kontrolu. Liečba liraglutidom viedla ku klinicky aj štatisticky významnému zlepšeniu hladiny glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) a hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle, v porovnaní s placebom.

Tieto štúdie zahŕňali liečbu 3 978 pacientov s diabetes mellitus 2. typu (2 501 pacientov liečených liekom Victoza), 53,7 % mužov a 46,3 % žien, 797 pacientov (508 liečených liraglutidom) bolo vo veku ≥65 rokov a 113 pacientov (66 liečených liraglutidom) bolo vo veku ≥75 rokov.

• Glykemická kontrola

Kombinácia s perorálnymi antidiabetikami
Kombinovaná 26-týždňová liečba liraglutidom s metformínom, glimepiridom, alebo s metformínom a roziglitazónom, viedla k štatisticky významnému (p<0,0001) a trvalému poklesu hladiny HbA1c v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (tabuľky 2 až 5).

Kombinácia s metformínom
Tabuľka 2  Victoza v kombinácii s metformínom (26 týždeň)

Prídavná liečba s metformínom 1,8 mg liraglutidu + metformín2 1,2 mg liraglutidu + metformín2 Placebo + metformín2 Glimepirid1 + metformín2 N 242 240 121 242 Priemerná HbA1c (%) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 8,4 -1,00 8,3 -0,97 8,4 0,09 8,4 -0,98 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % Všetci pacienti Predchádzajúca monoterapia perorálnymi antidiabetikami 42,4 66,3 35,3 52,8 10,8 22,5 36,3 56,0 Priemerná telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 88,0 -2,79 88,5 -2,58 91,0 -1,51 89,0 0,95

1 glimepirid 4 mg/deň; 2 metformín 2000 mg/deň

Kombinácia so sulfonylureou
Tabuľka 3  Victoza v kombinácii s glimepiridom (26 týždňov)

	Prídavná liečba s glimepiridom	1,8 mg liraglutidu + glimepirid2	1,2 mg liraglutidu + glimepirid2	Placebo + glimepirid2	Rosiglitazón1 + glimepirid2
	N	234	228	114	231
	Priemerná HbA1c (%) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote	8,5 -1,13	8,5 -1,08	8,4 0,23	8,4 -0,44
	Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % Všetci pacienti Predchádzajúca monoterapia perorálnymi antidiabetikami	41,6 55,9	34,5 57,4	7,5 11,8	21,9 36,1
	Priemerná telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote

83,0
-0,23

80,0
0,32

81,9
-0,10

80,6
2,11

1 Rosiglitazón, 4 mg/deň, 2 glimepirid 4 mg/deň

Kombinácia s tiazolidíndiónom a metformínom

Prídavná liečba s metformínom + roziglitazónom 1,8 mg liraglutidu + metformín1 + rosiglitazón2 1,2 mg liraglutidu + metformín1 + rosiglitazón2 Placebo + metformín1 + rosiglitazón2 N/A N 178 177 175 Priemerná HbA1c (%) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 8,56 -1,48 8,48 -1,48 8,42 -0,54 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % Všetci pacienti 53,7 57,5 28,1 Priemerná telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 94,9 -2,02 95,3 -1,02 98,5 0,60

Tabuľka 4  Victoza v kombinácii s metformínom + roziglitazónom (26 týždňov)






















1 Metformín 2000 mg/deň; 2 rosiglitazón 4 mg dvakrát denne

Kombinácia so sulfonylureou a metformínom
Tabuľka 5  Victoza v kombinácii s glimepiridom + metformínom (26 týždňov)

Prídavná liečba s metformínom + glimepiridom 1,8 mg liraglutidu + metformín2 + glimepirid3 Neuvádza sa Placebo + metformín2 + glimepirid3 Inzulín glargín1 + metformín2 + glimepirid3 N 230 114 232 Priemerná HbA1c (%) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 8,3 -1,33 8,3 -0,24 8,1 -1,09 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c <7 % Všetci pacienti 53,1 15,3 45,8 Priemerná telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote 85,8 -1,81 85,4 -0,42 85,2 1,62

1 Dávkovanie inzulínu glargínu bolo otvorené a aplikovalo sa podľa nasledujúceho titračného návodu. Titráciu dávky inzulínu glargínu riadil sám pacient podľa pokynov skúšajúceho. 2 Metformín
2000 mg/deň, 3 glimepirid 4 mg/deň.

