začať s nižšou dávkou valsartan 160/hydrochlorotiazid 12,5 mg a pokračovať najmenej 4-8 týždňov pred začatím liečby s dávkou lieku Vasopentol HCT 160/25 mg. Odporúča sa individuálna titrácia dávky jednotlivých zložiek.
Maximálny antihypertenzívny účinok Vasopentolu HCT 160/25 mg sa dosiahne v priebehu 4‑8 týždňov. Ak sa po uplynutí tejto doby nedosiahne žiadne významné zlepšenie, má sa zvážiť zníženie dávky a liečba ďalším alebo alternatívnym antihypertenzívom.

Vasopentol HCT sa môže užívať nezávisle od jedla a má sa podávať s tekutinou.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ³ 30 ml/min) nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá dávka valsartanu prekročiť 80 mg. Maximálna dávka Vasopentolu HCT je preto u týchto pacientov jedna 80/12,5 mg filmom obalená tableta denne (80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu). Vasopentol HCT 160/12,5 mg a Vasopentol HCT 160/25 mg sa preto u týchto pacientov nemá používať.

Starší pacienti:
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Deti a mladiství do 18 rokov:
Bezpečnosť a účinnosť valsartanu HCT sa u detí a mladistvých do 18 rokov nesledovala.
Vasopentol HCT sa preto neodporúča používať u detí a mladistvých do 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné sulfónamidové deriváty, sójový olej,
podzemnicový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria a pacienti podstupujúci
dialýzu.
- 2. a 3. trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny hladín elektrolytov v sére
Pri súbežnom podávaní doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (napr. heparín), je potrebná opatrnosť. Počas liečby tiazidovými diuretikami bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté monitorovanie hladín draslíka v sére.

Liečba tiazidovými diuretikami je spojená s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika, čo môže spôsobiť hyperkalciémiu.

U každého pacienta liečeného tiazidovými diuretikami sa má vo vhodných intervaloch vykonávať pravidelné stanovenie hladín elektrolytov v sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
Pacienti liečení tiazidovými diuretikami majú byť sledovaní kvôli klinickým príznakom nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov. Varovné príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov sú suchosť v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo svalové kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako sú nauzea alebo vracanie.
U pacientov s ťažkou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa v zriedkavých prípadoch môže po začatí liečby valsartanom HCT vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia elektrolytov a/alebo objemu sa má korigovať pred začiatkom liečby valsartanom HCT.

Pacienti s ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami spojenými so stimuláciou renín‑angiotenzín‑aldosterónového systému
U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín‑angiotenzín‑aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým srdcovým zlyhaním), bola liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Použitie valsartanu HCT u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním nebolo stanovené. Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť, že inhibícia renín‑angiotenzín‑aldosterónového systému po podaní valsartanu HCT môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek. Valsartan HCT sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie
U pacientov s unilaterálnou alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky nebolo bezpečné používanie valsartanu HCT stanovené.

U týchto pacientov môže dôjsť k zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére. Vasopentol HCT sa preto nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u týchto pacientov.

Transplantácia obličiek
U pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu obličiek, nie sú doposiaľ skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu HCT. Valsartan HCT sa preto nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u týchto pacientov.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení valsartanom HCT, pretože ich renín‑angiotenzínový systém je ovplyvnený primárnym ochorením.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov trpiacich stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofickou kardiomyopatiou.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.3).

Pri podávaní valsartanu HCT pacientom s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má valsartan HCT 80 mg/12,5 mg používať opatrne. Denná dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg. Maximálna dávka Vasopentolu HCT 80/12,5 mg je preto u týchto pacientov jedna filmom obalená tableta denne (80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu).

Vasopentol HCT 160/12,5 mg a Vasopentol HCT 160/25 mg sa preto nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Systémový lupus erythematosus
Pri použití tiazidových diuretík bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Etnické rozdiely
Tak ako akýkoľvek iný ACE inhibítor alebo antagonista receptorov angiotenzínu II, valsartan je menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkym renínom v hypertenznej populácii čiernej pleti.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej v sére.

Gravidita
Liečba Vasopentolom HCT sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe Vasopentolom HCT nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba Vasopentolom HCT sa musí ihneď ukončiť, a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu (pozri časť 4.3 a 4.6).

Všeobecne
Opatrnosť je potrebná v prípade predchádzajúcej precitlivenosti na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II.

Výskyt reakcií z precitlivenosti na hydrochlorotiazid je pravdepodobnejší u pacientov s alergiou a astmou.

Užívanie Vasopentolu HCT môže spôsobiť pozitívny výsledok analýzy v antidopingovom teste.

