VASOPENTOL 40 MG tbl flm 28x40 mg (blis.PVC/PE/PVDC-Al)

z cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg. Vasopentol je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrickí pacienti
Vasopentol sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).
- Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia
Súbežné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladiny draslíka zvyšovať (heparín, atď.) sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Vasopentolom, napr. znížením dávky diuretika.

Stenóza renálnej artérie
Bezpečnosť používania Vasopentolu sa nestanovila u pacientov s obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitárnej obličke..
Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo močoviny v krvi (BUN). Avšak iné lieky, ktoré ovplyvňujú systém
renín-angiotenzín, môžu zvýšiť močovinu v krvi a sérový kreatinín u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie, preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek pri liečbe pacientov valsartanom.

Transplantácia obličky
V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím valsartanu u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení valsartanom, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou (HOCM)..

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min sa úprava dávkovania nevyžaduje. O bezpečnom použití u pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min a pacientov, ktorí podstupujú dialýzu, v súčasnosti nie sú skúsenosti, preto sa valstartan má použiť u týchto pacientov opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy sa valsartan má používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časť 4.3 a 4.6).

Nedávny infarkt myokardu
Kombinácia kaptoprilu a valsartanu neupreukázala žiadny ďalší klinický prínos, naproti tomu sa zvýšilo riziko nežiaducich udalostí v porovnaní s liečbou každým z týchto liekov (pozri časť 4.2 a 5.1). Preto sa kombinácia valsartanu s inhibítorom ACE neodporúča.
Pri začatí liečby u pacientov po infarkte myokardu je potrebná opatrnosť. Pri hodnotení stavu pacientov po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek (pozri časť 4.2).
Použitie valsartanu u pacientov po infarkte myokardu má často za následok určitý pokles krvného tlaku, prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu však zvyčajne nie je potrebné, pokiaľ sa dodržujú pokyny pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Zlyhanie srdca
U pacientov so zlyhaním srdca liečba trojkombináciou inhibítora ACE, betablokátora a valsartanu nepreukázala žiadny klinický prínos (pozri časť 5.1). Táto kombinácia zjavne zvyšuje riziko nežiaducich udalostí, preto sa neodporúča.
Pri začatí liečby u pacientov so zlyhaním srdca je potrebná opatrnosť. Pri hodnotení stavu pacientov so srdcovým zlyhaním sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek (pozri časť 4.2).
Použitie valsartanu u pacientov so srdcovým zlyhaním má často za následok určitý pokles krvného tlaku, prerušenie liečby pre pretrvávajúcu symptomatickú hypotenziu však zvyčajne nie je potrebné, pokiaľ sa dodržujú pokyny pre dávkovanie (pozri časť 4.2).
U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín (napr. pacientov s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca), liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín bola spojená s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže valsartan je antagonista angiotenzínu II, nie je možné vylúčiť, že použitie valsartanu môže byť spojené so zhoršením funkcie obličiek.

Galaktózová intolerancia, laponský deficit laktázy, glukózo-galaktózová malabsorbcia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

Lecitín
Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, nesmie užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium
Počas súčasného podávania s inhibítormi ACE sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Kvôli nedostatku skúseností so súbežným použitím valsartanu a lítia sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa preukáže, že táto kombinácia je potrebná, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka
Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívne NSAID
Pri antagonistoch angiotenzínu II podávaných súčasne s NSAID môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Okrem toho súčasné používanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže mať za následok väčšie riziko zhoršovania funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Iné
V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptorov angiotenzínu II, podobné riziká pre túto skupinu liekov môžu existovať. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia); pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“.
Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra tehotenstva, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).


Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o použití valsartanu počas dojčenia, Vasopentol sa neodporúča a vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosti viesť vozidlá. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických skúšaniach s pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich reakcií (ADR) porovnateľná s placebom a zhoduje sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia ADR nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

ADR hlásené z klinických štúdií, skúseností po uvedení na trh a laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

Nežiaduce udalosti sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ l/10); časté (≥ l/100 až < l/10); menej časté (≥ l/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Pri všetkých ADR hlásených zo skúseností po uvedení na trh a laboratórnych nálezov nie je možné použiť frekvenciu ADR, preto sú uvedené v tabuľke s frekvenciou „neznáme“.