Vlastné meranie FPG Zvýšenie dávky inzulínu glargínu (IU) ≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) cieľ Žiadna úprava >5,5 a <6,7 mmol/l (>100 a <120 mg/dl) 0 – 2 IUa ≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)' 2 IU

Návod na titráciu inzulínu glargínu

a Na základe individuálneho odporúčania skúšajúceho na predchádzajúcej návšteve, napríklad v závislosti na tom, či pacient mal hypoglykémiu.


Kombinácia s inzulínom
V 104-týždňovej klinickej štúdii, 57 % pacientov s diabetom 2. typu, ktorí boli liečení inzulínom degludekom v kombinácii s metformínom dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c <7 % a zostávajúci pacienti pokračovali v 26-týždňovej otvorenej štúdii a boli randomizovaní, aby sa im pridal liraglutid alebo jedna dávka inzulínu aspartu (s hlavným jedlom). V skupine inzulín degludek + liraglutid, bola dávka inzulínu znížená o 20 %, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie. Pridanie liraglutidu spôsobilo štatisticky významné väčšie zníženie HbA1c (-0,73 % v prípade liraglutidu vs. -0,40 % v prípade komparátora) a telesnej hmotnosti (-3,03 vs.0,72 kg). Výskyt hypoglykémií (na pacienta na rok liečby) bol štatisticky významne nižší, keď sa pridal liraglutid, v porovnaní s pridaním jednej dávky inzulínu aspartu (1,0 vs. 8,15; pomer: 0,13; 95 % CI: 0,08 až 0,21).


V 52-týždňovej klinickej štúdii pridanie inzulínu detemiru k liraglutidu 1,8 mg a metformínu pacientom, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty glykemických parametrov len s liraglutidom a metformínom, viedlo k zníženiu HbA1c z východiskovej hodnoty o 0,54 %, v porovnaní s 0,20 % v kontrolnej skupine pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg liraglutidu a metformín. Pokles telesnej
hmotnosti bol zachovaný. Vyskytlo sa malé zvýšenie prípadov miernej hypoglykémie (0,23 vs. 0,03
prípadov na pacienta na rok).


• Pomer pacientov, ktorí dosiahli zníženie hladiny HbA1c
Liraglutid v kombinácii s metformínom, glimepiridom, alebo s metformínom a roziglitazónom, viedla
k štatisticky významne (p<0,0001) vyššiemu pomeru pacientov, ktorí po 26 týždňoch dosiahli hladinu
HbA1c ≤6,5 %, v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi tieto látky samostatne.

• Glykémia nalačno
Liečba liraglutidom samostatne, alebo v kombinácii s jedným alebo dvoma perorálnymi antidiabetikami, spôsobila pokles hladiny glukózy v krvi nalačno o 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Tento pokles bol pozorovaný v rámci prvých dvoch týždňov liečby.

• Postprandiálna glykémia
Liraglutid znižuje hladinu glukózy v krvi po všetkých troch jedlách v rámci dňa o 31-49 mg/dl (1,68-
2,71 mmol/l).

• Funkcia beta buniek
Klinické štúdie s liraglutidom poukazujú na zlepšenie funkcie beta buniek na základe meraní, ako hodnotenie funkcie beta buniek pomocou modelu homeostázy (HOMA-B) a pomer proinzulínu a inzulínu. U podskupiny pacientov s diabetes mellitus 2. typu (N=29) sa potvrdilo zlepšenie prvej a druhej fázy sekrécie inzulínu po 52 týždňoch liečby liraglutidom.