Liek obsahuje laktózu, preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Liek obsahuje lecitín. Pacienti s hypersenzitivitou na arašidy alebo sóju nesmú užívať tento liek.

Vasopentol HCT 160/12,5 mg obsahuje aj oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antihypertenzíva: Valsartan HCT môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.

Lítium: Počas súbežného podávania, ACE inhibítorov a tiazidov bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a jeho toxicity. Nie sú skúsenosti so súbežným podávaním valsartanu a lítia. Preto sa v prípade súbežného podávania odporúča monitorovať hladiny lítia v sére.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka alebo vyvolať hyperkaliémiu:Pri súbežnom používaní doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (ACE inhibítory, heparín, cyklosporín), je potrebná opatrnosť a časté monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Nasledujúce interakcie sa môžu vyskytnúť v dôsledku pôsobenia tiazidovej zložky valsartanu HCT:

Lieky, ktoré spôsobujú stratu draslíka a hypokaliémiu(napr. iné kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH (adrenokortikotropný hormón), amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a jej deriváty). Ak sa tieto lieky majú predpísať spolu s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zosilniť hypokaliemický účinok hydrochlorotiazidu na hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Lieky, ktorých účinok je ovplyvnený zmenenými hladinami draslíka v sére: Pravidelné monitorovanie hladín draslíka v sére a EKG sa odporúča pri podávaní valsartanu HCT s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenenými hladinami draslíka (napr. digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a s nasledujúcimi liečivami, ktoré vyvolávajú torsades de pointes (ktoré zahŕňajú niektoré antiarytmiká), pričom hypokaliémia zvyšuje riziko vzniku torsades de pointes.
· Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
· Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
· Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
· Iné: (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín)

Digitalisové glykozidy: Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa môže vyskytnúť ako nežiaduci účinok napomáhajúci vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitalisovými glykozidmi.

Soli vápnika a vitamín D: Súbežné podávanie tiazidových diuretík s vitamínom D alebo so soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie hladín vápnika v sére.

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín): Môže byť potrebná úprava dávky.

Betablokátory a diazoxid: Súbežné užívanie tiazidových diuretík s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol): Môže byť potrebná úprava dávky urikozurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávku probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén): Anticholinergiká môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík, zrejme v dôsledku zníženej gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín): Účinok presorických amínov môže byť znížený.

Amantadín: Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cholestyramín a kolestipol: Absorpcia tiazidových diuretík je narušená v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát): Tiazidy môžu znížiť vylučovanie cytotoxických látok obličkami a zosilniť ich myelosupresívne účinky.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): Pri súbežnom podávaní antagonistov angiotenzínu II a nesteroidných protizápalových liekov (napr. selektívne inhibítory COX-2, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Naviac súbežné používanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenej funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa odporúča na začiatku liečby monitorovanie funkie obličiek ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá(napr.tubokurarín): Tiazidy potenciujú účinok derivátov kurare.

Cyklosporín: Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií súvisiacich s dnou.

Tetracyklíny: Súbežné podávanie tetracyklínov a tiazidových diuretík zvyšuje riziko tetracyklínom vyvolaného vzostupu hladín močoviny. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.

Alkohol, anestetiká a sedatíva: Môže dôjsť k potenciácii ortostatickej hypotenzie.

Metyldopa: Boli zaznamenané prípady hemolytickej anémie vyskytujúcej sa pri súbežnom používaní hydrochlorotiazidu a metyldopy.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Užívanie Vasopentolu HCT sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie Vasopentolu HCT je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú celkom presvedčivé; napriek tomu nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Kým neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku inhibítorov angiotenzínových receptorov II (AIIRA), podobné riziko môže existovať aj pre túto skupinu liekov. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe s AIIRA nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba Vasopentolom HCT sa musí ihneď ukončiť, a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že podávanie Vasopentolu HCT počas 2. a 3. trimestra gravidity spôsobuje humánnu fetotoxicitu (zníženie obličkových funkcií, oligohydramnion, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3)

V prípade, že už došlo k expozícii Vasopentolu HCT od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličkových funkcií a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali Vasopentol HCT, majú byť pozorne sledovaní kvôli hypotenzii (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Je len málo skúseností s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, a hlavne počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho používanie v druhom a treťom trimestri spôsobiť feto-placentárnu cirkuláciu a môže mať účinky na plod a novorodenca ako je ikterus, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Laktácia
Tiazidy prechádzajú do materského mlieka a môžu inhibovať laktáciu. Pretože nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa používania Vasopentolu HCT počas laktácie, Vasopentol HCT sa neodporúča a je potrebné preferovať alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas laktácie, a to hlavne počas dojčenia novorodencov a predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov sa má vziať do úvahy možnosť výskytu závratov a ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Fixná kombinácia dávok
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu a hydrochlorotiazidu ako pri placebe alebo hlásené v jednotlivých prípadoch sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov. Počas liečby s valsartanom HCT sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri samostatnom podávaní týchto zložiek, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách s touto kombináciou.