§ Hypertenzia

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme		Pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme		Precitlivenosť vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme		Zvýšenie hladiny draslíka v sére
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté		Vertigo
Poruchy ciev
Neznáme		Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté		Bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme		Zvýšenie hodnôt funkcie pečene vrátane zvýšenia hodnoty bilirubínu v sére
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme		Angioedém, exantém, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme		Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie obličiek a poškodenie, zvýšenie hladiny kreatinínu v sére
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté		Únava

Bezpečnostný profil pozorovaný v kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov po nedávnom infarkte myokardu a/alebo so srdcovým zlyhaním sa líši od celkového bezpečnostného profilu pozorovaného u pacientov s hypertenziou. Môže to súvisieť so základnou chorobou pacienta. ADR, ktoré sa vyskytli u pacientov po nedávnom infarkte myokardu a/alebo so srdcovým zlyhaním sú uvedené nižšie:

§ Stav po nedávnom infarkte myokardu a/alebo srdcové zlyhanie

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Precitlivenosť vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Hyperkaliémia
Neznáme	Zvýšenie hladiny draslíka v sére
Poruchy nervového systému
Časté	Závraty, polohové závraty
Menej časté	Synkopa, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo
Srdcové poruchy
Menej časté	Srdcové zlyhanie
Poruchy ciev
Časté	Hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Nauzea, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Angioedém
Neznáme	Exantém, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme		Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté		Zlyhanie a poškodenie obličiek
Menej časté		Akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie hladiny kreatinínu v sére
Neznáme		Zvýšenie dusíka močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava, malátnosť

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Predávkovanie Vasopentolom môže mať za následok výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť k poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku.

Liečba
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradý význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.
Ak vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a má sa mu doplniť objem krvi.
Odstránenie valsartanu hemodialýzou nie je pravdepodobné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálne účinný, silne pôsobiaci a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT₁, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT₁ valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT₂, čo zjavne vyvažuje účinok receptora AT₁.
Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT₁ a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT₁ ako k receptoru AT₂. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii. Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli spojené s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE bola incidencia suchého kašľa významne (P< 0,05) nižšia u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených inhibítorom ACE (P< 0,05).

Nedávny infarkt myokardu
VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) bolo randomizované,
kontrolované, medzinárodné, dvojito zaslepené klinické skúšanie so 14 703 pacientmi s akútnym infarktom myokardu a príznakmi, prejavmi alebo rádiologicky potvrdením kongestívneho zlyhania srdca a/alebo potvrdením systolickej dysfunkcie ľavej komory (prejavujúcej sa ako ejekčná frakcia ≤40% pri rádionuklidovej ventrikulografii alebo ≤35% pri echokardiografii alebo ventrikulárnej kontrastnej angiografii). Pacienti boli randomizovaní v priebehu 12 hodín až 10 dní od nástupu symptómov infarktu myokardu do skupín buď valsartanu, kaptoprilu alebo kombinácie oboch. Priemerné trvanie liečby bolo 2 roky. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola mortalita zo všetkých príčin.
Valsartan bol pri znižovaní mortality zo všetkých príčin po infarkte myokardu rovnako účinný ako kaptopril. Mortalita zo všetkých príčin bola podobná v skupine valsartanu (19,9%), kaptoprilu (19,5%) a valsartanu + kaptoprilu (19,3%). Kombinovanie valsartanu s kaptoprilom nezvýšilo prínos liečby oproti samotnému kaptoprilu. Medzi valsartanom a kaptoprilom nebol rozdiel v mortalite zo všetkých príčin v závislosti od veku, pohlavia, rasy, základnej liečby alebo základného ochorenia. Valsartan bol tiež účinný v predĺžení času do úmrtia z kardiovaskulárnych príčin a znížení kardiovaskulárnej mortality, hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, ďalšieho infarktu myokardu, zastavenia srdca s resuscitáciou a nefatálnej cievnej mozgovej príhody (sekundárny zložený cieľový ukazovateľ). Bezpečnostný profil valsartanu bol zhodný s klinickým priebehom u pacientov liečených po infarkte myokardu. Pokiaľ sa týka funkcie obličiek, zdvojnásobenie hodnoty kreatinínu v sére sa pozorovalo u 4,2 % pacientov liečených valsartanom, 4,8 % pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom a 3,4 % pacientov liečených kaptoprilom. Prerušenie liečby pre rôzne typy dysfunkcie obličiek sa vyskytlo u 1,1 % pacientov liečených valsartanom, 1,3 % pacientov liečených valsartanom + kaptoprilom a 0,8 % pacientov liečených kaptoprilom. Hodnotenie stavu pacientov po infarkte myokardu má zahŕňať vyšetrenie funkcie obličiek. '
Nebol rozdiel v mortalite zo všetkých príčin, kardiovaskulárnej mortalite alebo morbidite, keď sa betablokátory podávali spolu s kombináciou valsartanu + kaptoprilu, samotným valsartanom alebo samotným kaptoprilom. Bez ohľadu na liečbu, mortalita bola nižšia v skupine pacientov, ktorí dostávali betablokátor, čo naznačuje, že v tomto klinickom skúšaní sa u tejto populácie zachoval známy prínos betablokátorov.