• Telesná hmotnosť
Liraglutid v kombinácii s metformínom, metformínom a glimepiridom, alebo metformínom
a roziglitazónom, bola v priebehu trvania štúdií spojená s trvalým úbytkom telesnej hmotnosti v rozsahu od 1,0 kg do 2,8 kg.

Pri vyššej východiskovej hodnote indexu telesnej hmotnosti (BMI) bol pozorovaný vyšší úbytok telesnej hmotnosti.

• Kardiovaskulárne hodnotenie
Krvný tlak
V priebehu trvania štúdií liraglutid znížil systolický krvný tlak priemerne o 2,3 až 6,7 mmHg oproti východiskovej hodnote a v porovnaní s aktívnym komparátorom zníženie bolo o 1,9 až 4,5 mmHg.

Post-hoc analýza závažných významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárne

úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) zo všetkých strednedobých a dlhodobých štúdii fázy 2 a 3 (rozsah trvania od 26 až 100 týždňov) zahŕňajúcich 5607 pacientov (3651 liečených liraglutidom) preukázala, že nedochádza k žiadnemu zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika (miera incidencie 0,75 (95% CI 0,35; 1,63) pre kompozitný cieľ pre liraglutid v porovnaní so všetkými komparátormi (metformín, glimepirid, roziglitazón, inzulín glargín, placebo)). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom neboli zaradení do štúdii, aby sa predišlo predvídateľným komplikáciam, miera incidencie závažných významných kardiovaskulárnych udalostí v týchto štúdiách bola nízka (6,02 na 1000 pacientov na rok u pacientov liečených liraglutidom a 10,45 u pacientov liečených všetkými komparátormi).

• Imunogenicita
V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcimi proteíny alebo peptidy, sa u pacientov po liečbe liraglutidom môžu vytvoriť protilátky proti liraglutidu. Protilátky sa vytvorili priemerne u 8,6 % pacientov. Tvorba protilátok nebola spojená so zníženou účinnosťou liraglutidu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Victoza
u jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu
(pre informácie o použití u pediatrickej populácie, pozri časť 4.2).

Ďalšie klinické údaje

V otvorenej štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť liraglutidu (1,2 mg a 1,8 mg) a sitagliptínu
(DPP-4 inhibítor, 100 mg) u pacientov nedostatočne kompenzovaných liečbou metformínom (priemer
HbA1c 8,5 %), dosiahol liraglutid v oboch dávkach štatisticky lepšie výsledky po 26 týždňoch
v znižovaní HbA1c v porovnaní so sitagliptínom (-1,24 %, -1,50 % oproti -0,90 %, p<0,0001). Pacienti
liečení liraglutidom zaznamenali signifikantný pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s pacientmi
liečenými sitagliptínom (-2,9 kg a -3,4 kg oproti -1,0 kg, p<0,0001). Viac pacientov liečených liraglutidom pociťovalo prechodnú nauzeu oproti pacientom liečených sitagliptínom (20,8 % a 27,1 % pri liraglutide oproti. 4.6 % pri sitagliptíne). Zníženie HbA1c a lepšie výsledky, pozorované po
26 týždňoch liečby liraglutidom (1,2 mg a 1,8 mg) v porovnaní so sitagliptínom, pretrvávali aj po 52
týždňoch liečby (-1,29 % a -1,51 % oproti -0,88 %, p<0,0001). Zmena liečby pacientov zo sitagliptínu na liraglutid po 52 týždňoch liečby mala za následok ďalšie, štatisticky signifikantné zníženie HbA1c (-
0,24 % a -0,45 %, 95 % KI: -0,41 až -0,07 a -0,67 až -0,23) v 78. týždni, ale formálna kontrolná
skupina nebola k dispozícií.