Nežiaduce reakcie boli zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúceho pravidla:
Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100, < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); Zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia, anémia

Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé: Vertigo, tinitus

Poruchy oka
Menej časté: Poruchy videnia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Hnačka
Menej časté: Nauzea, dyspepsia, bolesť brucha

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Únava
Zriedkavé: Potenie
Veľmi zriedkavé: Krvácanie, edém, alopécia

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Hypersenzitivita, alergické reakcie, sérova choroba

Infekcie a nákazy
Časté: Nazofaryngitída
Menej časté: Infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močovej sústavy, vírusové infekcie, rinitída

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšené hladiny kyseliny močovej v sére, zvýšená hladina kreatinínu a bilirubínu v krvi, hypokaliémia, hyponatriémia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Bolesť v končatinách, vyvrtnutia a natiahnutia kĺbov a väzov, artritída
Zriedkavé: Myalgia, svalová slabosť

Poruchy nervového systému
Menej časté: Závraty

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Angioedém, vyrážka, pruritus, kožná vaskulitída

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Časté močenie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Bolesť na hrudníku
Zriedkavé: Hypotenzia
Veľmi zriedkavé: Srdcové arytmie

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách tohto lieku:
Nežiaduce účinky, ktoré boli v minulosti hlásené pri jednotlivých zložkách tohto lieku, môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Vasopentolu HCT, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách s fixnou kombináciou.

Valsartan:

Menej časté: Asténia, bolesť chrbta, konjunktivitída, depresia, epistaxa, insomnia, svalové kŕče,
sinusitída a vertigo.

Zriedkavé: Neuralgia.

Veľmi zriedkavé: Artralgia, gastroenteritída

Postmarketingové sledovania uvádzajú zriedkavé prípady angioedému, vyrážky, pruritu a iných alergických reakcií, vrátane sérovej choroby a vaskulitídy a veľmi zriedkavé prípady poruchy funkcie obličiek. V niektorých prípadoch došlo k prechodnému zintenzívneniu už existujúcej poruchy funkcie obličiek.

U pacientov liečených valsartanom boli v niekoľkých prípadoch hlásené zvýšené hodnoty funkčných vyšetrení pečene.

Hydrochlorotiazid:

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zaznamenané u pacientov liečených samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, často vo vyšších dávkach ako je dávka obsiahnutá vo valsartane HCT.

Časté: Urtikária a iné formy vyrážky, nechutenstvo, ľahká nauzea a vracanie, posturálna hypotenzia, impotencia.

Zriedkavé: Fotosenzitivita, zápcha, hnačka, gastrointestinálny dyskomfort, intrahepatálna cholestáza alebo žltačka, srdcové arytmie, bolesť hlavy, závraty alebo pocit neistoty, poruchy spánku, depresia, parestézie, poruchy videnia, trombocytopénia, niekedy spojená s purpurou.

Veľmi zriedkavé: Nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožnej formy lupus erythematosus, pankreatitída, horúčka, leukopénia, agranulocytóza, útlm kostnej drene, hemolytická anémia, reakcie z precitlivenosti, respiračná tieseň zahŕňajúca pneumóniu a pľúcny edém.

Poruchy elektrolytov a metabolizmu (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Doposiaľ nie sú skúsenosti s predávkovaním s valsartanom HCT. Hlavným príznakom predávkovania valsartanom by mohla byť výrazná hypotenzia so závratmi, znížená úroveň vedomia, zlyhanie cirkulácie a/alebo šok. Okrem toho sa môžu vyskytnúť nasledujúce príznaky v dôsledku predávkovania hydrochlorotiazidom obsiahnutým v tomto lieku: nauzea, somnolencia, hypovolémia a poruchy elektrolytov spojené so srdcovými arytmiami a svalovými kŕčmi.

Liečba závisí od času, ktorý uplynul od užitia lieku, typu a závažnosti príznakov, pričom prvoradá je stabilizácia krvného obehu.

Pacientovi sa má podať dostatočné množstvo aktívneho uhlia.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a má sa zabezpečiť rýchle doplnenie tekutín.