Zlyhanie srdca
Val-HeFT bolo randomizované, kontrolované, medzinárodné klinické skúšanie porovnávajúce morbiditu a mortalitu pri valsartane a placebe u 5 010 pacientov so zlyhaním srdca triedy II podľa NYHA (62 %), III (36 %) a IV (2 %), s LVEF < 40 % a vnútorným diastolickým priemerom ľavej komory (LVIDD) > 2,9 cm/m², ktorí dostávali zvyčajnú liečbu. Základná liečba zahŕňala inhibítory ACE (93 %), diuretiká (86 %), digoxín (67 %) a betablokátory (36 %). Priemerné následné sledovanie trvalo takmer 2 roky. Priemerná denná dávka valsartanu v štúdii Val-HeFT predstavovala 254 mg. Skúšanie malo dva primárne cieľové ukazovatele: mortalitu zo všetkých príčin (čas úmrtia) a morbiditu súvisiacu so zlyhaním srdca (čas do prvej chorobnej udalosti), definovanú ako úmrtie, náhle úmrtie s resuscitáciou, hospitalizácia pre zlyhanie srdca alebo intravenózne podanie liekov s inotropným alebo vazodilatačným účinkom počas štyroch alebo viac hodín bez hospitalizácie.
Mortalita zo všetkých príčin bola podobná (p=NS) v skupinách valsartanu (19,7 %) a placeba (19,4 %). Primárnym prínosom liečby bolo zníženie rizika pre čas do prvej hospitalizácie pre zlyhanie srdca o 27,5 % (95 % CI: 17 až 37 %) (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky naznačujúce prínos placeba (zložená mortalita a morbidita bola 21,9 % pri placebe oproti 25,4 % v skupine valsartanu) sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali trojkombináciu inhibítora ACE, betablokátora a valsartanu.
Prínos liečby vzhľadom na morbiditu bol najvyšší v podskupine pacientov, ktorí nedostávali inhibítor ACE (n=366). V tejto podskupine sa mortalita zo všetkých príčin valsartanom významne znížila v porovnaní s placebom, o 33 % (95 % CI: –6 % až 58 %) (17,3 % pri valsartane oproti 27,1 % pri placebe) a zložené riziko mortality a morbidity sa významne znížilo o 44 % (24,9 % pri valsartane oproti 42,5 % pri placebe). U pacientov, ktorí dostávali inhibítor ACE bez betablokátora, bola mortalita zo všetkých príčin podobná (p=NS) v skupine valsartanu (21,8 %) a placeba (22,5 %). Zložené riziko mortality a morbidity sa významne znížilo o 18,3 % (95 % CI: 8 % až 28 %) pri valsartane v porovnávaní s placebom (31,0 % oproti 36,3 %).
V celkovej populácii klinického skúšania Val-HeFT sa u pacientov liečených valsartanom preukázalo v porovnaní s palcebom významné zlepšenie triedy NYHA a príznakov a prejavov zlyhania srdca vrátane dyspnoe, únavy, edémov a šelestov. Pacienti liečení valsartanom mali v porovnaní s placebom lepšiu kvalitu života, ako ukázala zmena skóre Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life v koncovom bode oproti východiskovej hodnote. U pacientov liečených valsartanom sa v porovnaní s placebom významne zvýšila ejekčná frakcia a významne sa znížil vnútorný diastolický priemer ľavej komory (LVIDD) v koncovom bode oproti východiskovej hodnote.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40 % a maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) asi o 50 %, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia:
Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97 %), predovšetkým na sérový albumin.