V otvorenej štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť 1,8 mg liraglutidu, podávaného raz denne a exenatidu 10 mcg podávaného dvakrát denne, u pacientov nedostatočne kompenzovaných liečbou metformínom a/alebo sulfonylureou (priemer HbA1c 8,3 %), liraglutid dosiahol po 26 týždňoch štatisticky lepšie výsledky v znížení HbA1c ako liečba exenatidom (-1,12 % vs -0,79 %, odhadovný rozdiel v liečbe: -0,33; 95 % CI: -0,47 až -0,18). Signifikantne viac pacientov dosiahlo HbA1c pod
7 % s liraglutidom v porovnaní s exenatidom (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Oba typy liečby mali za
následok zníženie telesnej hmotnosti v priemere približne o 3 kg. Zmena liečby z exenatidu na liraglutid viedla po 26 týždňoch liečby k ďalšiemu a štatisticky významnému zníženiu HbA1c (-
0,32 %, 95 % CI: -0,41 až -0,24), v 40. týždni, ale formálna kontrolná skupina nebola k dispozícii.
Počas 26 týždňov sa vyskytlo 12 závažných nežiaducich udalostí u 235 pacientov (5,1 %) užívajúcich liraglutid, zatiaľ čo sa vyskytlo 6 závažných nežiaducich udalostí u 232 pacientov (2,6 %) užívajúcich exenatid. Nebol zistený konzistentný vzorec(vzťah), čo sa týka tried orgánových systémov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia liraglutidu po subkutánnom podaní je pomalá, pričom maximálna koncentrácia sa dosiahne
po 8-12 hodinách od podania dávky. Odhadovaná maximálna koncentrácia liraglutidu bola 9,4 nmol/l

pre jednorazovú subkutánnu dávku liraglutidu 0,6 mg. Pri dávke 1,8 mg liraglutidu dosiahla priemerná koncentrácia liraglutidu v ustálenom stave (AUCτ/24) približne 34 nmol/l. Expozícia liraglutidu stúpala proporcionálne s dávkou. Koeficient variácie pre AUC liraglutidu v rámci jedného pacienta bol 11 % po podaní jednorazovej dávky.
Úplná biologická dostupnosť liraglutidu po subkutánnom podaní je približne 55 %.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní je 11-17 l. Priemerný distribučný objem po
intravenóznom podaní liraglutidu je 0,07 l/kg. Liraglutid sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (>98 %).

Biotransformácia

Počas 24 hodín od podania jednorazovej dávky rádiologicky označeného [3H]-liraglutidu zdravým pacientom, bol hlavnou zložkou v plazme neporušený liraglutid. Boli zistené dva vedľajšie metabolity v plazme (≤9 % a ≤5 % celkovej rádioaktivity v plazme). Liraglutid je metabolizovaný podobným spôsobom ako veľké proteíny, pričom žiaden orgán nebol identifikovaný ako hlavná dráha eliminácie.

Eliminácia

Po podaní dávky [3H]-liraglutidu nebol neporušený liraglutid zistený v moči, ani v stolici. Iba malá
časť podanej rádioaktivity, bola vylúčená ako metabolity súvisiace s liraglutidom, v moči alebo
v stolici (6 %, resp. 5 %). Rádioaktivita bola v moči a v stolici vylučovaná hlavne počas prvých 6-
8 dní, pričom v oboch prípadoch išlo o tri vedľajšie metabolity.

Priemerný klírens po subkutánnom podaní jednorazovej dávky liraglutidu je približne 1,2 l/h s polčasom eliminácie približne 13 hodín.

Špecifické populácie

Starší pacienti:
Podľa výsledkov farmakokinetickej štúdie so zdravými pacientmi a populačnej farmakokinetickej analýzy údajov o pacientoch vo veku (18 až 80 rokov), nemal vek žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Pohlavie:
Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy údajov o pacientoch oboch pohlaví a farmakokinetickej štúdie so zdravými pacientmi, nemalo pohlavie žiaden klinicky podstatný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Etnický pôvod:
Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala belošské, černošské, ázijské a hispánske skupiny pacientov, nemal etnický pôvod žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Obezita:
Populačná farmakokinetická analýza nasvedčuje tomu, že index telesnej hmotnosti (BMI) nemá žiaden významný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Porucha funkcie pečene:
V štúdii s jednou dávkou sa hodnotila farmakokinetika liraglutidu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene. Dávka liraglutidu bola u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížená o 13–23 %, v porovnaní so zdravými pacientmi.
Dávka bola významne nižšia (44 %) u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (Child- Pugh skóre >9).