Valsartan sa z organizmu nedá odstrániť hemodialýzou kvôli jeho silnej väzbe na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká (valsartan a hydrochorotiazid);
ATC kód: C09DA03

Valsartan
Valsartan je perorálne účinný, špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na receptor podtypu AT₁, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde receptora AT₁ valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT₂, ktorý zrejme vyvažuje účinok receptora AT₁. Valsartan nevykazuje žiadnu parciálnu agonistickú aktivitu na receptoroch AT₁ a má oveľa vyššiu (približne 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT₁ ako k receptoru AT₂.

Valsartan neinhibuje ACE, známy aj ako kinináza II, ktorá premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nepredpokladá sa potenciácia nežiaducich účinkov súvisiacich s bradykinínom.

V klinických štúdiách, v ktorých sa valsartan porovnával s ACE inhibítorom, bol výskyt suchého kašľa významne nižší (p<0,05) u pacientov liečených valsartanom ako u pacientov liečených ACE inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickej štúdii u pacientov s anamnézou suchého kašľa vyskytujúceho sa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených jedincov liečených valsartanom a 19,0 % jedincov liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% pacientov liečených ACE inhibítorom (p<0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri kardiovaskulárnej regulácii.

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.

U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzívny účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 4‑6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2‑4 týždňov a zostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid
Miestom účinku tiazidových diuretík je predovšetkým renálny distálny stočený kanálik. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádza receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom kanáliku. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na⁺Cl^-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl^-, čo vedie k ovplyvneniu mechanizmov reabsorpcie elektrolytov: a to priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho je zvýšenie aktivity renínu v plazme, zvýšenie sekrécie aldosterónu, zvýšenie vylučovania draslíka obličkami a zníženie hladín draslíka v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu zníženie hladín draslíka v sére menej výrazné ako pri podávaní hydrochlorotiazidu v monoterapii.'

Valsartan/hydrochlorotiazid
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín preukázala normalizáciu krvného tlaku u pacientov nereagujúcich na liečbu hydrochlorotiazidom, ktorá bola definovaná ako diastolický krvný tlak meraný v sede na konci dávkovacieho intervalu < 90 mmHg pri ukončení štúdie, a to u 42,6 % pacientov liečených kombináciou valsartanu (v dávke 80 mg) a hydrochlorotiazidu (v dávke 12,5 mg).

Druhá, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín preukázala, že fixná kombinácia dávok valsartanu 160 mg a hydrochlorotiazidu 12,5 mg alebo 25 mg zlepšila kontrolu krvného tlaku u vyššieho podielu pacientov ako valsartan 160 mg podávaný v monoterapii. Fixná kombinácia s hydrochlorotiazidom 25 mg bola navyše významne účinnejšia ako fixná kombinácia s nižšou dávkou hydrochlorotiazidu. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol nasledujúci: valsartan 160 mg: 49 %; valsartan 160 mg a hydrochlorotiazid 12,5 mg: 61,7 %; valsartan 160 mg a hydrochlorotiazid 25 mg: 68 %.

V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom a hydrochlorotiazidom sa vyskytla hypokaliémia závislá od dávky. Hypokaliémia sa vyskytovala častejšie u pacientov užívajúcich 25 mg hydrochlorotiazidu ako u pacientov užívajúcich 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Ortostatické reakcie závislé od dávky boli hlásené u < 1 % pacientov liečených kombináciou valsartanu a hydrochlorotiazidu. U pacientov liečených dávkami v rozmedzí od 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu do 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu bolo hlásené zvýšenie výskytu závratov závislých od dávky. V nekontrolovanej štúdii, v ktorej bol valsartan 160 mg a hydrochlorotiazid 25 mg podávaný počas 4 týždňov pacientom, ktorí neboli dostatočne liečení valsartanom 160 mg a hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa koncentrácia celkového cholesterolu zvýšila z 209 na 220 mg/dl.

V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Prebiehajú štúdie skúmajúce účinky valsartanu a valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan
Absorpcia valsartanu po perorálnom podaní je rýchla, aj keď absorbované množstvo je značne premenlivé. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23 %. Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t_½α < 1 h a t_½ß približne 9 h).

Farmakokinetika valsartanu je lineárna v rozmedzí testovaných dávok. Po opakovanom podávaní nedochádza k zmene kinetiky valsartanu a pri podávaní jednej dennej dávky dochádza k malej kumulácii. U mužov a žien boli plazmatické koncentrácie podobné.

Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny (94‑97 %), najmä na sérový albumín. Rovnovážny distribučný objem je približne 17 l. Plazmatický klírens je relatívne pomalý (približne 2 l/h) v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (približne 30 l/h). Valsartan sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme žlčou a močom. Pri normálnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (120 ml/min) zodpovedá renálny klírens približne 30 % celkového plazmatického klírensu. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako 10 % hodnoty AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny. Po podaní valsartanu perorálne sa 83 % vylúči stolicou a 13 % močom, prevažne vo forme nezmeneného liečiva.

Po podaní valsartanu s jedlom sa AUC valsartanu znížila o 48 %, aj keď približne po 8 h po podaní dávky sú plazmatické koncentrácie valsartanu rovnaké bez ohľadu na príjem potravy. Toto zníženie AUC však nie je sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_max približne 2 h) a jeho absorpčné vlastnosti sú po podaní vo forme suspenzie a tabliet podobné. Kinetika distribúcie a eliminácie majú zvyčajne charakter biexponenciálnej funkcie s konečným polčasom 6‑15 h.

Zvýšenie priemernej hodnoty AUC je v terapeutickom rozmedzí lineárne a úmerné dávke. Po opakovanom podávaní nedochádza k zmene farmakokinetiky hydrochlorotiazidu a pri podávaní jednej dennej dávky dochádza k minimálnej kumulácii. Zdanlivý distribučný objem je 4‑8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na plazmatické bielkoviny (40‑70 %), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa taktiež kumuluje v erytrocytoch, a to približne o 1,8‑násobne viac ako v plazme.

Po perorálnom podaní je absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu 60‑80 %, pričom viac ako 95 % absorbovanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Po súbežnom podaní s jedlom sa v porovnaní s podaním nalačno zistilo zvýšenie ako aj zníženie systémovej dostupnosti hydrochlorotiazidu. Rozsah týchto zmien je nepatrný a má malý klinický význam.

Valsartan/hydrochlorotiazid
Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súbežnom podaní valsartanu znížená približne o 30 %. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súbežným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá vplyv na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické štúdie preukázali jednoznačný antihypertenzívny účinok, ktorý bol väčší ako pri ich samostatnom podávaní alebo pri placebe.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U niektorých starších jedincov sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu ako u mladých jedincov; nepreukázalo sa však, že toto zistenie je klinicky významné.

Obmedzené údaje svedčia o tom, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u starších zdravých aj hypertenzných jedincov nižší ako u mladších zdravých dobrovoľníkov.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu 30‑70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčanej dávky lieku Vasopentol HCT.

Nie sú k dispozícii údaje o použití Vasopentolu HCT u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Vzhľadom k tomu, že hydrochlorotiazid sa takmer výhradne vylučuje obličkami, predpokladá sa, že funkcia obličiek má výrazný vplyv na jeho farmakokinetiku (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Preto sa nesmie valsartan HCT 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg používať u týchto pacientov (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii údaje o použití u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Valsartan HCT sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní bola skúmaná u potkanov a kozmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili použitie terapeutických dávok u ľudí.

Zmeny zistené po používaní kombinácie v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanom.

Cieľovým orgánom toxicity boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérových hladín draslíka, zvýšenie objemu moča a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kozmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmenenej renálnej hemodynamiky.

Kombinácia vysokých dávok valsartanu + hydrochlorotiazidu spôsobila pokles parametrov červenej krvnej zložky (pokles počtu erytrocytov, hladín hemoglobínu a hematokritu, a to u potkanov od dávky 100 + 31 mg/kg/deň a u kozmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň).

U kozmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň).

Podávanie kombinácie spôsobilo v obličkách aj hyperpláziu aferentných arteriol (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kozmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň).

Vyššie uvedené účinky sú zrejme dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibičných účinkov angiotenzínu II na uvoľňovanie renínu a stimulácia buniek, ktoré produkujú renín) a vyskytujú sa aj pri používaní ACE inhibítorov. Tieto zistenia zrejme nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Nevykonali sa skúšania kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu zamerané na mutagenitu, klastogenitu alebo karcinogenitu, pretože medzi týmito dvoma látkami sa nepreukázala interakcia. Tieto skúšania sa však vykonali jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a nepreukázali mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K29-32
Mastenec
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý

Obal

Vasopentol HCT 80/12,5 mg
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

Vasopentol HCT 160/12,5 mg
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Oranžová žlť FCF (E110)

Vasopentol HCT 160/25 mg
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

Blister: 30 mesiacov
Liekovka: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister:
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Liekovka:
Liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVdC/Al blistre:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

PE liekovka:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vasopentol HCT 80/12,5 mg: 58/0020/09-S
Vasopentol HCT 160/12,5 mg: 58/0021/09-S
Vasopentol HCT 160/25 mg: 58/0022/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2009