Biotransformácia:
Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20 % dávky sa nájde ako metabolity. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Vylučovanie:
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t_½α <1 h a t_½ß okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou stolicou (asi 83 % dávky) a renálne močom (asi 13 % dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/hod a obličkový klírens je 0,62 l/hod (asi 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

U pacientov so zlyhaním srdca:
Priemerný čas do maximálnej koncentrácie a polčas eliminácie valsartanu u pacientov so zlyhaním srdca sú podobné ako hodnoty pozorované u zdravých dobrovoľníkov. Hodnoty AUC a C_max valsartanu sú v rozmedzí klinických dávok takmer úmerné zvyšujúcej sa dávke (40 až 160 mg dvakrát denne). Priemerný faktor akumulácie je asi 1,7. Zdanlivý klírens valsartanu po perorálnom podaní je približne 4,5 l/hod. Vek zdanlivý klírens u pacientov so zlyhaním srdca neovplyvňuje.

Osobitné populácie pacientov
Starší pacienti
U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami, hoci sa nepreukázal žiadny klinický význam tohto zistenia.

Poškodenie funkcie obličiek
Ako sa dá predpokladať o látke, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nepozorovala sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto sa úprava dávky u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu >10 ml/min) nevyžaduje. V súčasnosti nie sú dostupné údaje o bezpečnom použití u pacientov s klírensom kreatinínu <10 ml/min a u dialyzovaných pacientov, preto sa valsartan má u týchto pacientov používať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.4). Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Poškodenie funkcie pečene
Asi 70 % absorbovanej dávky sa eliminuje žlčou, prevažne v nezmenenej forme. Valsartan neprechádza významnou biotransformáciou. Dvojitá expozícia (AUC) bola pozorovaná u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia pečene v porovnaní so zdravými probandmi. Avšak nepozoroval sa žiaden vzájomný vzťah medzi plazmatickou koncentráciou valsartanu a stupňom hepatálnej dysfunkcie. Vasopentol sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).
V neklinických štúdiách bezpečnosti vyvolali vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov erytrocytov (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a dokázané zmeny renálnej hemodynamiky (mierne zvýšenie močoviny v plazme a hyperpláziu obličkových tubulov a bazofíliu u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6 až 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).
 Pri podobných dávkach u opíc kozmáčov boli zmeny podobné, hoci závažnejšie, najmä v obličkách, kde sa vyvinuli do nefropatie zahrňujúcej zvýšenie močoviny a kreatinínu.
U oboch druhov sa pozorovala aj hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek. Za príčinu všetkých zmien sa považoval farmakologický účinok valsartanu, ktorý zvlášť u kozmáčov vyvoláva dlhodobú hypotenziu. Vzhľadom na terapeutické dávky valsartanu u ľudí sa nezdá, že by hypertrofia obličkových juxtaglomerulárnych buniek bola významná.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K29-K32
Mastenec
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tabliet
Polyvinyl alkohol
Makrogol 3350
Mastenec
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky pre tablety balené v PVC/PE/PVDC-Al blistroch
3 roky pre tablety balené v polyetylénovej liekovke

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-Al blistre: Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Polyetylénové liekovky: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al blister.
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet
Polyetylénová liekovka (PE liekovka).
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 56, 98, 100 a 280 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0278/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.10.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2012