Porucha funkcie obličiek:
Expozícia liraglutidu bola znížená u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Expozícia liraglutidu bola znížená o 33 %, 14 %, 27 %, resp. 28 %
u pacientov s miernym (klírens kreatínu CrCl 50-80 ml/min), stredne závažnou (CrCl 30-50 ml/min) a závažnou (CrCl <30 ml/min) poruchou funkcie obličiek, resp. u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia vyžadujúceho si dialýzu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, alebo genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V 2-ročných štúdiách karcinogénneho potenciálu u potkanov a myší boli pozorované neletálne tumory C-buniek štítnej žľazy. U potkanov, nebol pozorovaný NOAEL (no observed adverse affect level). Tieto tumory neboli pozorované u opíc liečených 20 mesiacov. Výsledky u hlodavcov sú spôsobené negenotoxickým mechanizmom sprostredkovaným špecifickým receptorom pre GLP-1, na ktorý sú obzvlášť citlivé hlodavce. Je pravdepodobné, že význam u ľudí bude nízky, ale nedá sa úplne vylúčiť. Žiadne ďalšie tumory súvisiace s liečbou neboli zistené.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na fertilitu okrem mierne zvýšenej predčasnej embryonálnej úmrtnosti pri najvyššej dávke. Podávanie lieku Victoza v strednej gestačnej fáze spôsobilo pokles telesnej hmotnosti matky a spomalenie fetálneho rastu s nejednoznačnými účinkami na rebrá u potkanov a kostrovú variabilitu u králikov. U potkanov bol po expozícii lieku Victoza spomalený neonatálny rast, pričom v skupine s vysokou dávkou tento stav pretrval aj
v období po odstavení mláďaťa. Nie je známe, či je spomalený rast mláďat spôsobený zníženým príjmom materského mlieka v dôsledku priameho účinku GLP-1, alebo zníženou produkciou materského mlieka matkou, v dôsledku zníženého prísunu kalórií.

Po podaní intra-arteriálnej injekcie liraglutidu králikom, bolo pozorované mierne až stredné krvácanie, erytém a opuch v mieste podávania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Propylénglykol
Fenol
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Látky pridané k lieku Victoza môžu spôsobiť degradáciu liraglutidu. Nevykonali sa štúdie
kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom použití: 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Neuchovávajte v blízkosti mraziacej časti.

Po prvom použití: Uchovávajte pri teplote do 30°C, alebo uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.

Nechajte kryt na pere na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnené viacdávkové jednorazové pero vyrobené z polyolefínu a polyacetálu obsahujúce náplň (sklo typu 1) s piestom (brómobutyl) a zátkou (brómobutyl/polyizoprén).

Každé pero obsahuje 3 ml roztoku na podávanie 30 dávok po 0,6 mg, 15 dávok po 1,2 mg alebo
10 dávok po 1,8 mg.

Veľkosť balenia: 1, 2, 3, 5 alebo 10 naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Victoza sa nemá používať, ak nie je číra a bezfarebná alebo takmer bezfarebná.
Victoza sa nemá používať, ak bola zmrazená.

Victoza sa môže podávať injekčnými ihlami s dĺžkou do 8 mm a hrúbkou do 32G. Pero je určené na použitie s jednorazovými injekčnými ihlami NovoFine alebo NovoTwist.
Injekčné ihly nie sú súčasťou balenia.
Pacient má byť upozornený, aby injekčnú ihlu po každom podaní injekcie zlikvidoval v súlade s národnými požiadavkami a aby pero uchovával bez nasadenej injekčnej ihly. Tým sa zabráni kontaminácii, infekcii a vytekaniu. Zaistí sa tým aj presnosť dávkovania.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/529/001-005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30/06/2009
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.